Бипрол и Мидримакс

Применяется в качестве мидриатического средства:

• при диагностических офтальмологических процедурах;
• перед хирургическими и лазерными операциями;
• при нарушениях аккомодации и терапии прогрессирующей близорукости (в составе комплексной терапии).

Принимают внутрь, утром, натощак, таблетки не разжевывают.

Препарат назначают в дозе 5 мг 1 раз/сут. При необходимости дозу увеличивают до 10 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза - 20 мг.

У пациентов с нарушением функции почек при КК менее 20 мл/мин или с выраженными нарушениями функции печени максимальная суточная доза - 10 мг.

Для расширения зрачка при диагностических офтальмологических и оперативных вмешательствах в конъюнктивальный мешок закапывают по 1-2 капле за 15-30 мин до процедуры или операции.

Для коррекции нарушений аккомодации - закапывают по 1 капле в каждый глаз на ночь в течение 2-4 недель.

• шок (в т.ч. кардиогенный);
• коллапс;
• отек легких;
• острая сердечная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• AV-блокада II и III степени;
• cиноатриальная блокада;
• синдром слабости синусового узла;
• выраженная брадикардия;
• стенокардия Принцметала;
• кардиомегалия (без признаков сердечной недостаточности);
• артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт. ст., особенно при инфаркте миокарда);
• бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких в анамнезе;
• одновременный прием ингибиторов МАО (за исключением ингибиторов МАО типа B);
• поздние стадии нарушения периферического кровообращения, (болезнь Рейно);
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);
• метаболический ацидоз;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата и другим бета-адреноблокаторам.

С осторожностью назначают препарат пациентам с печеночной недостаточностью, хронической почечной недостаточностью, миастенией, тиреотоксикозом, сахарным диабетом, AV-блокадой I степени, депрессией (в т.ч. в анамнезе), псориазом, а также лицам пожилого возраста.

• гиперчувствительность к любому из компонентов;
• закрытоугольная глаукома, смешанная глаукома;
• заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. коронаросклероз, стенокардия, аритмия, гипертонический криз);
• печеночная порфирия;
• тиреотоксикоз;
• сахарный диабет 1 типа;
• одновременный прием (а также 3 недели после их отмены) ингибиторов МАО;
• детский возраст до 12 лет;
• беременность;
• период кормления грудью.

С осторожностью

Сахарный диабет 2 типа, пожилой возраст (риск развития желудочковых аритмий и инфаркта миокарда у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы), пациенты с цереброваскулярными заболеваниями, состояния после оперативного вмешательства (ухудшение заживления конъюнктивы).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: повышенная утомляемость, слабость, головокружение, головная боль, расстройства сна, депрессия, беспокойство, спутанность сознания или кратковременная потеря памяти, галлюцинации, астения, миастения, парестезии в конечностях (у больных с синдромом перемежающейся хромоты и синдромом Рейно), тремор.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения, уменьшение секреции слезной жидкости, сухость и болезненность глаз, конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая брадикардия, сердцебиение, нарушение проводимости миокарда, AV-блокада (вплоть до развития полной поперечной блокады и остановки сердца), аритмии, ослабление сократимости миокарда, развитие (усугубление) хронической сердечной недостаточности (отечность лодыжек, стоп; одышка), снижение АД, ортостатическая гипотензия, проявление ангиоспазма (усиление нарушения периферического кровообращения, похолодание нижних конечностей, синдром Рейно), боль в груди, синдром отмены (усиление приступов стенокардии, повышение АД).

Со стороны пищеварительной системы: сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, боль в животе, запоры или диарея, изменение активности ферментов печени (повышение АЛТ и ACT), уровня билирубина, нарушения функции печени (темная моча, желтушность склер или кожи, холестаз), изменения вкуса.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа, затруднение дыхания при назначении в высоких дозах (утрата селективности) и/или у предрасположенных пациентов - ларинго- и бронхоспазм.

Со стороны эндокринной системы: гипергликемия (у больных сахарным диабетом 2 типа), гипогликемия (у больных, получающих инсулин), гипотиреоидное состояние.

Аллергические реакции: кожный зуд, сыпь, крапивница.

Дерматологические реакции: усиление потоотделения, гиперемия кожи, экзантема, псориазоподобные кожные реакции, обострение симптомов псориаза.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения (необычные кровотечения и кровоизлияния), агранулоцитоз, лейкопения.

Со стороны половой системы: ослабление либидо, снижение потенции.

