Бипрол и Фенофибрат Канон

Применяют в сочетании с диетой:

• одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) в составе комбинированной терапии смешанной дислипидемии (тип llа, llb по Фредриксону), с целью снижения триглицеридов и повышения концентрации ЛПВП у пациентов с ИБС или с высоким риском развития ИБС (другие клинические формы атеросклеротической болезни: атеросклероз периферических артерий, аневризма брюшной аорты и симптоматический атеросклероз сонной артерии; сахарный диабет; множественные факторы риска, которые соответствуют 10-летнему риску развития коронарных осложнений >20%);
• с целью снижения концентрации триглицеридов у пациентов с тяжелой гиперглицеридемией (дислипидемия IV, V тип по Фредриксону);
• с целью снижения повышенной концентрации ЛПНП, общего холестерина, триглицеридов и апоВ и повышения концентрации ЛПВП у пациентов с первичной гиперлипидемией или смешанной дислипидемией (тип llа, llb, III, IV по Фредриксону).

Принимают внутрь, утром, натощак, таблетки не разжевывают.

Препарат назначают в дозе 5 мг 1 раз/сут. При необходимости дозу увеличивают до 10 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза - 20 мг.

У пациентов с нарушением функции почек при КК менее 20 мл/мин или с выраженными нарушениями функции печени максимальная суточная доза - 10 мг.

Препарат принимают внутрь, во время еды. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая.

Препарат следует принимать длительное время, одновременно продолжая соблюдать диету, которой пациент придерживался до начала лечения препаратом Фенофибрат Канон.

Взрослым назначают по 1 таб. 1 раз/сут.

Пациенты, принимающие по 1 капс. фенофибрата 200 мг, могут перейти на прием препарата Фенофибрат Канон 145 мг без дополнительной коррекции дозы.

Максимальная суточная доза - 145 мг.

Пациентам пожилого возраста рекомендуется принимать по 1 табл. (145 мг) 1 раз/сут.

Применение препарата у пациентов с заболеваниями печени не изучено.

• шок (в т.ч. кардиогенный);
• коллапс;
• отек легких;
• острая сердечная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• AV-блокада II и III степени;
• cиноатриальная блокада;
• синдром слабости синусового узла;
• выраженная брадикардия;
• стенокардия Принцметала;
• кардиомегалия (без признаков сердечной недостаточности);
• артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт. ст., особенно при инфаркте миокарда);
• бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких в анамнезе;
• одновременный прием ингибиторов МАО (за исключением ингибиторов МАО типа B);
• поздние стадии нарушения периферического кровообращения, (болезнь Рейно);
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);
• метаболический ацидоз;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата и другим бета-адреноблокаторам.

С осторожностью назначают препарат пациентам с печеночной недостаточностью, хронической почечной недостаточностью, миастенией, тиреотоксикозом, сахарным диабетом, AV-блокадой I степени, депрессией (в т.ч. в анамнезе), псориазом, а также лицам пожилого возраста.

• печеночная недостаточность (включая билиарный цирроз и персистирующее нарушение функции печени неясной этиологии);
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК <20 мл/мин);
• хронический или острый панкреатит, за исключением случаев острого панкреатита, обусловленного выраженной гипертриглицеридемией;
• заболевания желчного пузыря в анамнезе;
• наличие в анамнезе фотосенсибилизации или фототоксичности при лечении фибратами или кетопрофеном;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к фенофибрату или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при гипотиреозе; у пациентов, злоупотребляющих алкоголем; пациентов с нарушением функции почек (КК более 20 мл/мин); пациентов пожилого возраста; при указаниях в анамнезе на наследственные мышечные заболевания; при одновременном применении пероральных антикоагулянтов, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: повышенная утомляемость, слабость, головокружение, головная боль, расстройства сна, депрессия, беспокойство, спутанность сознания или кратковременная потеря памяти, галлюцинации, астения, миастения, парестезии в конечностях (у больных с синдромом перемежающейся хромоты и синдромом Рейно), тремор.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения, уменьшение секреции слезной жидкости, сухость и болезненность глаз, конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая брадикардия, сердцебиение, нарушение проводимости миокарда, AV-блокада (вплоть до развития полной поперечной блокады и остановки сердца), аритмии, ослабление сократимости миокарда, развитие (усугубление) хронической сердечной недостаточности (отечность лодыжек, стоп; одышка), снижение АД, ортостатическая гипотензия, проявление ангиоспазма (усиление нарушения периферического кровообращения, похолодание нижних конечностей, синдром Рейно), боль в груди, синдром отмены (усиление приступов стенокардии, повышение АД).

