Биосулин Н и Нимопин

• cахарный диабет 1 типа;
• сахарный диабет 2 типа: стадия резистентности к пероральным гипогликемическим средствам, частичная резистентность к этим препаратам (при проведении комбинированной терапии), интеркуррентные заболевания.

• профилактика и лечение ишемических неврологических расстройств, вызванных спазмом сосудов головного мозга на фоне субарахноидального кровоизлияния вследствие разрыва аневризмы (после проведения в/в терапии инфузионным раствором);
• выраженные нарушения функции головного мозга у пожилых пациентов (в т.ч. снижение памяти и способности к концентрации внимания, эмоциональная лабильность).

Доза препарата определяется врачом индивидуально, в каждом конкретном случае на основании концентрации глюкозы в крови.

Препарат предназначен для п/к введения. Средняя суточная доза варьирует от 0.5 до 1 МЕ/кг массы тела (в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и уровня глюкозы в крови).

Температура вводимого инсулина должна соответствовать комнатной температуре.

Биосулин Н вводят п/к в бедро, инъекции можно делать также в переднюю брюшную стенку, ягодицу или область дельтовидной мышцы плеча.

Необходимо менять места инъекций в пределах анатомической области, чтобы предотвратить развитие липодистрофий.

Можно вводить Биосулин Н как только один препарат, так и в комбинации с инсулином короткого действия (Биосулин Р).

Техника инъекции при применении инсулина во флаконах

Не использовать Биосулин Н, если при перемешивании содержимого флакона согласно инструкции по применению инсулин не становится однородно белым и мутным. Не использовать Биосулин Н, если в нем после перемешивания имеются хлопья. Не использовать Биосулин Н, если ко дну или стенкам флакона прилипли твердые белые частицы, создавая эффект "морозного узора".

Если пациент использует только один тип инсулина

1. Следует продезинфицировать резиновую мембрану на флаконе.
2. Набрать в шприц воздух в объеме, соответствующем нужной дозе инсулина. Ввести воздух во флакон с инсулином.
3. Перевернуть флакон со шприцем вверх дном и набрать нужную дозу инсулина в шприц. Вынуть иглу из флакона и удалить воздух из шприца. Проверить правильность набора дозы инсулина.
4. Сразу же сделать инъекцию.

Если пациенту необходимо смешать два типа инсулина

1. Следует продезинфицировать резиновые мембраны на флаконах.
2. Непосредственно перед набором покатать флакон с инсулином длительного действия ("мутным") между ладонями до тех пор, пока инсулин не станет равномерно белым и мутным.
3. Набрать в шприц воздух в объеме, соответствующем дозе "мутного" инсулина. Ввести воздух во флакон с "мутным" инсулином и вынуть иглу из флакона ("мутный" инсулин на этом этапе пока набирать не следует).
4. Набрать в шприц воздух в объеме, соответствующем дозе инсулина короткого действия ("прозрачного"). Ввести воздух во флакон с "прозрачным" инсулином. Перевернуть флакон со шприцем вверх дном и набрать нужную дозу "прозрачного" инсулина. Вынуть иглу и удалить из шприца воздух. Проверить правильность набранной дозы.
5. Ввести иглу во флакон с "мутным" инсулином, перевернуть флакон со шприцем вверх дном и набрать нужную дозу инсулина. Удалить из шприца воздух и проверить правильность набранной дозы. Сразу же сделать инъекцию набранной смеси инсулина.
6. Набирать инсулины следует всегда в одной и той же последовательности, описанной выше.

Техника инъекции при применении инсулина в картриджах

Картридж с препаратом Биосулин Н предназначен для использования со шприц-ручкой БиоматикПен или Биосулин Пен. Пациента следует предупредить о необходимости внимательно придерживаться указаний в инструкции по применению шприц-ручки для введения инсулина.

Перед использованием следует убедиться, что на картридже с препаратом Биосулин Н нет никаких повреждений (например, трещин). Нельзя использовать картридж, если имеются какие-либо видимые повреждения. Не использовать Биосулин Н, если при перемешивании содержимого картриджа согласно инструкции по применению инсулин не становится однородно белым и мутным. Не использовать Биосулин Н, если в нем после перемешивания имеются хлопья. Не использовать Биосулин Н, если ко дну или стенкам флакона прилипли твердые белые частицы, создавая эффект "морозного узора".

