Бипрол Плюс и Крестор

• артериальная гипертензия мягкой и умеренной степени тяжести.

• первичная гиперхолестеринемия по Фредриксону (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например; физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;
• семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез), или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна;
• гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону) в качестве дополнения к диете;
• для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего ХС и ХС-ЛПНП;
• первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (≥ 2 мг/л) при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация ХС-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).

Внутрь, утром (во время приема пищи), не разжевывая с небольшим количеством жидкости 1 раз/сут.

Дозу препарата подбирают индивидуально.

Начальная доза препарата Бипрол плюс составляет - 1 таб. 5/12.5 (содержащая 5 мг бисопролола и 12,5 мг гидрохлоротиазида) 1 раз в сутки. При недостаточной выраженности терапевтического эффекта, дозу можно увеличить до максимальной суточной дозы препарата 10/25 - 1 таб. препарата Бипрол плюс (содержащая 10 мг бисопролола и 25 мг гидрохлоротиазида).

В пожилом возрасте коррекции дозы не требуется. Рекомендуется начинать с наименьшей возможной дозы.

Больным с почечной недостаточностью (КК более 30 мл/минуту), а также печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.

Внутрь, не разжевывать и не измельчать таблетку, проглатывать целиком, запивая водой. Препарат можно назначать в любое время суток независимо от приема пищи.

До начала терапии препаратом Крестор пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Дозу препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевым концентрациям липидов.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, должна составлять 5 или 10 мг препарата Крестор 1 раз/сут. При выборе начальной дозы, следует руководствоваться индивидуальной концентрацией холестерина и принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости, доза может быть увеличена до большей через 4 недели (см. раздел "Фармакодинамика").

В связи с возможным развитием побочных эффектов при приеме в дозе 40 мг, по сравнению с более низкими дозами препарата (см. раздел "Побочное действие"), увеличение дозы до 40 мг, после дополнительного приема дозы выше рекомендуемой начальной дозы в течение 4 недель терапии, может проводиться только у пациентов с тяжелой степенью гиперхолестеринемии и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приеме дозы 20 мг, и которые будут находиться под наблюдением специалиста (см. раздел "Особые указания"). Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг.

Не рекомендуется назначение препарата в дозе 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу. После 2-4-х недель терапии и/или при повышении дозы препарата Крестор необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекция дозы.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) применение препарата Крестор противопоказано. Противопоказано применение препарата в дозе 40 мг у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (КК 30-60 мл/мин) (см. раздел "Особые указания" и "Фармакодинамика"). Пациентам с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется начальная доза препарата 5 мг.

Пациенты с печеночной недостаточностью: Крестор противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел "Противопоказания").

Этнические группы. При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина среди японцев и китайцев (см. раздел "Особые указания"). Следует учитывать данный факт при назначении препарата Крестор данным группам пациентов. При назначении доз 10 и 20 мг рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам монголоидной расы (см. раздел "Противопоказания").

Генетический полиморфизм. У носителей генотипов SLCO1В1 (ОАТР1В1) С.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421СС. Для пациентов-носителей генотипов с.521СС или с.421АА рекомендуемая максимальная доза препарата Крестор составляет 20 мг 1 раз/сут (см. разделы "Фармакокинетика", "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

Пациенты, предрасположенные к миопатии. Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам с факторами, которые могут указывать на предрасположенность к развитию миопатии (см. раздел "Противопоказания"). При назначении доз 10 и 20 мг рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг (см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующая терапия. Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении препарата Крестор с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз) (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие"). Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением совместно с препаратом Крестор . В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Крестор . Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратом Крестор и рассмотреть возможность снижения его дозы (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

• тяжелые формы бронхиальной астмы;
• хроническая обструктивная болезнь легких;
• кардиогенный шок;
• синдром слабости синусового узла (в т.ч. синоатриальная блокада);
• атриовентрикулярная блокада II и III степени без искусственного водителя ритма;
• выраженная брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин.);
• феохромоцитома (без одновременного использования альфа-1 адреноблокаторов);
• поздние стадии нарушения периферического кровообращения (в т.ч. синдром Рейно);
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.);
• рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия;
• метаболический ацидоз;
• дегидратация;
• острая почечная недостаточность;
• хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин);
• одновременное применение с флоктафенином, сультопридом;
• одновременный прием ингибиторов МАО (МАО) (за исключением ингибиторов МАО типа В);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• тяжелая печеночная недостаточность (в т.ч. печеночная прекома и кома);
• подагра;
• повышенная чувствительность к бисопрололу, гидрохлоротиазиду и к другим производным сульфонамида, а также к другим компонентам препарата.