Со стороны пищеварительной системы: сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, боль в животе, запоры или диарея, изменение активности ферментов печени (повышение АЛТ и ACT), уровня билирубина, нарушения функции печени (темная моча, желтушность склер или кожи, холестаз), изменения вкуса.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа, затруднение дыхания при назначении в высоких дозах (утрата селективности) и/или у предрасположенных пациентов - ларинго- и бронхоспазм.

Со стороны эндокринной системы: гипергликемия (у больных сахарным диабетом 2 типа), гипогликемия (у больных, получающих инсулин), гипотиреоидное состояние.

Аллергические реакции: кожный зуд, сыпь, крапивница.

Дерматологические реакции: усиление потоотделения, гиперемия кожи, экзантема, псориазоподобные кожные реакции, обострение симптомов псориаза.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения (необычные кровотечения и кровоизлияния), агранулоцитоз, лейкопения.

Со стороны половой системы: ослабление либидо, снижение потенции.

Прочие: боль в спине, артралгия, изменение уровня триглицеридов, синдром отмены (усиление приступов стенокардии, повышение АД).

Влияние на плод: на фоне применения препарата возможны внутриутробная задержка роста, гипогликемия, брадикардия плода.

Побочные эффекты при применении препарата в терапевтических дозах приведены с распределением по частоте и системно-органным классам согласно классификации ВОЗ: очень часто - ≥1/10 назначений (>10%); часто - от ≥1/100 до <1/10 назначений (>1% и <10%); нечасто - от ≥1/1000 до <1/100 назначений (>0.1% и <1%); редко - от ≥1/10 000 до <1/1000 назначений (>0.01% и <0.1 %); очень редко - <1/10 000 назначений (<0.01%).

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, рвота, диарея и метеоризм умеренной тяжести, умеренное повышение активности сывороточных трансаминаз; нечасто - случаи панкреатита, образование желчных камней; очень редко - гепатит. При появлении симптомов гепатита (желтуха, кожный зуд) следует провести лабораторные исследования и в случае подтверждения гепатита отменить фенофибрат.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - диффузная миалгия, миозит, спазм мышц и слабость; очень редко - рабдомиолиз, повышение активности КФК.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - венозная тромбоэмболия (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен).

Со стороны системы кроветворения: редко - повышение гемоглобина и лейкоцитов.

Со стороны нервной системы: редко - головная боль.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - интерстициальные пневмопатии.

Со стороны половой системы: редко - сексуальная дисфункция.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, кожный зуд, крапивница или реакции фоточувствительности; редко - алопеция; очень редко - фотосенсибилизация, сопровождающаяся эритемой, образованием волдырей или узелков на участках кожи, подвергшихся воздействию солнечного света или искусственного УФ-излучения (например, кварцевой лампы) в отдельных случаях (даже после многомесячного применения без каких-либо осложнений).

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови.

Селективный бета₁-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующими свойствами.

Снижает активность ренина плазмы, уменьшает потребность миокарда в кислороде, уменьшает ЧСС в покое и при нагрузке. Оказывает гипотензивное, антиаритмическое и антиангинальное действие. При применении в невысоких дозах блокирует β₁-адренорецепторы сердца, уменьшает стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, снижает внутриклеточный ток ионов кальция, оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие, угнетает проводимость и возбудимость, снижает сократимость миокарда.

При применении в высоких дозах оказывает бета₂-адреноблокирующее действие.

