Бипрол Плюс и Фарестон

• артериальная гипертензия мягкой и умеренной степени тяжести.

Внутрь, утром (во время приема пищи), не разжевывая с небольшим количеством жидкости 1 раз/сут.

Дозу препарата подбирают индивидуально.

Начальная доза препарата Бипрол плюс составляет - 1 таб. 5/12.5 (содержащая 5 мг бисопролола и 12,5 мг гидрохлоротиазида) 1 раз в сутки. При недостаточной выраженности терапевтического эффекта, дозу можно увеличить до максимальной суточной дозы препарата 10/25 - 1 таб. препарата Бипрол плюс (содержащая 10 мг бисопролола и 25 мг гидрохлоротиазида).

В пожилом возрасте коррекции дозы не требуется. Рекомендуется начинать с наименьшей возможной дозы.

Больным с почечной недостаточностью (КК более 30 мл/минуту), а также печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.

Принимают внутрь, независимо от приема пищи.

При эстрогензависимом раке молочной железы рекомендуемая доза - 60 мг/сут.

При дисгормональной гиперплазии молочной железы рекомендуемая доза – 20 мг/сут.

• тяжелые формы бронхиальной астмы;
• хроническая обструктивная болезнь легких;
• кардиогенный шок;
• синдром слабости синусового узла (в т.ч. синоатриальная блокада);
• атриовентрикулярная блокада II и III степени без искусственного водителя ритма;
• выраженная брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин.);
• феохромоцитома (без одновременного использования альфа-1 адреноблокаторов);
• поздние стадии нарушения периферического кровообращения (в т.ч. синдром Рейно);
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.);
• рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия;
• метаболический ацидоз;
• дегидратация;
• острая почечная недостаточность;
• хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин);
• одновременное применение с флоктафенином, сультопридом;
• одновременный прием ингибиторов МАО (МАО) (за исключением ингибиторов МАО типа В);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• тяжелая печеночная недостаточность (в т.ч. печеночная прекома и кома);
• подагра;
• повышенная чувствительность к бисопрололу, гидрохлоротиазиду и к другим производным сульфонамида, а также к другим компонентам препарата.

С осторожностью: атриовентрикулярная AV блокада 1 степени, вариантная стенокардия (стенокардия Принцметала), ишемическая болезнь сердца (ИБС), сахарный диабет, нарушение водно-электролитного баланса, печеночная и/или почечная (КК более 30 мл/мин) недостаточность, тиреотоксикоз, феохромоцитома (на фоне лечения альфа-адреноблокаторами), строгая диета, снижение объема циркулирующей крови ОЦК (рвота, диарея, дегидратация), бронхоспазм (в анамнезе), псориаз, пожилой возраст.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующему: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, но < 1/10); нечасто: (> 1/1000, но < 1/100); редко (> 1/10000, но < 1/1000); очень редко(< 1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны центральной и периферической нервной системы

Часто: повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, которые особенно часто возникают в начале лечения, слабо выражены и проходят в течение первых 1 -2 недель лечения;

Нечасто: нарушение сна, депрессия, судороги;

Редко: «кошмарные» сновидения, галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто: брадикардия, нарушение AV проводимости, обострение течения хронической сердечной недостаточности, желудочковая экстрасистолия, ощущение холода и онемения конечностей;

Нечасто: ортостатическая гипотензия;

Очень редко: боли в грудной клетке.

Со стороны дыхательной системы

Нечасто: бронхоспазм у больных бронхиальной астмой и бронхоспазм (в анамнезе);

Со стороны пищеварительной системы

Часто: тошнота, рвота, диарея, запор, сухость слизистой оболочки полости рта;

Нечасто: потеря аппетита, дискомфорт в области ЖКТ, панкреатит.

Со стороны костно-мышечной системы

Нечасто: мышечная слабость, судороги в икроножных мышцах, артралгия.

