Азаран и Клозапин

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными микроорганизмами:

• инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей (в т.ч. пневмония, абсцесс легких, эмпиема плевры);
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• инфекции мочевыводящих путей (в т.ч. пиелонефрит);
• воспалительные заболевания ЖКТ и желчевыводящих путей (в т.ч. холангит, эмпиема желчного пузыря);
• инфекции органов малого таза;
• перитонит;
• бактериальный менингит;
• бактериальный эндокардит;
• сепсис;
• острая неосложненная гонорея;
• болезнь Лайма;
• шигеллез;
• сальмонеллез.

Профилактика и лечение инфекционных послеоперационных осложнений.

Препарат вводят в/м или в/в струйно или капельно.

Для взрослых и детей старше 12 лет средняя суточная доза составляет 1-2 г 1 раз/сут. Максимальная суточная доза для взрослых - 4 г.

Для новорожденных в возрасте до 14 дней доза составляет 20-50 мг/кг/сут. Максимальная суточная доза 50 мг/кг.

Для детей в возрасте от 15 дней и до 12 лет суточная доза составляет 20-80 мг/кг.

Детям с массой тела более 50 кг назначают дозы для взрослых.

Суточную дозу 50 мг/кг и более следует применять в виде инфузий в течение 30 мин.

Продолжительность курса обычно не превышает 10 сут. Введение препарата следует продолжать в течение 2-3 дней после нормализации температуры тела и исчезновения симптомов.

Для профилактики инфекций в послеоперационном периоде препарат вводят однократно за 30-90 мин до начала операции в дозе 1-2 г (в зависимости от степени инфекционного риска). При операционных вмешательствах на толстой и прямой кишке рекомендуют дополнительное введение препарата из группы 5-нитроимидазолов.

При бактериальном менингите у грудных детей и детей младшего возраста доза составляет 100 мг/кг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза – 4 г. Продолжительность терапии зависит от вида возбудителя и может составлять от 4 дней при менингите, вызванном Neisseria meningitidis, до 10-14 дней при менингите, вызванном чувствительными штаммами Enterobacteriaceae.

При острой неосложненной гонорее препарат вводят в/м однократно в дозе 250 мг.

При болезни Лайма назначают взрослым и детям в дозе 50 мг/кг 1 раз/сут, максимальная суточная доза - 2 г. Длительность лечения - 14 дней.

У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы требуется только при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 10 мл/мин), в этом случае суточная доза цефтриаксона не должна превышать 2 г.

У пациентов с нарушениями функции почек нет необходимости коррекции дозы, если функция печени остается нормальной.

У пациентов с нарушениями функции печени нет необходимости коррекции дозы, если функция почек остается нормальной.

При сочетании почечной недостаточности и печеночной недостаточности следует регулярно контролировать концентрацию цефтриаксона в плазме и при необходимости корректировать его дозу.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, дополнительного введения после проведения диализа не требуется, т.к. цефтриаксон не удаляется при гемодиализе. Скорость выведения цефтриаксона у таких пациентов может меняться, поэтому следует контролировать концентрацию цефтриаксона в плазме крови на предмет возможной коррекции дозы.

Правила приготовления и введения раствора для инъекций

Приготовление раствора для в/м введения

1 г препарата растворяют в 3.6 мл воды для инъекций, 1 мл полученного раствора содержит около 250 мг цефтриаксона. При необходимости можно использовать более разбавленный раствор.

1 г препарата растворяют в 3.5 мл 1% раствора лидокаина хлорида. Вводят глубоко в относительно крупную мышцу (в ягодичную мышцу или в мышцу бедра). Не следует вводить более 1 г в одну мышцу. Следует помнить, что раствор лидокаина хлорида нельзя вводить в/в.

Приготовление раствора для в/в инъекций

1 г препарата растворяют в 9.6 мл стерильной воды для инъекций, 1 мл полученного раствора содержит около 100 мг цефтриаксона. Раствор вводят в/в медленно в течение 2-4 мин.