ОПСС в начале применения препарата (в первые 24 ч) увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности α-адренорецепторов и устранения стимуляции β₂-адренорецепторов), затем через 1-3 сут возвращается к исходному, а при длительном применении препарата - снижается.

Гипотензивный эффект связан с уменьшением минутного объема крови, симпатической стимуляции периферических сосудов, снижением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (имеет большое значение для больных с исходной гиперсекрецией ренина), восстановлением чувствительности в ответ на снижение АД и влиянием на ЦНС. При артериальной гипертензии начальный эффект наступает через 2-5 дней, стабильный - через 1-2 мес.

Антиангинальный эффект обусловлен уменьшением потребности миокарда в кислороде в результате уменьшения ЧСС и снижения сократимости, удлинением диастолы, улучшением перфузии миокарда. За счет повышения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения растяжения мышечных волокон желудочков может повышать потребность миокарда в кислороде, особенно у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Антиаритмический эффект обусловлен устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, увеличенного содержания цАМФ, артериальной гипертензии), уменьшением скорости спонтанного возбуждения синусового и эктопических водителей ритма и замедлением AV-проведения (преимущественно в антеградном и, в меньшей степени, в ретроградном направлениях через AV-узел) и по дополнительным путям.

При применении в средних терапевтических дозах, в отличие от неселективных бета-адреноблокаторов, оказывает менее выраженное влияние на органы, содержащие β₂-адренорецепторы (поджелудочная железа, скелетные мышцы, гладкая мускулатура периферических артерий, бронхов и матки) и на углеводный обмен, не вызывает задержки ионов натрия в организме; выраженность атерогенного действия не отличается от действия пропранолола. При применении в высоких дозах (200 мг и более) оказывает блокирующий эффект на оба подтипа β-адренорецепторов, главным образом, в бронхах и гладких мышцах сосудов.

Гиполипидемический препарат. Активируя РАПП-альфа (α-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом), фенофибрат усиливает липолиз и выведение из плазмы крови атерогенных липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов путем активации липопротеинлипазы и уменьшения синтеза апопротеинов СIII. Активация РАПП-альфа также приводит к усилению синтеза апопротеинов AI и АII.

Фенофибрат является производным фиброевой кислоты, способность которой изменять содержание липидов в организме человека, опосредована активацией РАПП-альфа. Описанные выше эффекты фенофибрата на липопротеины приводят к уменьшению содержания фракции ЛПНП и ЛПОНП, к числу которых относится апопротеин В (апо В), и увеличению содержания фракции ЛПВП, к числу которых относятся апопротеин АI (апо АI) и апопротеин AII (апо АII).

Кроме того, за счет коррекции нарушений синтеза и катаболизма ЛПОНП, фенофибрат повышает клиренс ЛПНП и снижает содержание плотных и небольшого размера частиц ЛПНП, повышение которых наблюдается у пациентов с атерогенным фенотипом липидов, частым нарушением у пациентов с риском ИБС.

В ходе клинических исследований было отмечено, что применение фенофибрата снижает концентрацию общего холестерина на 20-25% и триглицеридов на 40-55% при повышении концентрации ЛПВП-холестерина на 10-30%. У пациентов с гиперхолестеринемией, у которых концентрация ЛПНП-холестерина снижается на 20-35% применение фенофибрата приводило к снижению соотношений: общий холестерин/ЛПВП-холестерин, ЛПНП-холестерин/ЛПВП-холестерин и апо В/апо АI, являющихся маркерами атерогенного риска.

Учитывая существенное влияние фенофибрата на концентрацию ЛПНП-холестерина и триглицеридов, применение фенофибрата эффективно у пациентов с гиперхолестеринемией, как сопровождающейся, так и не сопровождающейся гипертриглицеридемией, включая вторичную гиперлипопротеинемию, например, при сахарном диабете 2 типа.

Во время лечения фенофибратом могут значительно уменьшиться и даже полностью исчезнуть внесосудистые отложения холестерина (сухожильные и туберозные ксантомы).