Прочие: боль в спине, артралгия, изменение уровня триглицеридов, синдром отмены (усиление приступов стенокардии, повышение АД).

Влияние на плод: на фоне применения препарата возможны внутриутробная задержка роста, гипогликемия, брадикардия плода.

Местные реакции: аллергические реакции, повышение внутриглазного давления, преходящие боль, жжение в глазу и светобоязнь, преходящее снижение зрения, высвобождение пигмента в водянистую влагу с временным повышением внутриглазного давления, блокирование угла передней камеры (при сужении угла), боль в области надбровных дуг, слезотечение, гиперемия конъюнктивы, кератит; редко - реактивный миоз на следующий день после применения (повторные инстилляции препарата в это время могут давать менее выраженный мидриаз, чем накануне; данный эффект чаще проявляется у пожилых пациентов).

Системные реакции: бледность кожных покровов, сухость во рту, покраснение и сухость кожи, контактный дерматит, головная боль, обморок, снижение АД, ощущение сердцебиения, тахикардия и аритмия, брадикардия, окклюзия коронарных артерий, эмболия легочной артерии, нарушения со стороны ЦНС и мышечная ригидность, частые позывы на мочеиспускание, затруднение мочеиспускания, снижение тонуса ЖКТ и перистальтики, ведущее к запору; иногда - рвота и головокружение.

У пожилых пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы возможны желудочковые аритмии, инфаркт миокарда.

Селективный бета₁-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующими свойствами.

Снижает активность ренина плазмы, уменьшает потребность миокарда в кислороде, уменьшает ЧСС в покое и при нагрузке. Оказывает гипотензивное, антиаритмическое и антиангинальное действие. При применении в невысоких дозах блокирует β₁-адренорецепторы сердца, уменьшает стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, снижает внутриклеточный ток ионов кальция, оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие, угнетает проводимость и возбудимость, снижает сократимость миокарда.

При применении в высоких дозах оказывает бета₂-адреноблокирующее действие.

ОПСС в начале применения препарата (в первые 24 ч) увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности α-адренорецепторов и устранения стимуляции β₂-адренорецепторов), затем через 1-3 сут возвращается к исходному, а при длительном применении препарата - снижается.

Гипотензивный эффект связан с уменьшением минутного объема крови, симпатической стимуляции периферических сосудов, снижением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (имеет большое значение для больных с исходной гиперсекрецией ренина), восстановлением чувствительности в ответ на снижение АД и влиянием на ЦНС. При артериальной гипертензии начальный эффект наступает через 2-5 дней, стабильный - через 1-2 мес.

Антиангинальный эффект обусловлен уменьшением потребности миокарда в кислороде в результате уменьшения ЧСС и снижения сократимости, удлинением диастолы, улучшением перфузии миокарда. За счет повышения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения растяжения мышечных волокон желудочков может повышать потребность миокарда в кислороде, особенно у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Антиаритмический эффект обусловлен устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, увеличенного содержания цАМФ, артериальной гипертензии), уменьшением скорости спонтанного возбуждения синусового и эктопических водителей ритма и замедлением AV-проведения (преимущественно в антеградном и, в меньшей степени, в ретроградном направлениях через AV-узел) и по дополнительным путям.

При применении в средних терапевтических дозах, в отличие от неселективных бета-адреноблокаторов, оказывает менее выраженное влияние на органы, содержащие β₂-адренорецепторы (поджелудочная железа, скелетные мышцы, гладкая мускулатура периферических артерий, бронхов и матки) и на углеводный обмен, не вызывает задержки ионов натрия в организме; выраженность атерогенного действия не отличается от действия пропранолола. При применении в высоких дозах (200 мг и более) оказывает блокирующий эффект на оба подтипа β-адренорецепторов, главным образом, в бронхах и гладких мышцах сосудов.

Фенилэфрин - неселективный альфа-адреномиметик. При инстилляции в глаз вызывает расширение зрачка, улучшает отток внутриглазной жидкости и сужает сосуды конъюнктивы. Фенилэфрин обладает выраженным стимулирующим действием на постсинаптические α-адренорецепторы, оказывает очень слабое воздействие на β₁-адренорецепторы. Обладает вазоконстрикторным действием, подобным действию норэпинефрина (норадреналина), при этом у него практически отсутствует хронотропное и инотропное действие на сердце. Вазопрессорный эффект фенилэфрина слабее, чем у норадреналина, но является более длительным. После инстилляции фенилэфрин сокращает дилататор зрачка и гладкие мышцы артериол конъюнктивы, тем самым, вызывая расширение зрачка. Мидриаз наступает в течение 10-60 мин после однократного закапывания и сохраняется в течение 4-6 ч. Мидриаз, вызываемый фенилэфрином, не сопровождается циклоплегией. Фенилэфрин дополняет действие тропикамида, поскольку механизмы их действия отличаются.