Со стороны органов чувств

Редко: нарушения слуха, зрения, снижение продукции слезных желез (необходимо учитывать пациентам, которые используют контактные линзы);

Очень редко: конъюнктивит.

Со стороны репродуктивной системы

Очень редко: нарушение потенции.

Со стороны системы кроветворения

Редко: лейкопения, громбоцитопения;

Очень редко: агранулоцитоз.

Аллергические реакции

Редко: кожный зуд, сыпь, покраснение кожи лица, аллергический ринит, повышенное потоотделение;

Очень редко: возможно обострение псориаза, алопеции, дискоидной и красной волчанки.

Со стороны лабораторных показателей

Часто: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия и глюкозурия, гиперурикемия, нарушение водно-электролитного баланса (особенно гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипохлоремия, а также гиперкальциемия), метаболический алкалоз;

Нечасто: повышение активности амилазы, обратимое повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови;

Редко: повышение активности ферментов печени (аланинаминотрансфераза,аспартатаминотрансфераза).

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко: гепатит, желтуха.

Со стороны половой системы: часто - приливы крови, маточные кровотечения, влагалищные выделения; редко - гипертрофия эндометрия, полипы эндометрия; очень редко - гиперплазия эндометрия, рак эндометрия.

Со стороны нервной системы: часто - повышенная утомляемость, головокружение, отеки, тошнота, рвота, повышенная потливость, сыпь, зуд, депрессия; редко - нарушение ориентации в пространстве, бессонница, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: редко - потеря аппетита, повышение активности трансаминаз, запор; очень редко - желтуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тромбоэмболические эпизоды (тромбоз глубоких вен, тромбофлебиты и легочная эмболия).

Со стороны обмена веществ: редко - повышение массы тела, гиперкальциемия, особенно у больных с метастазами в костях.

Прочие: редко - диспноэ; очень редко - кратковременное помутнение роговицы, алопеция.

Бипрол плюс является комбинированным гипотензивным средством, состоящим из бисопролола и гидрохлоротиазида.

Бисопролол - селективный бета₁-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической и мембранстабилизирующей активности. Оказывает антигипертензивное, антиаритмическое и антиангинальное действие. Блокируя в невысоких дозах бета₁-адренорецепторы сердца, уменьшает стимулированное катехоламинами образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) из аденозинтрифосфата (АТФ), снижает внутриклеточный ток ионов кальция, оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие (урежает частоту сердечных сокращений (ЧСС), угнетает сердечную проводимость, снижает возбудимость и сократимость миокарда). При увеличении дозы блокирует бета₂-адренорецепторы.

Общее периферическое сосудистое сопротивление в начале применения бета-адреноблокаторов, в первые 24 часа увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности альфа-адренорецепторов и устранения стимуляции бета₂-адренорецепторов), через 1-3 сут возвращается к исходному, а при длительном назначении снижается.

Антигипертензивный эффект связан с уменьшением минутного объема крови, подавлением симпатической стимуляции периферических сосудов, снижением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы путем ингибирования бета-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек (что приводит к уменьшению секреции ренина), восстановлением чувствительности барорецепторов дуги аорты (не происходит усиления их активности в ответ на снижение артериального давления) и влиянием на центральную нервную систему. При артериальной гипертензии эффект развивается через 2-5 дней, стабильное действие - через 1-2 мес.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Снижает реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генли, не влияя на ее участок, проходящий в мозговом слое почки. Блокирует карбоангидразу в проксимальном отделе извитых почечных канальцев, усиливает выведение почками ионов калия, гидрокарбонатов и фосфатов. Практически не влияет на кислотно-основное состояние. Усиливает выведение почками ионов магния; задерживает в организме ионы кальция и тормозит выведение уратов. Диуретический эффект развивается через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч, длительность антигипертензивного эффекта сохраняется в течение суток. Диуретическое действие уменьшается при снижении скорости клубочковой фильтрации и прекращается при величине ее менее 30 мл/мин.