У пациентов с повышенной концентрацией фибриногена, получивших лечение фенофибратом, отмечено значительное снижение данного показателя, так же как и у пациентов с повышенным содержанием липопротеинов. При лечении фенофибратом наблюдается снижение концентрации С-реактивного белка и других маркеров воспаления.

Для пациентов с дислипидемией и гиперурикемией дополнительное преимущество заключается в урикозурическом эффекте фенофибрата, приводящем к снижению концентрации мочевой кислоты приблизительно на 25%.

В ходе клинического исследования и в экспериментальных исследованиях на животных было показано, что фенофибрат снижает агрегацию тромбоцитов, вызванную аденозиндифосфатом, арахидоновой кислотой и эпинефрином.

Всасывание и распределение

При приеме внутрь хорошо абсорбируется из ЖКТ (абсорбция - 80-90%); прием пищи не влияет на абсорбцию. С_max в плазме крови достигается через 1-3 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет около 30%. В небольших количествах проникает через ГЭБ, плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени, Т_1/2 - 10-12 ч. Выводится почками (50% - в неизмененном виде); менее 2% выводится с желчью.

Всасывание

Фенофибрат Канон 145 мг, таблетки покрытые пленочной оболочкой, содержат 145 мг микронизированного фенофибрата, который обладает более высокой биодоступностью. C_max в плазме крови достигается через 4-5 часов после приема внутрь. При длительном применении концентрация препарата в плазме крови остается стабильной. Всасывание фенофибрата усиливается при одновременном приеме с пищей.

Распределение

Фенофиброевая кислота прочно связывается с альбумином плазмы крови (более 99%). Препарат не кумулирует после однократного приема и при длительном применении.

Метаболизм

Исходный фенофибрат в плазме не обнаруживается. В плазме крови обнаруживается только основной метаболит - фенофиброевая кислота. Фенофибрат не является субстратом для изофермента CYP3A4. Не принимает участия в микросомальном метаболизме.

Выведение

Выводится, главным образом, почками в виде фенофиброевой кислоты и конъюгата глюкуронида. T_1/2 фенофиброевой кислоты - около 20 ч. В течение 6 сут фенофибрат выводится практически полностью. Фенофибрат не выводится при гемодиализе.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Общий клиренс фенофиброевой кислоты, определяемый у пациентов пожилого возраста, не изменяется.

Применение при беременности и в период лактации не рекомендуется и возможно в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск развития побочных эффектов у плода и ребенка.

В исключительных случаях применения при беременности бисопролол следует отменить за 72 ч до ожидаемого срока родов ввиду возможности брадикардии, артериальной гипотензии, гипогликемии и угнетения дыхания у новорожденного. Если отмена невозможна, то необходимо тщательно контролировать состояние новорожденного в течение 72 ч после родов.

При необходимости применения бисопролола в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Имеются немногочисленные данные о применении фенофибрата у беременных женщин. В экспериментальных исследованиях на животных тератогенный эффект фенофибрата не наблюдался. Эмбриотоксичность отмечалась при применении препарата в ходе доклинических испытаний в дозах, токсичных для материнского организма. Потенциальный риск для человека неизвестен, поэтому при беременности препарат Фенофибрат Канон можно применять только после тщательной оценки соотношения риска и пользы.

Препарат Фенофибрат Канон противопоказан к применению в период грудного вскармливания (недостаточно данных о применении препарата в данный период).

С осторожностью следует применять препарат у пациентов пожилого возраста.

Рекомендуемая доза - по 1 табл. (145 мг) 1 раз/сут.

Контроль состояния больных, принимающих Бипрол, должен включать измерение ЧСС и АД (в начале лечения - ежедневно, затем 1 раз в 3-4 мес), проведение ЭКГ, определение глюкозы крови у больных сахарным диабетом (1 раз в 4-5 мес). У пожилых пациентов рекомендуется следить за функцией почек (1 раз в 4-5 мес).

Перед началом лечения рекомендуется проводить исследование функции внешнего дыхания у больных с заболеваниями органов дыхания в анамнезе.

Следует обучить пациента методике подсчета ЧСС и проинструктировать о необходимости врачебной консультации при ЧСС менее 50 уд./мин.