Введение совместно с тропикамидом фенилэфрина снижает или купирует способность тропикамида повышать внутриглазное давление.

Тропикамид - м-холиноблокатор, блокирует м-холинорецепторы сфинктера зрачка и цилиарной мышцы, вызывая кратковременный мидриаз и паралич аккомодации. Незначительно повышает внутриглазное давление. Мидриаз на фоне применения тропикамида развивается через 5-10 мин и достигает максимума к 20-45 мин.

Максимальное расширение зрачка сохраняется в течение 1 ч и нормализуется через 6 ч.

Всасывание и распределение

При приеме внутрь хорошо абсорбируется из ЖКТ (абсорбция - 80-90%); прием пищи не влияет на абсорбцию. С_max в плазме крови достигается через 1-3 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет около 30%. В небольших количествах проникает через ГЭБ, плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени, Т_1/2 - 10-12 ч. Выводится почками (50% - в неизмененном виде); менее 2% выводится с желчью.

Фенилэфрин легко проникает в ткани глаза, C_max в плазме достигается через 10-20 мин после местного применения. Фенилэфрин выводится почками в неизмененном виде (<20%) или в виде неактивных метаболитов.

Тропикамид легко проникает в ткани глаза и быстро всасывается в.кровоток. При использовании модифицированного радиорецепторного анализа, нижний предел определения тропикамида в плазме составлял менее 240 нг/мл, диапазон определения - 240-10 нг/мл. Среднее значение C_max в плазме на 5 минуте после введения составляло 2.8±1.7 нг/мл. На 60-й минуте концентрация тропикамида в плазме составляла 0.46±0.51 нг/мл, а на 120-й - ниже 240 нг/мл.

Применение при беременности и в период лактации не рекомендуется и возможно в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск развития побочных эффектов у плода и ребенка.

В исключительных случаях применения при беременности бисопролол следует отменить за 72 ч до ожидаемого срока родов ввиду возможности брадикардии, артериальной гипотензии, гипогликемии и угнетения дыхания у новорожденного. Если отмена невозможна, то необходимо тщательно контролировать состояние новорожденного в течение 72 ч после родов.

При необходимости применения бисопролола в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Беременность

Категория С. Безопасность применения у беременных женщин не установлена. Применение препарата для лечения беременных возможно по назначению врача, если ожидаемый лечебный эффект превышает риск развития потенциальных побочных эффектов для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно выделяются ли компоненты препарата с грудным молоком. Следует соблюдать осторожность при применении у кормящей женщины.

С осторожностью применять у лиц пожилого возраста (риск развития желудочковых аритмий и инфаркта миокарда у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы).

Контроль состояния больных, принимающих Бипрол, должен включать измерение ЧСС и АД (в начале лечения - ежедневно, затем 1 раз в 3-4 мес), проведение ЭКГ, определение глюкозы крови у больных сахарным диабетом (1 раз в 4-5 мес). У пожилых пациентов рекомендуется следить за функцией почек (1 раз в 4-5 мес).

Перед началом лечения рекомендуется проводить исследование функции внешнего дыхания у больных с заболеваниями органов дыхания в анамнезе.

Следует обучить пациента методике подсчета ЧСС и проинструктировать о необходимости врачебной консультации при ЧСС менее 50 уд./мин.

Примерно у 20% пациентов со стенокардией бета-адреноблокаторы неэффективны. Основные причины - тяжелый коронарный атеросклероз с низким порогом ишемии (ЧСС менее 100 уд./мин) и повышенный конечный диастолический объем левого желудочка, нарушающий субэндокардиальный кровоток.

У курящих пациентов эффективность бета-адреноблокаторов ниже.

Пациенты, использующие контактные линзы, должны учитывать, что на фоне лечения возможно уменьшение продукции слезной жидкости.

При использовании у больных с феохромоцитомой имеется риск развития парадоксальной артериальной гипертензии (если предварительно не достигнута эффективная блокада α-адренорецепторов).