Противоопухолевое антиэстрогенное нестероидное средство, производное трифенилэтилена. Торемифен, связывается с рецепторами эстрогенов и оказывает эстрогеноподобный, антиэстрогенный (или одновременно) эффект, в зависимости от длительности лечения, пола, органа-мишени и прочих особенностей.

При лечении торемифеном пациентов с раком молочной железы в постменопаузе было выявлено умеренное снижение сывороточного холестерина и ЛПНП.

Торемифен конкурентно связывается с эстрогеновыми рецепторами и тормозит эстроген-опосредованную стимуляцию синтеза ДНК и клеточной репликации. На экспериментальных моделях рака торемифен в высоких дозах оказывал эстрогеннезависимый противоопухолевый эффект.

Противоопухолевый эффект торемифена на рак молочной железы опосредован антиэстрогенным действием, однако нельзя исключить, что другие механизмы (изменения в экспрессии онкогенов, секреция факторов роста, индукция апоптоза и влияние на кинетику клеточного цикла) также могут оказывать противоопухолевое действие.

Бисопролол

Абсорбция не зависит от приема пищи. После приема внутрь абсорбция из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) составляет 80-90%. C_max в плазме крови достигается через 1-3 часа, связь с белками плазмы около 30%. Умеренно растворим в липидах, плохо проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком (около 1%). Метаболизируется в печени. Выводится двумя равноценными путями: приблизительно 50% дозы бисопролола выводится почками в неизменном виде и лишь 1-2% - через кишечник. T_1/2- 10-12 часов.

Гидрохлоротиазид

При приеме внутрь всасывается быстро, но неполно, абсорбция 80%, связь с белками плазмы 64%. Биодоступность гидрохлоротиазида от 60 до 80%. Время достижения C_max наступает через 2-5 часов, около 4 часов. Проникает через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко. T_1/2 — 9-13 часов. Не метаболизируется. Выводится почками в основном (более 95%) в неизмененном виде посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

После приема внутрь торемифен полностью абсорбируется. C_max в плазме крови достигается через 3 ч (2-5 ч). Прием пищи не оказывает влияния на продолжительность абсорбции, но может увеличить время достижения C_max на 1.5-2 ч. Эти изменения не имеют клинического значения.

Кинетика торемифена в плазме при приеме внутрь от 11 до 680 мг/сут имеет линейный характер.

Связывание с белками плазмы (главным образом с альбумином) - 99.5%. C_ss при дозе 60 мг/сут составляет 0.9 (0.6-1.3) мкг/мл. Из-за медленной элиминации C_ss в плазме достигается в течение 4-6 недель.

Торемифен метаболизируется в печени путем гидроксилирования и деметилирования при участии изофермента CYP3A4 с образованием активного метаболита - N-деметилторемифена. Он обладает сходным антиэстрогенным эффектом, однако несколько меньшим, чем торемифен. Связывание метаболита с белками плазмы составляет более 99.9%. Средний T_1/2 N-деметилторемифена - 11 сут (4-20 сут). В сыворотке крови обнаружены еще 3 менее значимых метаболита: деаминогидрокситоремифен, 4-гидрокситоремифен и N,N-дидеметилторемифен.

Концентрация в плазме крови описывается биэкспоненциальной кривой. T_1/2 в первой фазе (распределение) составляет 4 (2-12) ч, во второй (элиминация) – 5 (2-10) сут. Торемифен выводится в основном в виде метаболитов с калом. Может наблюдаться энтерогепатическая рециркуляция. Около 10% дозы выводится с мочой в виде метаболитов.

Применение при беременности и в период лактации препарата Бипрол плюс противопоказано.

В период терапии препаратом Бипрол плюс необходим контроль ЧСС и АД (в начале лечения - ежедневно, затем - 1 раз в 3-4 мес.), за концентрацией глюкозы в крови у больных сахарным диабетом (1 раз в 4-5 мес). У пожилых пациентов рекомендуется контролировать функцию почек (1 раз в 4-5 мес). Необходимо обучить больного методике подсчета ЧСС.