Приготовление раствора для в/в инфузий

2 г препарата растворяют в 40 мл одного из растворов, не содержащих в своем составе кальция (0.9% раствор натрия хлорида; 0.45% раствор натрия хлорида + 2.5% раствор декстрозы; 5% раствор декстрозы; 10% раствор декстрозы; 6% раствор декстрана в 5% растворе декстрозы; 6-10% растворе гидроксиэтилированного крахмала). Продолжительность в/в инфузии составляет не менее 30 мин.

Свежеприготовленные растворы цефтриаксона стабильны в течение 6 ч при комнатной температуре и в течение 24 ч при хранении в холодильнике при температуре от 2° до 8°С.

Устанавливают индивидуально. Для приема внутрь разовая доза составляет 50-200 мг, суточная - 200-400 мг. Лечение обычно начинают с дозы 25-50 мг, затем постепенно увеличивают на 25-50 мг в день до 200-300 мг/сут в течение 7-14 дней. Суточную дозу можно применять однократно перед сном или 2-3 раза/сут после еды. При отмене лечения следует постепенно снижать дозу в течение 1-2 недель. После достижения терапевтического эффекта переходят на поддерживающий курс.

В случае необходимости клозапин можно вводить в/м.

Максимальная доза при приеме внутрь составляет 600 мг/сут.

При легких формах заболевания, для поддерживающей терапии, а также у больных с печеночной и/или почечной недостаточностью, хронической сердечной недостаточностью, цереброваскулярными расстройствами назначают в более низких суточных дозах (25-200 мг).

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим цефалоспоринам, пенициллинам и карбапенемам.

С осторожностью назначают препарат при нарушениях функции печени и/или почек, недоношенным и новорожденным детям с гипербилирубинемией, при НЯК, а также при энтерите или колите, связанных с применением антибактериальных препаратов.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек (азотемия, повышение содержания мочевины в крови, гиперкреатининемия, глюкозурия, цилиндрурия, гематурия, олигурия, анурия).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, нарушение вкуса, метеоризм, стоматит, глоссит, диарея или запор, псевдомембранозный энтероколит, псевдохолелитиаз (сладж-синдром), дисбактериоз, боль в животе, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, гипербилирубинемия, холестатическая желтуха.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, лейкоцитоз, лимфопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз, базофилия, гемолитическая анемия.

Со стороны свертывающей системы крови: гипокоагуляция, снижение содержания плазменных факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), носовое кровотечение, увеличение протромбинового времени.

Аллергические реакции: крапивница, сыпь, зуд, лихорадка, озноб; редко - бронхоспазм, отеки, эозинофилия, экссудативная многоформная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), анафилактический шок, сывороточная болезнь.

Местные реакции: при в/в введении - флебиты, болезненность по ходу вены; при в/м введении - болезненность в месте введения.

Прочие: суперинфекция (в т.ч. кандидоз).

Со стороны ЦНС: сонливость, головная боль, редко - ажитация, акатизия, спутанность сознания, экстрапирамидные нарушения (акинезия, гипокинезия, ригидность мышц, тремор), бессонница, беспокойный сон, депрессия, ЗНС, эпилептические припадки, поздняя дискинезия, повышение температуры центрального генеза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, сопровождающаяся головокружением; редко - уплощение зубца T на ЭКГ, артериальная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: гиперсаливация, тошнота, рвота, сухость во рту, изжога.

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, повышенное потоотделение.

Со стороны системы кроветворения: редко - эозинофилия, гранулоцитопения вплоть до агранулоцитоза, лейкопения, тромбоцитопения.

Эффекты, обусловленные антихолинергической активностью: сухость во рту, нарушения аккомодации, запоры, нарушения мочеиспускания.

Прочие: миастения, снижение потенции, нарушение аккомодации.