После того, как картридж вставлен в шприц-ручку, через окошко держателя картриджа должна быть видна цветная полоска.

Перед тем, как поместить картридж в шприц-ручку, следует перевернуть картридж вверх-вниз, чтобы стеклянный шарик передвигался из конца в конец картриджа. Эту процедуру следует повторить не менее 10 раз, пока вся жидкость не станет белой и равномерно мутной. Сразу после этого необходимо сделать инъекцию.

Если картридж уже находится внутри шприц-ручки, следует переворачивать ее с картриджем внутри вверх-вниз не менее 10 раз. Эту процедуру необходимо повторять перед каждой инъекцией.

После инъекции игла должна оставаться под кожей не менее 6 секунд. Следует держать кнопку в нажатом состоянии до полного изъятия иглы из-под кожи, таким образом, обеспечивается правильное введение дозы и ограничивается возможность попадания крови или лимфы в иглу или в картридж с инсулином.

Картридж с препаратом Биосулин Н предназначается только для индивидуального использования и не подлежит повторному наполнению.

Процедура инъекции

1. Двумя пальцами следует собрать складку кожи, затем ввести иглу в основание складки под углом около 45° и ввести под кожу инсулин.
2. После инъекции игла должна оставаться под кожей не менее 6 секунд, для того, чтобы убедиться, что инсулин введен полностью.
3. Если после удаления иглы на месте укола выступает кровь, слегка прижмите место укола тампоном, смоченным дезинфицирующим раствором (например, спиртом).
4. Следует менять места инъекций.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая небольшим количеством жидкости. Интервалы между приемами должны составлять не менее 4 ч.

При отсутствии других назначений рекомендуется соблюдать следующий режим дозирования:

• субарахноидальное кровоизлияние после разрыва аневризмы: рекомендуемая доза - 60 мг 6 раз/сут в течение 7 дней (после инфузионной терапии раствором нимодипина).
• нарушение функций головного мозга у пациентов пожилого возраста: рекомендуемая доза – 30 мг 3 раза/сут.

• гипогликемия;
• повышенная чувствительность к инсулину или другим компонентам препарата.

• выраженные нарушения функции печени (для терапии нарушений функций мозга);
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет;
• терапия противоэпилептическими средствами;
• одновременное применение с рифампицином;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

С осторожностью: артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.), выраженная брадикардия, ишемия миокарда, тяжелая сердечная недостаточность, выраженная хроническая почечная (СКФ менее 20 мл/мин) и/или печеночная недостаточность, внутричерепная гипертензия, генерализованный отек тканей головного мозга.

С осторожностью следует назначать одновременно с дизопирамидом и флекаинамидом (возможно усиление выраженности отрицательного инотропного действия).

Следует соблюдать осторожность у пожилых пациентов вследствие наибольшей вероятности возрастных нарушений функции почек.

Обусловленные влиянием на углеводный обмен: гипогликемические состояния (бледность кожных покровов, усиление потоотделения, сердцебиение, тремор, чувство голода, возбуждение, парестезии в области рта, головная боль). Выраженная гипогликемия может привести к развитию гипогликемической комы.

Аллергические реакции: кожная сыпь, отек Квинке, анафилактический шок.

Местные реакции: гиперемия, отечность и зуд на месте инъекции; при длительном применении - липодистрофия в месте инъекции.

Прочие: отеки, преходящие нарушения рефракции (обычно в начале терапии).

Аллергические реакции: кожный зуд, сыпь.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, брадикардия или тахикардия, аритмии, гиперемия кожи лица, развитие или усугубление имеющейся сердечной недостаточности и ишемии миокарда (особенно у больных с тяжелым обструктивным поражением коронарных артерий).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея или запор, метеоризм, сухость во рту, изменение аппетита (обычно повышение), гиперплазия десен (кровоточивость, болезненность, отечность), в редких случаях – паралитическая кишечная непроходимость.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, астения, экстрапирамидные нарушения (атаксия, маскообразное лицо, мышечная ригидность, тремор, затруднение глотания), симптомы возбуждения ЦНС (бессонница, повышенная двигательная активность, возбуждение, агрессивность), депрессия, чрезмерная утомляемость, сонливость.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны дыхательной системы: затруднение дыхания, кашель, стридорозное дыхание.