Следует снижать дозы препарата Бипрол плюс (за счет содержания в нем бисопролола) с 10 до 5 мг, если ЧСС в покое не превышает 50-55 уд/мин в течение 2-х недель.

Особое внимание требуют пациенты с ИБС, т.к. резкая отмена может приводить к внезапному ухудшению состояния пациента. В период терапии препаратом Бипрол плюс необходимо также контролировать показатели кислотно-основного состояния и содержания электролитов (калия, натрия, кальция).

Во время лечения препаратом Бипрол плюс пациенты должны употреблять адекватное количество жидкости и пищи, богатой калием (например, бананов, овощей, орехов), что необходимо для компенсации потерь калия.

Риск развития гипокалиемии можно предупредить или уменьшить путем одновременного назначения калий-сберегающих диуретиков. До назначения препарата Бипрол плюс необходимо компенсировать ОЦК.

У пациентов с нарушениями периферического кровообращения необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Бипрол плюс. При тиреотоксикозе Бипрол плюс (за счет содержания в нем бисопролола) может маскировать клинические признаки заболевания (например, тахикардию).

Пациентам с феохромоцитомой не следует назначать Бипрол плюс до тех пор, пока не назначено лечение альфа - адреноблокаторами. При этом необходимо контролировать АД.

Рекомендуется прекратить терапию препаратом Бипрол плюс при развитии депрессии, вызванной приемом бета - адреноблокатора (за счет содержания в нем бисопролола).

У пациентов пожилого возраста лечение препаратом Бипрол плюс следует начинать с лекарственной формы препарата, содержащей низкую дозу бисопролола (5 мг). При этом необходим регулярный контроль за состоянием пациента.

Особое внимание требуется в случаях проведения хирургического вмешательства под общей анестезией у больных, принимающих бета -адреноблокаторы. Таким пациентам следует отменить Бипрол плюс за 48 часов до оперативного вмешательства, предупредить врача-анестезиолога, что пациент принимает препарат Бипрол плюс. В качестве средства для общей анестезии следует выбирать препарат с минимальным отрицательным инотропным действием.

На фоне терапии бета - адреноблокаторами возможно обострение течения псориаза. Пациентам с этим заболеванием Бипрол плюс следует назначать с осторожностью.

При указаниях в анамнезе на анафилактические реакции, независимо от причины их возникновения, особенно при проведении десенсибилизирующей терапии, лечение препаратом Бипрол плюс (за счет содержания в нем бисопролола) может повышать риск возникновения аллергических реакций и способствовать развитию резистентности к лечению эпинефрином (адреналином) в обычных дозах.

Пациентам, пользующимся контактными линзами, следует соблюдать осторожность при применении препарата Бипрол плюс, так как бета - адреноблокаторы могут снижать продукцию слезной жидкости.

Клонидин - повышение риска «рикошетной» гипертензии, а также усугубление брадикардии и нарушений AV проводимости. Сначала необходимо провести постепенную отмену клонидина, и лишь затем возможно применение препарата Бипрол плюс.

При длительной терапии препаратом Бипрол плюс следует осуществлять регулярный контроль концентрации креатинина и мочевины, липидов (холестерина и триглицеридов), мочевой кислоты.

При бронхиальной астме или других хронических обструктивных заболеваниях легких, характеризующихся риском ухудшения состояния, необходимо параллельное проведение бронходилатирующей терапии. Гипокалиемия может способствовать развитию тяжелых аритмий, в частности, аритмии типа «пируэт».

Возможно усугубление течения метаболического алкалоза вследствие нарушений водно-электролитного баланса.

Спортсменов следует проинформировать, что Бипрол плюс содержит гидрохлоротиазид, который может давать положительные результаты при проведении допинг-контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратом Бипрол плюс необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в связи с возможностью развития головокружения.

Перед началом лечения следует провести гинекологическое обследование. Особое внимание необходимо уделить состоянию слизистой оболочки эндометрия. Затем гинекологические обследования следует повторять не менее 1 раза в год.