Цефалоспориновый антибиотик III поколения широкого спектра действия для парентерального введения. Действует бактерицидно, угнетая синтез клеточной стенки бактерий. Ацетилирует мембраносвязанные транспептидазы, нарушая таким образом перекрестную сшивку пептидогликанов, необходимую для обеспечения прочности и ригидности клеточной стенки. Устойчив в отношении β-лактамаз, продуцируемых большинством грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Активен в отношении грамположительных аэробных бактерий: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans, Streptococcus bovis; грамотрицательных аэробных бактерий: Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter anitratus, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, Citrobacter spp., Enterobacter spp. (некоторые штаммы резистентны), Escherichia coli, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (в т.ч. штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella pneumoniae), Moraxella spp., Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (в т.ч. штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Neisseria meningitidis, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Salmonella spp. (в т.ч. Salmonella typhi), Serratia spp. (в т.ч. Serratia marsescens), Shigella spp., Vibrio spp. (в т.ч. Vibrio cholerae), Yersinia spp. (в т.ч. Yersinia enterocolitica), Pseudomonas aeruginosa (некоторые штаммы); грамотрицательных анаэробных бактерий: Bacteroides spp. (в т.ч. некоторые штаммы Bacteroides fragilis), Clostridium spp. (кроме Clostridium difficile), Fusobacterium spp. (кроме Fusobacterium mortiferum и Fusobacterium varium), Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.

К препарату устойчивы метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus spp., штаммы Enterococcus spp. (Enterococcus faecalis), Clostridium difficile, многие штаммы Bacteroides spp. (продуцирующие β-лактамазы).

Антипсихотическое средство (нейролептик), производное дибензодиазепина. Оказывает выраженное антипсихотическое и седативное действие. Практически не вызывает экстрапирамидных нарушений; в связи с этим клозапин относят к группе так называемых "атипичных" нейролептиков.

Антипсихотическое действие обусловлено блокадой допаминовых D₂-рецепторов в мезолимбических и мезокортикальных структурах головного мозга.

Седативное действие обусловлено блокадой α-адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотное действие - блокадой допаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие - блокадой допаминовых рецепторов гипоталамуса. Оказывает периферическое и центральное м-холиноблокирующее, α-адреноблокирующее действие. Не влияет на концентрацию пролактина в крови.

Антипсихотическое действие близко к таковому алифатических фенотиазинов, но без "субмеланхолического оттенка" и неприятных субъективных ощущений, не обладает каталептогенным эффектом, снижает порог судорожной готовности.

Не влияет на высшие интеллектуальные функции.

Развитие терапевтического эффекта характеризуется этапностью: быстрое наступление снотворного и седативного действия; купирование беспокойства, психомоторного возбуждения и агрессивности (через 3-6 дней); антипсихотическое действие (через 1-2 нед.); действие на симптомы негативизма (через 20-40 дней).

Всасывание и распределение

После в/м введения цефтриаксон быстро и полностью всасывается в системный кровоток. Хорошо проникает в ткани и жидкие среды организма: дыхательные пути, кости, суставы, мочевыводящий тракт, кожу, подкожную клетчатку и органы брюшной полости. При воспалении менингеальных оболочек хорошо проникает в спинномозговую жидкость. Биодоступность цефтриаксона при в/м введении составляет 100%.

При в/м введении цефтриаксона в дозе 500 мг и 1 г C_max в плазме крови составляет 38 мкг/мл и 76 мкг/мл соответственно, при в/в введении в дозе 500 мг, 1 г и 2 г - 82 мкг/мл, 151 мкг/мл и 257 мкг/мл соответственно. У взрослых через 2-24 ч после введения препарата в дозе 50 мг/кг концентрация в спинномозговой жидкости во много раз превосходит МПК для наиболее распространенных возбудителей менингита.

Равновесное состояние устанавливается в течение 4 суток введения препарата.

Обратимое связывание с белками плазмы (альбуминами) составляет 83–95%.