С осторожностью: атриовентрикулярная AV блокада 1 степени, вариантная стенокардия (стенокардия Принцметала), ишемическая болезнь сердца (ИБС), сахарный диабет, нарушение водно-электролитного баланса, печеночная и/или почечная (КК более 30 мл/мин) недостаточность, тиреотоксикоз, феохромоцитома (на фоне лечения альфа-адреноблокаторами), строгая диета, снижение объема циркулирующей крови ОЦК (рвота, диарея, дегидратация), бронхоспазм (в анамнезе), псориаз, пожилой возраст.

Для таблеток 10 мг и 20 мг:

• повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН);
• выраженные нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• миопатия;
• одновременный прием циклоспорина;
• у женщин: беременность, период лактации, отсутствие адекватных методов контрацепции;
• пациентам, предрасположенным к развитию миотоксических осложнений;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

Для таблеток 40 мг:

• повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;
• одновременный прием циклоспорина;
• у женщин: беременность, период лактации, отсутствие адекватных методов контрацепции;
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН);
• пациентам с факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза, а именно: почечная недостаточность средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин), гипотиреоз, личный или семейный анамнез мышечных заболеваний, миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
• чрезмерное употребление алкоголя;
• состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;
• одновременный прием фибратов;
• пациентам азиатской расы;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

С осторожностью

Для таблеток 10 мг и 20 мг: наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 65 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (азиатская раса); одновременное назначение с фибратами (см. раздел "Фармакокинетика"; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судорожные припадки.

Для таблеток 40 мг: почечная недостаточность слабой степени тяжести (КК более 60 мл/мин); возраст старше 65 лет; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судорожные припадки.

Применение в педиатрической практике

Эффективность и безопасность применения препарата у детей до 18 лет не установлена. Опыт применения препарата в педиатрической практике ограничен небольшим количеством детей (от 8 лет и старше) с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией. В настоящее время не рекомендуется применять Крестор у детей до 18 лет.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Данные или опыт применения препарата у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующему: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, но < 1/10); нечасто: (> 1/1000, но < 1/100); редко (> 1/10000, но < 1/1000); очень редко(< 1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны центральной и периферической нервной системы

Часто: повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, которые особенно часто возникают в начале лечения, слабо выражены и проходят в течение первых 1 -2 недель лечения;

Нечасто: нарушение сна, депрессия, судороги;

Редко: «кошмарные» сновидения, галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто: брадикардия, нарушение AV проводимости, обострение течения хронической сердечной недостаточности, желудочковая экстрасистолия, ощущение холода и онемения конечностей;

Нечасто: ортостатическая гипотензия;

Очень редко: боли в грудной клетке.

Со стороны дыхательной системы

Нечасто: бронхоспазм у больных бронхиальной астмой и бронхоспазм (в анамнезе);

Со стороны пищеварительной системы

Часто: тошнота, рвота, диарея, запор, сухость слизистой оболочки полости рта;

Нечасто: потеря аппетита, дискомфорт в области ЖКТ, панкреатит.

Со стороны костно-мышечной системы

Нечасто: мышечная слабость, судороги в икроножных мышцах, артралгия.

Со стороны органов чувств

Редко: нарушения слуха, зрения, снижение продукции слезных желез (необходимо учитывать пациентам, которые используют контактные линзы);

Очень редко: конъюнктивит.

Со стороны репродуктивной системы

Очень редко: нарушение потенции.

Со стороны системы кроветворения

Редко: лейкопения, громбоцитопения;

Очень редко: агранулоцитоз.

Аллергические реакции

Редко: кожный зуд, сыпь, покраснение кожи лица, аллергический ринит, повышенное потоотделение;

Очень редко: возможно обострение псориаза, алопеции, дискоидной и красной волчанки.