Пациенты с артериальной гипертензией, сахарным диабетом и высоким уровнем индекса массы тела (>30) или которые получали длительную заместительную гормональную терапию, находятся в группе риска по раку эндометрия и поэтому нуждаются в тщательном мониторинге.

Торемифен не рекомендуется для лечения пациентов, у которых в анамнезе были случаи тяжелых тромбоэмболических заболеваний.

У некоторых пациентов может наблюдаться дозозависимое удлинение интервала QT. Торемифен следует применять с осторожностью у пациентов (особенно преклонного возраста) с проаритмическими состояниями, такими как миокардиальная ишемия или удлинение интервала QT, которые могут привести к повышению риска возникновения желудочковой аритмии (включая трепетание/мерцание) и остановке сердца. При возникновении симптомов, которые могут ассоциироваться с сердечной аритмией и возникают в течение применения торемифена, терапию необходимо прекратить и сделать ЭКГ.

Не следует применять торемифен, если интервал QT_с > 500 мс.

Пациенты с декомпенсированной сердечной недостаточностью или пациенты со стенокардией тяжелой степени, а также пациенты с метастазами в кости в начале лечения, у которых может развиться гиперкальциемия, нуждаются в тщательном мониторинге.

Информации о применении торемифена у пациентов с нестабильным течением сахарного диабета, сердечной недостаточностью или тяжелым общим состоянием отсутствует.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Обычно торемифен не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, но в единичных случаях возможно головокружение, слабость и нарушение зрения. В таких случаях необходимо воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Взаимодействие с комбинацией бисопролола и гидрохлоротиазида.

Бипрол плюс противопоказан к применению в комбинации с флоктафенином, сультопридом, ингибиторами моноаминотрансферазы (МАО) (за исключением ингибиторов МАО типа В).

Возможно усиление антигипертензивного эффекта препарата Бипрол плюс при одновременном применении с трициклическими антидепрессантами, нейролептиками, блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК) (амлодипином, фелодипином, нифедипином, никардипином, нимодипином, нитрендипином), ингибиторами ангиотензин-превращаюшегося фермента (АПФ) (в т.ч. каптоприлом, эналаприлом), ирбесартаном, диуретиками, клонидином, симпатолитиками, гидралазином и другими гипотензивными средствами.

Возможно ослабление антигипертензивного эффекта препарата Бипрол плюс при одновременном назначении с глюкокортикостероидами (для системного применения), эстрогенами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (индометацином, пироксикамом, напроксеном, фенилбутазоном) и тетракозактидом.

При развитии гиповолемии совместное применение НПВП может индуцировать развитие острой почечной недостаточности. Сочетание комбинации бисопролола и гидрохлоротиазида с глюкокортикостероидами, АКТГ, карбеноксолоном, амфотерицином В, фуросемидом и слабительными средствами может привести к гипокалиемии. При одновременном применении с препаратом Бипрол плюс могут усиливаться действие недеполяризующих миорелаксантов и антикоагулянтный эффект кумариновых производных.

Сердечные гликозиды, метилдопа, резерпин, гуанфацин, БМКК (верапамил, дилтиазем, амлодипин, фелодипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин), антиаритмические средства, а также средства, которые могут инициировать аритмии типа «пируэт» (астемизол, бепридил, эритромицин (в\в), галофантрин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин), повышают риск развития и/или усиления брадикардии, AV блокады и хронической сердечной недостаточности.

При одновременном применении с соталолом возможна гипокалиемия и развитие желудочковой аритмии типа «пируэт».

Цитостатики (в частности, циклофосфамид, фторурацил, метотрексат) -возможно усиление миелогоксичности.

При одновременном применении препарата Бипрол плюс с солями лития возможно повышение концентрации последних в крови до токсического уровня.