Примерно у 20% пациентов со стенокардией бета-адреноблокаторы неэффективны. Основные причины - тяжелый коронарный атеросклероз с низким порогом ишемии (ЧСС менее 100 уд./мин) и повышенный конечный диастолический объем левого желудочка, нарушающий субэндокардиальный кровоток.

У курящих пациентов эффективность бета-адреноблокаторов ниже.

Пациенты, использующие контактные линзы, должны учитывать, что на фоне лечения возможно уменьшение продукции слезной жидкости.

При использовании у больных с феохромоцитомой имеется риск развития парадоксальной артериальной гипертензии (если предварительно не достигнута эффективная блокада α-адренорецепторов).

При тиреотоксикозе Бипрол может замаскировать определенные клинические признаки тиреотоксикоза (например, тахикардию). Резкая отмена у больных с тиреотоксикозом противопоказана, поскольку в таком случае возможно усиление симптомов.

При сахарном диабете препарат может маскировать тахикардию, вызванную гипогликемией. В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов практически не усиливает вызванную инсулином гипогликемию и не задерживает восстановление концентрации глюкозы в крови до нормального уровня.

При одновременном приеме клонидина его прием может быть прекращен только через несколько дней после отмены Бипрола.

Возможно усиление выраженности реакции повышенной чувствительности и отсутствие эффекта от обычных доз эпинефрина у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом.

В случае необходимости проведения планового хирургического лечения отмену препарата проводят за 48 ч до начала общей анестезии. Если больной принял препарат перед операцией, ему следует подобрать лекарственное средство для общей анестезии с минимально отрицательным инотропным действием.

Реципрокную активацию блуждающего нерва можно устранить в/в введением атропина (1-2 мг).

Лекарственные средства, снижающие запасы катехоламинов (в т.ч. резерпин), могут усилить действие бета-адреноблокаторов, поэтому больные, принимающие такие сочетания лекарственных средств, должны находиться под постоянным наблюдением врача на предмет выявления выраженного понижения АД или брадикардии.

Пациентам с бронхоспастическими состояниями или заболеваниями можно назначать кардиоселективные адреноблокаторы в случае непереносимости и/или неэффективности других гипотензивных лекарственных средств. Передозировка опасна развитием бронхоспазма.

В случае выявления у больных пожилого возраста нарастающей брадикардии (менее 50 уд./мин), выраженного снижения АД (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.), AV-блокады необходимо уменьшить дозу или прекратить лечение.

Рекомендуется прекратить терапию при развитии депрессии.

Нельзя резко прерывать лечение из-за опасности развития тяжелых аритмий и инфаркта миокарда. Отмену проводят постепенно, снижая дозу в течение 2 недель и более (на 25% в 3-4 дня).

Препарат следует отменить перед исследованием содержания в крови и моче катехоламинов, норметанефрина и ванилинминдальной кислоты; титров антинуклеарных антител.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Перед тем как приступить к лечению препаратом Фенофибрат Канон, следует провести соответствующее лечение для устранения причины вторичной гиперхолестеринемии, например, при таких заболеваниях, как неконтролируемый сахарный диабет 2 типа, гипотиреоз, нефротический синдром, диспротеинемия, обструктивные заболевания печени, последствия медикаментозной терапии, алкоголизм.

Эффективность терапии следует оценивать по содержанию липидов (общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов) в сыворотке крови. При отсутствии терапевтического эффекта после нескольких месяцев терапии (как правило, после 3 мес) следует рассмотреть целесообразность назначения сопутствующей или альтернативной терапии.

У пациентов с гиперлипидемией, принимающих эстрогены или гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, необходимо выяснить, имеет ли гиперлипидемия первичную или вторичную природу. В таких случаях повышение содержания липидов может быть вызвано приемом эстрогенов.