Со стороны костно-мышечной системы: болезненность и отечность суставов.

Влияние на лабораторные показатели: повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ и ГГТ, повышение концентрации мочевины в плазме крови, гиперкреатининемия.

Прочие: периферические отеки, повышенное потоотделение, снижение функции почек, галакторея, увеличение массы тела.

Препарат инсулина средней продолжительности действия. Представляет собой человеческий инсулин, полученный с использованием технологии рекомбинантной ДНК.

Взаимодействует со специфическим рецептором внешней цитоплазматической мембраны клеток и образует инсулин-рецепторный комплекс, стимулирующий внутриклеточные процессы, в т.ч. синтез ряда ключевых ферментов (в т.ч. гексокиназы, пируваткиназы, гликогенсинтетазы). Снижение содержания глюкозы в крови обусловлено повышением ее внутриклеточного транспорта, усилением поглощения и усвоения тканями, стимуляцией липогенеза, гликогеногенеза, снижением скорости продукции глюкозы печенью.

Продолжительность действия препаратов инсулина в основном обусловлена скоростью всасывания, которая зависит от нескольких факторов (например, от дозы, способа и места введения), в связи с чем профиль действия инсулина подвержен значительным колебаниям, как у разных, так и у одного и того же пациента.

После п/к введения начало действия отмечается приблизительно через 1-2 ч, максимальный эффект - в промежутке между 6 и 12 ч, продолжительность действия - 18-24 ч.

Блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК), производное 1,4-дигидропиридина, оказывает преимущественно церебровазодилатирующее и противоишемическое действие. Может предотвращать или устранять спазм сосудов, вызываемый различными вазоактивными веществами (в т.ч. серотонином, простагландинами, гистамином). Благодаря высокой липофильности проникает через ГЭБ.

Практически не влияет на проводимость в синоатриальном и атриовентрикулярном узлах, а также сократимость миокарда. Рефлекторно увеличивает ЧСС в ответ на расширение сосудов.

У пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения нимодипин, расширяя сосуды головного мозга, улучшает мозговое кровообращение. При этом дополнительная перфузия, как правило, выражена в поврежденных областях и в участках головного мозга с недостаточным кровоснабжением. Применение нимодипина позволяет значительно снизить смертность и частоту развития ишемических неврологических расстройств на фоне субарахноидального кровоизлияния.

Всасывание

Полнота всасывания и начало эффекта инсулина зависит от места введения (живот, бедро, ягодицы), дозы (объема вводимого инсулина), концентрации инсулина в препарате.

Распределение

Распределяется в тканях неравномерно. Не проникает через плацентарный барьер и не выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Разрушается инсулиназой в основном в печени и почках.

Выведение

Выводится с мочой - 30-80%.

Всасывание и распределение

Абсорбция - практически полная. Биодоступность - 8-12% (выраженный эффект "первого прохождения" через печень). T_max - 0.5-1 ч, C_max составляет 31 нг/мл. C_ss (через 0.6-1.6 ч после очередного приема) в плазме составляет 12.3-17.5 нг/мл у молодых и 26 нг/мл - у пожилых людей. Отмечается пропорциональный рост концентрации в плазме при повышении разовой дозы до 90 мг.

Нимодипин в значительной степени связывается с белками плазмы крови (97-99%). Проникает через плацентарный барьер. Концентрация нимодипина и его метаболитов в грудном молоке существенно превышает концентрацию в плазме крови.

Метаболизм и выведение

Выводится почками (менее 1% - в неизмененном виде) и с желчью (99%) в виде метаболитов (первостепенную роль играют дегидрогенизация дигидропиридинового кольца и окислительное расщепление сложных эфиров). Метаболиты практически лишены фармакологической активности. Кинетика выведения - линейная.

Ограничений по лечению сахарного диабета инсулином при беременности нет, т.к. инсулин не проникает через плацентарный барьер. При планировании беременности и во время нее необходимо интенсифицировать лечение сахарного диабета. Потребность в инсулине обычно снижается в I триместре беременности и постепенно повышается во II и III триместрах.

Во время родов и непосредственно после них потребность в инсулине может резко снизиться. Вскоре после родов потребность в инсулине возвращается к уровню, который был до беременности.