При одновременном применении препарата Бипрол плюс с аллергенами, используемыми для иммунотерапии, или с экстрактами аплергенов для кожных проб, а также с аллопуринолом или с йодосодержащими рентгеноконтрастными диагностическими средствами для внутривенного введения, повышается риск развития аллергических реакций. При одновременном назначении препарата Бипрол плюс с карбамазепином возможно развитие гипонатриемии; с циклоспорином - возможно повышение содержания креатинина в сыворотке крови.

Бисопролол

При одновременном применении препарата Бипрол плюс с фенитоином (при внутривенном введении) и средства для ингаляционной анестезии (производные углеводородов) может усиливаться выраженность кардиодепрессивного действия и вероятность чрезмерного снижения АД. Клиренс лидокаина и ксантинов (кроме дифиллина) может снижаться в связи с возможным повышением их концентрации в плазме крови, особенно у пациентов с исходно повышенным клиренсом теофиллина (под влиянием курения).

Антиаритмические средства 1 класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин; флекаинид, пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV проводимость и сократительную способность миокарда.

Антиаритмические средства III класса (например, амиодарон) могут усиливать нарушение AV проводимости.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов (БМКК) типа верапамила и в меньшей степени, дилтиазема, при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к снижению сократительной способности миокарда и нарушению AV проводимости. В частности, внутривенное введение верапамила пациентам, принимающим бета-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV блокаде.

Парасимпатомиметики при одновременном применении с бисопрололом могут усиливать нарушение AV-проводимости и увеличивать риск развития брадикардии.

Гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь может усиливаться. Признаки гипогликемии - в частности тахикардия - могут маскироваться или подавляться. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Действие бета-адреноблокаторов для местного применения (например, глазных капель для лечения глаукомы) может усиливать системные эффекты бисопролола.

Препараты наперстянки при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к увеличению времени проведения импульса, и таким образом, брадикардии.

Гипотензивные средства, также как и другие средства с возможным антигипертензивным эффектом (например, трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины) могут усиливать антигипертензивный эффект бисопролола.

Мефлоквин при одновременном применении с бисопрололом может увеличивать риск развития брадикардии.

Сочетание бисопролола с симпатомиметиками, влияющими на бета, и альфа-адренорецепторы (например, норэпинефрин, эпинефрин) может усиливать вазоконстрикторные эффекты этих средств, возникающих с участием альфа-адренорецепторов, приводя к повышению АД. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных бета-адреноблокаторов. Для лечения реакций повышенной чувствительности могут потребоваться более высокие дозы эпинефрина (адреналина).

Одновременное применение бисопролола с бета-симпатомиметиками (например, изопреналин, добутамин) может приводить к снижению эффекта обоих препаратов.

Сульфасалазин повышает концентрацию бисопролола в плазме крови; рифампицин - укорачивает период полувыведения бисопролола.

Гидрохлоротиазид

При одновременном применении препаратов кальция и/или витамина D в высоких дозах может развиваться гиперкальциемия и повышается риск возникновения метаболического ацидоза.

Негидрированные алкалоиды спорыньи повышают риск развития нарушений периферического кровообращения.

При одновременного применения гидрохлоротиазида с солями лития повышается его токсичность, т.к. почечный клиренс лития снижается. Необходимо с осторожностью применять гидрохлоротиазид совместно со следующими препаратами:

• гипотензивными средствами (потенцируется их действие, может возникнуть необходимость в коррекции дозы);
• с сердечными гликозидами, т.к. может увеличиться возможность проявлений токсичности препаратов наперстянки, связанной с гипокалиемией и гипомагниемией;
• с недеполяризующими миорелаксантами (усиливает их действие);
• с амиодароном (повышение риска возникновения аритмий, связанных с гипокалиемией).
• гипогликемическими средствами для приема внутрь (снижается их эффективность, может развиться гипергликемия);
• с кортикостероидами или кальцитонином (повышение риска развития гипокалиемии);
• с салицилатами (усиливает их нейротоксичность);
• с хинидином (уменьшает его выведение);
• с метилдопой (возможно развитие гемолиза).
• с амантадином (клиренс амантадина может снижаться гидрохлоротиазидом, что приводит к увеличению концентрации амантадина в плазме крови и возможной токсичности);

колестирамином и колестиполом, которые снижают абсорбцию гидрохлоротиазида;

• этанолом, барбитуратами и наркотическими анальгетиками, которые усиливают риск ортостатической гипотензии.