При тиреотоксикозе Бипрол может замаскировать определенные клинические признаки тиреотоксикоза (например, тахикардию). Резкая отмена у больных с тиреотоксикозом противопоказана, поскольку в таком случае возможно усиление симптомов.

При сахарном диабете препарат может маскировать тахикардию, вызванную гипогликемией. В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов практически не усиливает вызванную инсулином гипогликемию и не задерживает восстановление концентрации глюкозы в крови до нормального уровня.

При одновременном приеме клонидина его прием может быть прекращен только через несколько дней после отмены Бипрола.

Возможно усиление выраженности реакции повышенной чувствительности и отсутствие эффекта от обычных доз эпинефрина у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом.

В случае необходимости проведения планового хирургического лечения отмену препарата проводят за 48 ч до начала общей анестезии. Если больной принял препарат перед операцией, ему следует подобрать лекарственное средство для общей анестезии с минимально отрицательным инотропным действием.

Реципрокную активацию блуждающего нерва можно устранить в/в введением атропина (1-2 мг).

Лекарственные средства, снижающие запасы катехоламинов (в т.ч. резерпин), могут усилить действие бета-адреноблокаторов, поэтому больные, принимающие такие сочетания лекарственных средств, должны находиться под постоянным наблюдением врача на предмет выявления выраженного понижения АД или брадикардии.

Пациентам с бронхоспастическими состояниями или заболеваниями можно назначать кардиоселективные адреноблокаторы в случае непереносимости и/или неэффективности других гипотензивных лекарственных средств. Передозировка опасна развитием бронхоспазма.

В случае выявления у больных пожилого возраста нарастающей брадикардии (менее 50 уд./мин), выраженного снижения АД (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.), AV-блокады необходимо уменьшить дозу или прекратить лечение.

Рекомендуется прекратить терапию при развитии депрессии.

Нельзя резко прерывать лечение из-за опасности развития тяжелых аритмий и инфаркта миокарда. Отмену проводят постепенно, снижая дозу в течение 2 недель и более (на 25% в 3-4 дня).

Препарат следует отменить перед исследованием содержания в крови и моче катехоламинов, норметанефрина и ванилинминдальной кислоты; титров антинуклеарных антител.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Вследствие значительного сокращения дилататора зрачка через 30-45 мин после инстилляции во влаге передней камеры глаза могут обнаруживаться частицы пигмента из пигментного слоя радужной оболочки. Взвесь в камерной влаге необходимо дифференцировать с проявлениями переднего увеита или с попаданием форменных элементов крови во влагу передней камеры.

Консерванты, содержащиеся в препарате, могут абсорбироваться мягкими контактными линзами. Препарат может оказывать раздражающее действие на глаз при ношении контактных линз, поэтому любые контактные линзы следует снимать перед закапыванием и надевать не ранее чем через 15 мин после него.

Циклоплегики могут повышать внутриглазное давление и провоцировать развитие закрытоугольной глаукомы у предрасположенных лиц, что необходимо учитывать и проводить тщательную оценку перед началом лечения; тропикамид может индуцировать возникновение психозов.

При применении капель необходимо избегать контакт кончика флакона с какой-либо поверхностью.

Для уменьшения риска развития системного побочного действия рекомендуется легкое надавливание пальцем на область проекции слезных мешков у внутреннего угла глаза в течение 1-2 мин после закапывания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

После использования препарата вследствие изменения аккомодации и ширины зрачка, возможно снижение остроты зрения, поэтому использование препарата не рекомендуется при вождении транспортных средств и при занятии другими потенциально опасными, видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Применение на фоне терапии Бипролом аллергенов, используемых для иммунотерапии, или экстрактов аллергенов для кожных проб повышает риск возникновения тяжелых системных аллергических реакций или анафилаксии.

При одновременном применении с бисопрололом йодсодержащих рентгенконтрастных лекарственных средств для в/в введения повышается риск развития анафилактических реакций.

При одновременном назначении с бисопрололом фенитоин для в/в введения, лекарственные средства для ингаляционной общей анестезии (производные углеводородов) повышают выраженность кардиодепрессивного действия и вероятность снижения АД.

При одновременном применении бисопролол изменяет эффективность инсулина и пероральных гипогликемических лекарственных средств, маскирует симптомы развивающейся гипогликемии (тахикардию, повышение АД).

При одновременном применении бисопролол снижает клиренс лидокаина и ксантинов (кроме дифиллина) и повышает их концентрацию в плазме, особенно у больных с исходно повышенным клиренсом теофиллина под влиянием курения.