При применении фенофибрата и других препаратов, снижающих концентрации липидов, у некоторых пациентов описано повышение активности печеночных трансаминаз. В большинстве случаев такое повышение было временным, незначительным и бессимптомным. В течение первых 12 мес лечения рекомендуется контролировать активность трансаминаз (АЛТ, ACT) через каждые 3 мес. Пациенты, у которых на фоне лечения повышались концентрации трансаминаз, требуют внимания, и в случае повышения активности АЛТ и ACT более чем в 3 раза по сравнению с ВГН препарат следует отменить.

Были описаны случаи развития панкреатита в период лечения фенофибратом. Возможными причинами панкреатита в этих случаях были: недостаточная эффективность препарата у пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией, прямое воздействие препарата, а также вторичные явления, связанные с наличием камней или образованием осадка в желчном пузыре, сопровождающихся непроходимостью общего желчного протока.

При применении фенофибрата и других лекарственных препаратов, снижающих концентрации липидов, описаны случаи токсического влияния на мышечную ткань, включая очень редкие случаи рабдомиолиза. Частота такого нарушения повышается в случае гипоальбуминемии и почечной недостаточности в анамнезе. Возможность возникновения данного осложнения увеличивается при гипоальбуминемии и почечной недостаточности.

Токсическое влияние на мышечную ткань может быть заподозрено на основании жалоб пациента на слабость, диффузную миалгию, миозит, мышечные спазмы и судороги и/или выраженного повышения активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН). В этих случаях лечение фенофибратом необходимо прекратить.

Риск развития рабдомиолиза может повышаться у пациентов с предрасположенностью к миопатии и/или рабдомиолизу, включая возраст старше 70 лет, отягощенный анамнез по наследственным мышечным заболеваниям, нарушение функции почек, гипотиреоз, злоупотребление алкоголем. Таким пациентам следует назначать препарат только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск развития рабдомиолиза. При приеме препарата Фенофибрат Канон одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или другими фибратами повышается риск серьезного токсического воздействия на мышечные волокна, особенно если пациент до начала лечения страдал заболеванием мышц. В связи с этим, совместное назначение препарата Фенофибрат Канон и статина допустимо только при наличии у пациента тяжелой смешанной дислипидемии и высокого сердечно-сосудистого риска, при отсутствии заболевания мышц в анамнезе и в условиях пристального контроля, направленного на выявление признаков развития токсического влияния на мышечную ткань.

При применении препарата Фенофибрат Канон в качестве монотерапии или в сочетании со статинами у пациентов было отмечено обратимое повышение концентрации креатинина в сыворотке крови. Повышение концентрации креатинина, в целом, было стабильным в течение времени без признаков дальнейшего увеличения концентрации креатинина в сыворотке крови при длительной терапии, с тенденцией к возврату к начальным значениям после отмены лечения. Клиническое значение данных наблюдений не установлено. У пациентов с почечной недостаточностью при применении препарата Фенофибрат Канон рекомендуется проводить контроль функции почек. Контролировать функцию почек необходимо также у пациентов с риском развития почечной недостаточности, а именно у пациентов пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом. Лечение следует отменить в случае увеличения концентрации креатинина >50% от ВГН. Рекомендуется определять концентрацию креатинина на протяжении первых 3 мес после начала лечения, а также периодически после его окончания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата не было отмечено влияния на способность к управлению автомобилем и другими механизмами.

Применение на фоне терапии Бипролом аллергенов, используемых для иммунотерапии, или экстрактов аллергенов для кожных проб повышает риск возникновения тяжелых системных аллергических реакций или анафилаксии.

При одновременном применении с бисопрололом йодсодержащих рентгенконтрастных лекарственных средств для в/в введения повышается риск развития анафилактических реакций.

При одновременном назначении с бисопрололом фенитоин для в/в введения, лекарственные средства для ингаляционной общей анестезии (производные углеводородов) повышают выраженность кардиодепрессивного действия и вероятность снижения АД.

При одновременном применении бисопролол изменяет эффективность инсулина и пероральных гипогликемических лекарственных средств, маскирует симптомы развивающейся гипогликемии (тахикардию, повышение АД).