Со стороны лабораторных показателей

Часто: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия и глюкозурия, гиперурикемия, нарушение водно-электролитного баланса (особенно гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипохлоремия, а также гиперкальциемия), метаболический алкалоз;

Нечасто: повышение активности амилазы, обратимое повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови;

Редко: повышение активности ферментов печени (аланинаминотрансфераза,аспартатаминотрансфераза).

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко: гепатит, желтуха.

Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме препарата Крестор , обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит, в основном, дозозависимый характер.

Определение частоты побочных реакций: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), неуточненная частота (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет 2 типа.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, тошнота, боли в животе; редко - панкреатит.

Со стороны кожных покровов: нечасто - кожный зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - миалгия; редко - миопатия (включая миозит), рабдомиолиз.

Прочие: часто - астенический синдром.

Со стороны мочевыводящей системы: у пациентов, получавших Крестор , может выявляться протеинурия. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдаются у менее 1% пациентов, получающих 10-20 мг препарата, и у приблизительно 3% пациентов, получающих 40 мг препарата. Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приеме в дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: при применении препарата Крестор во всех дозах, особенно при приеме в дозах, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия (включая миозит); в редких случаях - рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее.

Дозозависимое повышение активности КФК наблюдается у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) терапия должна быть приостановлена.

Со стороны печени: при применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз у незначительного числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.

Лабораторные показатели: при применении препарата Крестор также наблюдались следующие изменения лабораторных показателей: повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности ГГТ, ЩФ, нарушения функции щитовидной железы.

Постмаркетинговое применение

Сообщалось о следующих побочных эффектах в постмаркетинговом применении препарата Крестор :

Со стороны системы кроветворения: неуточненной частоты - тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - желтуха, гепатит; редко - повышение активности печеночных трансаминаз; неуточненной частоты - диарея.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко - артралгия; неуточненной частоты - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны ЦНС: очень редко - потеря или снижение памяти; неуточненной частоты - периферическая невропатия.

Со стороны дыхательной системы: неуточненной частоты - кашель, одышка.

Со стороны мочевыводящей системы: очень редко - гематурия.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: неуточненной частоты - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: неуточненной частоты - гинекомастия.

Прочие: неуточненной частоты - периферические отеки.

При применении некоторых статинов сообщалось о следующих побочных эффектах: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения, сексуальная дисфункция, гипергликемия, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении препаратов (см. раздел "Особые указания").

Бипрол плюс является комбинированным гипотензивным средством, состоящим из бисопролола и гидрохлоротиазида.

Бисопролол - селективный бета₁-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической и мембранстабилизирующей активности. Оказывает антигипертензивное, антиаритмическое и антиангинальное действие. Блокируя в невысоких дозах бета₁-адренорецепторы сердца, уменьшает стимулированное катехоламинами образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) из аденозинтрифосфата (АТФ), снижает внутриклеточный ток ионов кальция, оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие (урежает частоту сердечных сокращений (ЧСС), угнетает сердечную проводимость, снижает возбудимость и сократимость миокарда). При увеличении дозы блокирует бета₂-адренорецепторы.

Общее периферическое сосудистое сопротивление в начале применения бета-адреноблокаторов, в первые 24 часа увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности альфа-адренорецепторов и устранения стимуляции бета₂-адренорецепторов), через 1-3 сут возвращается к исходному, а при длительном назначении снижается.

Антигипертензивный эффект связан с уменьшением минутного объема крови, подавлением симпатической стимуляции периферических сосудов, снижением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы путем ингибирования бета-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек (что приводит к уменьшению секреции ренина), восстановлением чувствительности барорецепторов дуги аорты (не происходит усиления их активности в ответ на снижение артериального давления) и влиянием на центральную нервную систему. При артериальной гипертензии эффект развивается через 2-5 дней, стабильное действие - через 1-2 мес.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Снижает реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генли, не влияя на ее участок, проходящий в мозговом слое почки. Блокирует карбоангидразу в проксимальном отделе извитых почечных канальцев, усиливает выведение почками ионов калия, гидрокарбонатов и фосфатов. Практически не влияет на кислотно-основное состояние. Усиливает выведение почками ионов магния; задерживает в организме ионы кальция и тормозит выведение уратов. Диуретический эффект развивается через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч, длительность антигипертензивного эффекта сохраняется в течение суток. Диуретическое действие уменьшается при снижении скорости клубочковой фильтрации и прекращается при величине ее менее 30 мл/мин.