V_d составляет 5.78-13.5 л (0.12-0.14 л/кг), у детей - 0.3 л/кг.

Проникает через плацентарный барьер в небольших количествах.

Выведение

Т_1/2 составляет 6-9 ч, что позволяет применять препарат 1 раз/сут.

Плазменный клиренс – 0.58-1.45 л/ч, почечный клиренс – 0.32-0.73 л/ч.

У взрослых пациентов течение 48 ч 50-60% препарата выводится почками в неизмененном виде, 40-50% экскретируется с желчью в кишечник, где биотрансформируется в неактивный метаболит.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У новорожденных детей почками экскретируется около 70% препарата.

У новорожденных и у лиц пожилого возраста (в возрасте старше 75 лет), а также у пациентов с нарушениями функции почек и печени Т_1/2 значительно увеличивается.

У пациентов, находящихся на гемодиализе (КК 0-5 мл/мин), Т_1/2 составляет 14.7 ч; при КК 5-15 мл/мин - 15.7 ч; при КК 16-30 мл/мин - 11.4 ч; при КК 31-60 мл/мин - 12.4 ч.

У детей с менингитом Т_1/2 после в/в введения в дозе 50-75 мг/кг составляет 4.3-4.6 ч.

Цефтриаксон не выводится при гемодиализе.

При приеме внутрь абсорбируется из ЖКТ быстро и практически полностью. C_max в плазме достигается в среднем в течение 2.5 ч. C_ss достигается через 8-10 дней приема. Подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень с образованием метаболитов невысокой активности или неактивных. Метаболизируется при участии изофермента CYP1A2. Распределение интенсивное и быстрое, проникает через ГЭБ. Связывание с белками - 95%.

T_1/2 характеризуется вариабельностью и после приема однократной дозы 75 мг составляет 8 ч (4-12 ч), после приема по 100 мг 2 раза/сут - 12 ч (4-66 ч).

Выводится почками - 50% и через кишечник - 30%.

Применение Азарана при беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода (цефтриаксон проникает через плацентарный барьер).

При необходимости применения Азарана в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания, т.к. цефтриаксон выделяется с грудным молоком.

С осторожностью назначают препарат недоношенным и новорожденным детям.

Необходима коррекция режима дозирования в зависимости от возраста ребенка.

Противопоказан в детском возрасте до 5 лет. Безопасность и эффективность действия клозапина у детей и подростков в возрасте до 16 лет не установлена.

Препарат применяется только в условиях стационара.

При одновременной тяжелой почечной и печеночной недостаточности у пациентов, находящихся на гемодиализе, следует регулярно контролировать концентрацию цефтриаксона в плазме крови.

При длительном лечении необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, показатели функционального состояния печени и почек.

В редких случаях при УЗИ желчного пузыря отмечаются затемнения, которые исчезают после отмены препарата (даже если это явление сопровождается болями в правом подреберье, рекомендуют продолжать назначение антибиотика и проведение симптоматического лечения).

При применении препарата нельзя употреблять этанол, т.к. возможно развитие дисульфирамоподобных эффектов (покраснение лица, спастические боли в животе и в области желудка, тошнота, рвота, головная боль, снижение АД, тахикардия, одышка).

На фоне применения Азарана лицам пожилого возраста и ослабленным пациентам может потребоваться назначение витамина К.

Несмотря на подробный сбор анамнеза, что является правилом и для других цефалоспориновых антибиотиков, нельзя исключить возможность развития анафилатического шока, что требует немедленной терапии: сначала вводят в/в эпинефрин, затем - ГКС.

Исследования in vitro показали, что подобно другим цефалоспоринам, цефтриаксон способен вытеснять билирубин, связанный с альбумином сыворотки крови. Поэтому у новорожденных с гипербилирубинемией и, особенно у недоношенных новорожденных, применение цефтриаксона требует еще большей осторожности.