При одновременном применении бисопролол снижает клиренс лидокаина и ксантинов (кроме дифиллина) и повышает их концентрацию в плазме, особенно у больных с исходно повышенным клиренсом теофиллина под влиянием курения.

Гипотензивный эффект бисопролола уменьшают НПВС (задержка Na⁺ и блокада синтеза простагландина почками), ГКС и эстрогены (задержка ионов Na⁺).

При одновременном применении сердечные гликозиды, метилдопа, резерпин и гуанфацин, блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем), амиодорон и другие антиаритмические лекарственные средства повышают риск развития или усугубления брадикардии, AV-блокады, остановки сердца и сердечной недостаточности.

При одновременном применении с бисопрололом нифедипин может приводить к значительному снижению АД.

При одновременном применении с бисопрололом диуретики, клонидин, симпатолитики, гидралазин и другие гипотензивные лекарственные средства могут привести к чрезмерному снижению АД.

Бисопролол удлиняет действие недеполяризующих миорелаксантов и антикоагулянтный эффект кумаринов.

Три- и тетрациклические антидепрессанты, антипсихотические лекарственные средства (нейролептики), этанол, седативные и снотворные лекарственные средства усиливают угнетающее влияние бисопролола на ЦНС.

Не рекомендуется одновременное применение бисопролола с ингибиторами МАО вследствие значительного усиления гипотензивного действия (интервал между приемом ингибиторов МАО и бисопролола должен составлять не менее 14 дней).

При одновременном применении с бисопрололом негидрированные алкалоиды спорыньи, эрготамин повышают риск развития нарушений периферического кровообращения.

При одновременном применении сульфасалазин повышает концентрацию бисопролола в плазме.

При одновременном применении рифампицин уменьшает T_1/2 бисопролола.

Фенофибрат усиливает эффект пероральных антикоагулянтов и может повысить риск кровотечений, что связано с вытеснением антикоагулянта из мест связывания с белками плазмы крови. В начале лечения фенофибратом рекомендуется снизить дозу антикоагулянтов приблизительно на треть с последующим постепенным подбором дозы. Подбор дозы рекомендуется проводить под контролем МНО.

Описано несколько тяжелых случаев обратимого нарушения функции почек при одновременном лечении фенофибратом и циклоспорином. Поэтому необходимо контролировать состояние функции почек у таких пациентов и отменить фенофибрат в случае серьезного изменения лабораторных показателей.

При применении фенофибрата одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или другими фибратами повышается риск серьезного токсического воздействия на мышечные волокна.

Исследования микросом печени человека in vitro показали, что фенофибрат и фенофиброевая кислота не являются ингибиторами следующих изоферментов цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 или CYP1A2). В терапевтических концентрациях эти соединения являются слабыми ингибиторами изоферментов CYP2C19 и CYP2A6 и слабыми или умеренными ингибиторами CYP2C9.

Симптомы: аритмии, желудочковая экстрасистолия, выраженная брадикардия, AV-блокада, выраженное снижение АД, хроническая сердечная недостаточность, цианоз ногтей пальцев и ладоней, затрудненное дыхание, бронхоспазм, головокружение, обморок, судороги.

Лечение: промывание желудка, назначение адсорбентов. При необходимости проводят симптоматическую терапию: при развившейся AV-блокаде в/в введение атропина (1-2 мг), эпинефрина или постановка временного кардиостимулятора; при желудочковой экстрасистолии - лидокаин (препараты I А класса не применяются). При снижении АД больной должен находиться в положении Тренделенбурга; если нет признаков отека легких, вводят в/в плазмозамещающие растворы; при неэффективности - введение эпинефрина, допамина, добутамина (для поддержания хронотропного и инотропного действия и устранения выраженного снижения АД). При сердечной недостаточности назначают сердечные гликозиды, диуретики, глюкагон; при судорогах – в/в диазепам; при бронхоспазме - бета₂-адреностимуляторы ингаляционно.

Случаи передозировки не описаны.

Лечение: при подозрении на передозировку следует назначить симптоматическое и, при необходимости, поддерживающее лечение. Специфический антидот неизвестен. Гемодиализ неэффективен.