Механизм действия

Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалоновую кислоту, предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Розувастатин увеличивает число "печеночных" рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Фармакодинамика

Крестор снижает повышенные концентрации холестерина-ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина, триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию холестерина-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает концентрации аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина A-I (АпоА-I) (см. таблицы 1 и 2), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ ХС-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-1.

Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала терапии препаратом Крестор , через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.

Таблица 1 и 1а. Дозозависимый эффект у больных с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IIb по Фредриксону) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением).

Таблица 1a

Таблица 2 и 2а. Дозозависимый эффект у больных с гипертриглицеридемией (тип IIb и IV по Фредриксону) (среднее процентное изменение по сравнению с исходным значением).

Таблица 2а

Клиническая эффективность

Крестор эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии; вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.

У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа по Фредриксону (средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП около 4.8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.

У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих Крестор в дозе 20-80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля (исследование с участием 435 пациентов). После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии), отмечается снижение концентрации ХС-ЛПНП на 53%. У 33% пациентов достигается концентрация ХС-ЛПНП менее 3 ммоль/л.

У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих Крестор в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение концентрации ХС-ЛПНП составляет 22%.

У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших Крестор в дозе от 5 мг до 40 мг один раз в сутки в течение 6 недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови (см. таблицу 2).

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации триглицеридов и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах в отношении концентрации ХС-ЛПВП.

В исследовании METEOR с участием 984 пациентов в возрасте 45-70 лет с низким риском развития ИБС (10-летний риск по Фрамингемской шкале менее 10%), средней концентрацией ХС-ЛПНП 4.0 ммоль/л (154.5 мг/дл) и субклиническим атеросклерозом (который оценивался по толщине комплекса "интима-медиа" сонных артерий - ТКИМ) изучалось влияние розувастатина на толщину комплекса "интима-медиа". Пациенты получали розувастатин в дозе 40 мг/сут либо плацебо в течение 2 лет. Терапия розувастатином значительно замедляла скорость прогрессирования максимальной ТКИМ для 12 сегментов сонной артерии по сравнению с плацебо с различием на -0.0145 мм/год [95% доверительный интервал от -0.0196 до -0.0093; р< 0.001]. По сравнению с исходными значениями в группе розувастатина было отмечено уменьшение максимального значения ТКИМ на 0.0014 мм/год (0.12%/год (недостоверное различие)) по сравнению с увеличением этого показателя на 0.0131 мм/год (1.12%/год (р<0.001)) в группе плацебо. До настоящего времени прямой зависимости между уменьшением ТКИМ и снижением риска сердечно-сосудистых событий продемонстрировано не было. Исследование METEOR проводилось у пациентов с низким риском ИБС, для которых доза препарата Крестор 40 мг не является рекомендованной. Доза 40 мг должна назначаться пациентам с выраженной гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Результаты проведенного исследования JUPITER (Обоснование применения статинов для первичной профилактики: интервенционное исследование по оценке розувастатина) у 17802 пациентов показали, что розувастатин существенно снижал риск развития сердечно-сосудистых осложнений (252 в группе плацебо по сравнению с 142 в группе розувастатина) (р < 0.001) со снижением относительного риска на 44%. Эффективность терапии была отмечена через 6 первых месяцев применения препарата. Отмечено статистически значимое снижение на 48% комбинированного критерия, включавшего смерть от сердечно-сосудистых причин, инсульт и инфаркт миокарда (соотношение рисков 0.52, 95% доверительный интервал 0.40-0.68, р<0.001), уменьшение на 54% возникновения фатального или нефатального инфаркта миокарда (соотношение рисков: 0.46, 95%, доверительный интервал 0.30-0.70) и на 48% - фатального или нефатального инсульта. Общая смертность снизилась на 20% в группе розувастатина (соотношение рисков: 0.80, 95%, доверительный интервал 0.67-0.97, р=0.02). Профиль безопасности у пациентов, принимавших розувастатин в дозе 20 мг, был, в целом, схож с профилем безопасности в группе плацебо.