Ограничений по лечению сахарного диабета инсулином во время кормления грудью нет. Однако может потребоваться снижение дозы инсулина, поэтому необходимо тщательное наблюдение и в течение нескольких месяцев до стабилизации потребности в инсулине.

Нельзя использовать препарат Биосулин Н, если после взбалтывания суспензия не становится белой и равномерно мутной.

На фоне терапии инсулином необходим постоянный контроль уровня глюкозы в крови.

Причинами гипогликемии помимо передозировки инсулина могут быть замена препарата, пропуск приема пищи, рвота, диарея, увеличение физической активности, заболевания, снижающие потребность в инсулине (нарушения функции печени и почек, гипофункция коры надпочечников, гипофиза или щитовидной железы), смена места инъекции, а также взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Неправильный режим дозирования или перерывы во введении инсулина, особенно у больных сахарным диабетом 1 типа могут привести к гипергликемии. Обычно первые симптомы гипергликемии развиваются постепенно, на протяжении нескольких часов или дней. Они включают появление жажды, учащение мочеиспускания, тошноту, рвоту, головокружение, покраснение и сухость кожи, сухость во рту, потерю аппетита, запах ацетона в выдыхаемом воздухе. Если не проводить лечение, гипергликемия при сахарном диабете 1 типа может приводить к развитию опасного для жизни диабетического кетоацидоза.

Дозу инсулина необходимо корригировать при нарушении функции щитовидной железы, болезни Аддисона, гипопитуитаризме, нарушениях функции печени и/или почек, сахарном диабете у лиц старше 65 лет.

Коррекция дозы инсулина может потребоваться также, если больной увеличивает интенсивность физической активности или изменяет привычную диету.

Сопутствующие заболевания (особенно инфекционные) и состояния, сопровождающиеся лихорадкой, увеличивают потребность в инсулине.

Переход с одного вида инсулина на другой следует проводить под контролем уровня глюкозы в крови.

Препарат понижает толерантность к алкоголю.

В связи с возможностью преципитации в некоторых катетерах, не рекомендуется использование препарата в инсулиновых насосах.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При первичном назначении инсулина, смене его вида или при значительных физических или психических стрессовых воздействиях на организм возможно снижение способности к вождению автомобиля или к управлению различными механизмами, а также занятиям другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Назначение нимодипина пациентам пожилого возраста с большим количеством сопутствующих заболеваний, тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 20 мл/мин) и тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями должно быть особенно тщательно обосновано. Во время терапии и после ее окончания такие пациенты нуждаются в регулярном врачебном наблюдении (включая неврологическое).

У пациентов с нарушениями функции печени из-за снижения интенсивности выраженного эффекта "первого прохождения" через печень и замедления метаболической инактивации биодоступность нимодипина может повышаться. Вследствие этого основное и побочное действие нимодипина, в частности его гипотензивный эффект, могут усиливаться. В таких случаях дозу препарата следует снизить в зависимости от степени снижения АД, а при необходимости применение нимодипина следует прекратить.

Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома "отмены", перед прекращением лечения рекомендуется постепенное уменьшение доз.

Если во время терапии пациенту требуется провести хирургическое вмешательство под общей анестезией, необходимо проинформировать врача-анестезиолога о том, что пациент принимает нимодипин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Имеется ряд лекарственных средств, которые влияют на потребность в инсулине.

Гипогликемическое действие инсулина усиливают пероральные гипогликемические препараты, ингибиторы МАО, ингибиторы АПФ, ингибиторы карбоангидразы, неселективные бета-адреноблокаторы, бромокриптин, октреотид, сульфаниламиды, анаболические стероиды, тетрациклины, клофибрат, кетоконазол, мебендазол, пиридоксин, теофиллин, циклофосфамид, фенфлурамин, препараты лития, препараты, содержащие этанол.

Гипогликемический эффект инсулина ослабляют пероральные контрацептивы, ГКС, тиреоидные гормоны, тиазидные диуретики, гепарин, трициклические антидепрессанты, симпатомиметики, даназол, клонидин, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, диазоксид, морфин, фенитоин, никотин, сульфинпиразон, эпинефрин, блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов.

Под влиянием резерпина и салицилатов возможно как ослабление, так и усиление действия препарата.