С осторожностью применяют при тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, тяжелой почечной и/или печеночной недостаточности, закрытоугольной глаукоме, при гиперплазии предстательной железы, атонии кишечника, эпилепсии, интеркуррентных заболеваниях с лихорадочным синдромом.

В период лечения необходим систематический контроль картины периферической крови.

При применении клозапина следует исключить употребление алкоголя.

Безопасность и эффективность действия клозапина у детей и подростков в возрасте до 16 лет не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, принимающим клозапин, следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, связанных с необходимостью концентрации внимания и повышенной скорости психомоторных реакций.

Цефтриаксон и аминогликозиды обладают синергизмом в отношении многих грамотрицательных бактерий (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa), препараты следует вводить раздельно в рекомендованных дозах.

Цефтриаксон, подавляя кишечную флору, препятствует синтезу витамина К. Поэтому при одновременном применении с препаратами, снижающими агрегацию тромбоцитов (НПВС, салицилаты, сульфинпиразон), увеличивается риск развития кровотечений.

При одновременном применении с антикоагулянтами отмечается усиление антикоагулянтного действия.

При одновременном применении с "петлевыми" диуретиками и другими нефротоксичными препаратами возрастает риск нефротоксического действия.

Препарат несовместим с этанолом.

Фармацевтическое взаимодействие

Фармацевтически несовместим с растворами, содержащими другие антибиотики (в т.ч. ванкомицин и аминогликозиды) и с растворами, содержащими флуконазол.

Цефтриаксон нельзя смешивать с растворами, содержащими кальций (в т.ч. с раствором Рингера).

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС (в т.ч. с производными бензодиазепина), этанолсодержащими препаратами, этанолом повышается тяжесть и частота проявлений угнетающего действия на ЦНС, усиление угнетения дыхательного центра.

При одновременном применении со средствами, вызывающими артериальную гипотензию, возможно аддитивное гипотензивное действие.

При одновременном применении со средствами, вызывающими миелодепрессию, возможно усиление угнетающего действия на костномозговое кроветворение; с антихолинергическими средствами - возможно усиление антихолинергического действия.

При одновременном применении с дигоксином или с лекарственными средствами, характеризующимися высоким связыванием с белками (в т.ч. с гепарином, варфарином, фенитоином), возможно увеличение их концентраций в плазме крови, возможно также вытеснение клозапина этими средствами из участков его связывания с белками.

При одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно изменение концентрации клозапина в плазме крови, при этом клинические проявления взаимодействия практически отсутствовали.

При одновременном применении с карбамазепином уменьшается концентрация клозапина в плазме крови. Описаны случаи тяжелой панцитопении и злокачественного нейролептического синдрома.

При одновременном применении с кофеином повышается концентрация клозапина в плазме крови и возможно увеличение частоты развития побочных эффектов.

При одновременном применении с лития карбонатом возможны миоклонус, судороги, злокачественный нейролептический синдром, делирий, психозы.

При одновременном применении с рисперидоном возможно повышение концентрации клозапина в плазме крови, обусловленное, по-видимому, конкурентным влиянием на изофермент CYP2D6, что приводит к угнетению метаболизма клозапина. При быстрой замене клозапина на рисперидон возможно развитие дистонии.

Рифампицин может повышать скорость метаболизма клозапина путем индукции изоферментов CYP1A2 и CYP3A.

При одновременном применении с фенитоином возможно уменьшение концентрации клозапина в плазме крови; с флуоксетином, пароксетином, сертралином, флувоксамином возможно повышение концентрации клозапина в плазме крови, что у некоторых пациентов сопровождается проявлениями токсичности. Это действие особенно выражено при одновременном применении клозапина с флувоксамином.

При одновременном применении с ципрофлоксацином возможно повышение концентрации клозапина в плазме крови.

В настоящее время о случаях передозировки препарата Азаран не сообщалось.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Специфического антидота нет. Для выведения цефтриаксона из организма гемодиализ и перитонеальный диализ не эффективны.