Лекарственные средства, интенсивно связывающиеся с белками (непрямые антикоагулянты, клофибрат), усиливают диуретический эффект. Вазодилататоры, бета-адреноблокаторы, барбитураты, фенотиазины, трициклические антидепрессанты, этанол усиливают антигипертензивный эффект.

Нестероидные противовоспалительные препараты, в особенности индометацин, снижают антигипертензивный и диуретический эффект. Одновременное применение дифлунизала с гидрохлоротиазидом вызывает значительное повышение уровня последнего в плазме крови и уменьшает его гиперурикемическое действие.

Гидрохлоротиазид ослабляет действие пероральных контрацептивов,

норэпинефрина, эпинефрина и противоподагрических средств.

Тиазиды могут снижать уровень йода в плазме крови, связанного с белками.

При применении торемифена одновременно с другими препаратами, которые пролонгируют интервал QT, возможно возникновение дополнительного эффекта удлинения интервала QT. Это может привести к повышенному риску развития желудочковых аритмий, включая трепетание/мерцание. Поэтому противопоказано одновременное применение со следующими препаратами: антиаритмические препараты класса I A (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид); нейролептики (например, производные фенотиазина, пимозид, сертиндол, галоперидол, сультопирид); антибактериальные препараты (например, моксифлоксацин, эритромицин в/в, пентамидин, противомалярийные средства, особенно галофантрин); антигистаминные средства (например, терфенадин, астемизол, мизоластин); цизапирид, винкамин в/в, бепридил, дифеманил.

При одновременном применении препаратов, которые уменьшают почечную экскрецию кальция (тиазидные диуретики), возможно развитие гиперкальциемии.

Индукторы ферментных систем печени (например, фенобарбитал, карбамазепин) могут ускорять метаболизм торемифена в печени и приводить к снижению C_ss торемифена в плазме крови (при данной комбинации может потребоваться удвоение суточной дозы).

При одновременном применении антиэстрогенов и антикоагулянтов (например, варфарин) возможно значительное увеличение времени кровотечения (данной комбинации следует избегать).

Некоторые препараты, ингибирующие изофермент CYP3А, способны замедлять метаболизм торемифена, что следует учитывать при одновременном применении кетоконазола, эритромицина, тролеандомицина.

Симптомы: выраженное снижение АД, брадикардия, острая сердечная недостаточность, желудочковая экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада, судороги, бронхоспазм.

Лечение: сразу после передозировки (в течение 2 часов) промывание желудка, назначение адсорбирующих средств, симптоматическая терапия.

В случае выраженного снижения АД необходимо придать пациенту горизонтальное положение с приподнятыми ногами, произвести восполнение объема циркулирующей крови.

При брадикардии внутривенно вводят атропин в дозе 1-2 мг, глюкагон 1 мг (медленно, болюсно), при необходимости - в виде инфузии 1-10 мг/ч. В последующем назначается эпинефрин в дозе 15-85 мкг (введение которого можно повторять, но его общее количество не должно превышать - 300 мкг) или допамин в дозе 2.5-10 мкг/кг/мин.

При острой сердечной недостаточности показаны сердечные гликозиды, диуретики, глюкагон.

Если отсутствуют признаки отека легких, то внутривенно назначаются плазмозамещающие растворы, при их неэффективности - эпинефрин, допамин, добутамин.

При желудочковой экстрасистолии применяется лидокаин. При развившейся антриовентрикулярной блокаде следует внутривенно ввести 1-2 мг атропина, эпинефрина или установить временный кардиостимулятор. При судорогах рекомендуется диазепам внутривенно. При бронхоспазме ингаляционно вводятся бета₂-адреномиметики.