Гипотензивный эффект бисопролола уменьшают НПВС (задержка Na⁺ и блокада синтеза простагландина почками), ГКС и эстрогены (задержка ионов Na⁺).

При одновременном применении сердечные гликозиды, метилдопа, резерпин и гуанфацин, блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем), амиодорон и другие антиаритмические лекарственные средства повышают риск развития или усугубления брадикардии, AV-блокады, остановки сердца и сердечной недостаточности.

При одновременном применении с бисопрололом нифедипин может приводить к значительному снижению АД.

При одновременном применении с бисопрололом диуретики, клонидин, симпатолитики, гидралазин и другие гипотензивные лекарственные средства могут привести к чрезмерному снижению АД.

Бисопролол удлиняет действие недеполяризующих миорелаксантов и антикоагулянтный эффект кумаринов.

Три- и тетрациклические антидепрессанты, антипсихотические лекарственные средства (нейролептики), этанол, седативные и снотворные лекарственные средства усиливают угнетающее влияние бисопролола на ЦНС.

Не рекомендуется одновременное применение бисопролола с ингибиторами МАО вследствие значительного усиления гипотензивного действия (интервал между приемом ингибиторов МАО и бисопролола должен составлять не менее 14 дней).

При одновременном применении с бисопрололом негидрированные алкалоиды спорыньи, эрготамин повышают риск развития нарушений периферического кровообращения.

При одновременном применении сульфасалазин повышает концентрацию бисопролола в плазме.

При одновременном применении рифампицин уменьшает T_1/2 бисопролола.

Адреномиметики усиливают, м-холиномиметики - ослабляют эффект тропикамида.

Трициклические антидепрессанты, фенотиазины, амантадин, хинидин, антигистаминные лекарственные средства повышают вероятность развития системных побочных эффектов тропикамида.

Атропин усиливает мидриатический эффект фенилэфрина.

Одновременное применение с ингибиторами МАО, а также в течение 21 дня после прекращения их приема повышает риск развития системных адренергических эффектов.

Вазопрессорное действие альфа-адреномиметиков может также усиливаться при совместном применении с трициклическими антидепрессантами, пропранололом, гуанетидином, метилдопой и м-холиноблокаторами.

Бета-адреноблокаторы увеличивают риск резкого повышения АД.

Фенилэфрин увеличивает риск угнетения сердечно-сосудистой деятельности при ингаляционной общей анестезии

При назначении бета-адреноблокаторов возможно усиление сосудосуживающего действия фенилэфрина за счет подавления ими вазодилатации.

Из-за риска возникновения гипертонического криза не рекомендуется совместное использование фенилэфрина и гуанетидина, а также любого другого адреноблокатора или ингибитора обратного захвата моноаминов.

Предварительная инстилляция местных анестетиков может увеличивать системную абсорбцию действующих веществ и пролонгировать мидриаз.

Симптомы: аритмии, желудочковая экстрасистолия, выраженная брадикардия, AV-блокада, выраженное снижение АД, хроническая сердечная недостаточность, цианоз ногтей пальцев и ладоней, затрудненное дыхание, бронхоспазм, головокружение, обморок, судороги.

Лечение: промывание желудка, назначение адсорбентов. При необходимости проводят симптоматическую терапию: при развившейся AV-блокаде в/в введение атропина (1-2 мг), эпинефрина или постановка временного кардиостимулятора; при желудочковой экстрасистолии - лидокаин (препараты I А класса не применяются). При снижении АД больной должен находиться в положении Тренделенбурга; если нет признаков отека легких, вводят в/в плазмозамещающие растворы; при неэффективности - введение эпинефрина, допамина, добутамина (для поддержания хронотропного и инотропного действия и устранения выраженного снижения АД). При сердечной недостаточности назначают сердечные гликозиды, диуретики, глюкагон; при судорогах – в/в диазепам; при бронхоспазме - бета₂-адреностимуляторы ингаляционно.

Данные о передозировке тропикамида и фенилэфрина при местном применении отсутствуют.

Симптомы (в случае случайного приема препарата внутрь): сухость кожи и слизистых оболочек, гипертермия, тахикардия, мидриаз; ажитация, судороги, кома, угнетение дыхания.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля; в качестве антидота - физостигмин (0.03 мг/кг в/в медленно), бензодиазепины; для устранения гипертермии - холодные компрессы. Для купирования системного действия фенилэфрина - альфа-адреноблокаторы (5-10 мг фентоламина в/в, при необходимости инъекцию повторяют).