Ксенобиотики, влияющие на активность изофермента CYP3A4, могут менять метаболический клиренс нимодипина.

Исходя из опыта применения нифедипина, можно ожидать, что рифампицин, индуцируя активность ферментов печени, способен ускорить метаболизм нимодипина и при их одновременном применении эффективность нимодипина снижается.

Предшествующее длительное назначение индукторов микросомального окисления (фенобарбитала, фенитоина или карбамазепина) повышает метаболизм нимодипина.

Грейпфрутовый сок подавляет метаболизм дигидропиридинов. Сочетания грейпфрутового сока и нимодипина следует избегать, т.к. это может привести к непредсказуемому повышению концентрации нимодипина в плазме.

Одновременное применение нимодипина с циметидином или вальпроевой кислотой также может привести к повышению концентрации нимодипина в плазме.

Сочетанное применение нимодипина и флуоксетина сопровождается повышением концентрации нимодипина в плазме (на 50%), при этом концентрация флуоксетина значительно снижается, а концентрация его активного метаболита норфлуоксетина остается неизменной.

Одновременное длительное применение нимодипина и нортриптилина приводит к небольшому снижению концентрации нимодипина (при этом концентрация нортриптилина в плазме крови не изменяется).

У пациентов, находящихся на долговременной терапии галоперидолом, не обнаружено лекарственного взаимодействия нимодипина с галоперидолом.

Нимодипин при одновременном в/в назначении с зидовудином приводит к значительному увеличению AUC последнего и снижению его V_d и клиренса.

Подавляет метаболизм празозина и других альфа-адреноблокаторов, вследствие чего возможно усиление гипотензивного эффекта.

У пациентов, принимающих гипотензивные препараты (диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, другие БМКК, альфа-адреноблокаторы, метилдопа, симпатолитики и другие), назначение Нимопина усиливает выраженность гипотензивного действия. В силу этого во время применения нимодипина недопустимо в/в введение бета-адреноблокаторов.

С осторожностью следует назначать одновременно с дизопирамидом, флекаинидом, прокаинамидом, хинидином и другими препаратами, вызывающими удлинение интервала QT (возможно усиление выраженности отрицательного инотропного действия и удлинения интервала QT).

Одновременное назначение с нимодипином потенциально нефротоксичных препаратов (например, аминогликозидов, цефалоспоринов, фуросемида) может привести к нарушению функции почек. В случае необходимости их одновременного применения, а также у больных с почечной недостаточностью, лечение должно проводиться под тщательным контролем функции почек. При обнаружении нарушения функции почек прием нимодипина следует прекратить.

Усиливает аритмогенное действие лекарственных препаратов, способствующих выведению ионов калия.

Повышает риск развития побочных эффектов сердечных гликозидов, хинидина, карбамазепина, циклоспорина, теофиллина, вальпроевой кислоты, препаратов лития.

Гипотензивный эффект усиливается при одновременном назначении с ингаляционными анестетиками.

Гипотензивный эффект снижают симпатомиметики, НПВП (подавление синтеза простагландинов, задержка натрия и жидкости в организме), эстрогены (задержка жидкости в организме).

Симптомы: возможно развитие гипогликемии.

Лечение: легкую гипогликемию пациент может устранить сам, приняв внутрь сахар или богатые углеводами продукты питания (больным сахарным диабетом рекомендуется постоянно носить с собой сахар, сладости, печенье или сладкий фруктовый сок). В тяжелых случаях, при потере сознания - в/в вводят 40% раствор декстрозы; в/м, п/к или в/в - глюкагон. После восстановления сознания пациенту рекомендуют принять богатую углеводами пищу для предотвращения повторного развития гипогликемии.

При острой передозировке препарата могут возникнуть следующие симптомы: значительное снижение АД, тахикардия или брадикардия, боли в эпигастрии, различные неврологические расстройства.

Лечение: при появлении симптомов острой передозировки применение нимодипина нужно немедленно прекратить. Мероприятия по оказанию неотложной помощи при передозировке определяются ее симптомами. Если отмечается значительное снижение АД, следует ввести в/в допамин или норэпинефрин. Т.к. специфические антидоты нимодипина неизвестны, дальнейшая терапия других симптомов передозировки должна быть симптоматической. Первая помощь включает промывание желудка и прием активированного угля.