Бисопролол

Абсорбция не зависит от приема пищи. После приема внутрь абсорбция из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) составляет 80-90%. C_max в плазме крови достигается через 1-3 часа, связь с белками плазмы около 30%. Умеренно растворим в липидах, плохо проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком (около 1%). Метаболизируется в печени. Выводится двумя равноценными путями: приблизительно 50% дозы бисопролола выводится почками в неизменном виде и лишь 1-2% - через кишечник. T_1/2- 10-12 часов.

Гидрохлоротиазид

При приеме внутрь всасывается быстро, но неполно, абсорбция 80%, связь с белками плазмы 64%. Биодоступность гидрохлоротиазида от 60 до 80%. Время достижения C_max наступает через 2-5 часов, около 4 часов. Проникает через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко. T_1/2 — 9-13 часов. Не метаболизируется. Выводится почками в основном (более 95%) в неизмененном виде посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Всасывание и распределение

C_max розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и метаболизма ХС-ЛПНП. V_d розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм

Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы, обеспечивается розувастатином, остальное – его метаболитами.

Выведение

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный T_1/2 составляет примерно 19 ч. T_1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс "печеночного" захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Возраст и пол не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

Этнические группы. Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и C_max розувастатина у пациентов азиатской национальности (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и C_max в 1.3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.

Почечная недостаточность. У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность. У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности не выявлено увеличение T_1/2 розувастатина у пациентов с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью. У двух пациентов с 8 и 9 баллами по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение T_1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с более чем 9 баллами по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. Крестор , связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421AA отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину в 1.6 и 2.4 раза, соотвественно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421СС.

Применение при беременности и в период лактации препарата Бипрол плюс противопоказано.

Крестор противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных.

В случае возникновения беременности в процессе терапии прием препарата должен быть прекращен немедленно.

Данные в отношении выделения розувастатина с грудным молоком отсутствуют, поэтому в период грудного кормления прием препарата необходимо прекратить

В период терапии препаратом Бипрол плюс необходим контроль ЧСС и АД (в начале лечения - ежедневно, затем - 1 раз в 3-4 мес.), за концентрацией глюкозы в крови у больных сахарным диабетом (1 раз в 4-5 мес). У пожилых пациентов рекомендуется контролировать функцию почек (1 раз в 4-5 мес). Необходимо обучить больного методике подсчета ЧСС.

Следует снижать дозы препарата Бипрол плюс (за счет содержания в нем бисопролола) с 10 до 5 мг, если ЧСС в покое не превышает 50-55 уд/мин в течение 2-х недель.

Особое внимание требуют пациенты с ИБС, т.к. резкая отмена может приводить к внезапному ухудшению состояния пациента. В период терапии препаратом Бипрол плюс необходимо также контролировать показатели кислотно-основного состояния и содержания электролитов (калия, натрия, кальция).

Во время лечения препаратом Бипрол плюс пациенты должны употреблять адекватное количество жидкости и пищи, богатой калием (например, бананов, овощей, орехов), что необходимо для компенсации потерь калия.

Риск развития гипокалиемии можно предупредить или уменьшить путем одновременного назначения калий-сберегающих диуретиков. До назначения препарата Бипрол плюс необходимо компенсировать ОЦК.

У пациентов с нарушениями периферического кровообращения необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Бипрол плюс. При тиреотоксикозе Бипрол плюс (за счет содержания в нем бисопролола) может маскировать клинические признаки заболевания (например, тахикардию).

Пациентам с феохромоцитомой не следует назначать Бипрол плюс до тех пор, пока не назначено лечение альфа - адреноблокаторами. При этом необходимо контролировать АД.

Рекомендуется прекратить терапию препаратом Бипрол плюс при развитии депрессии, вызванной приемом бета - адреноблокатора (за счет содержания в нем бисопролола).

У пациентов пожилого возраста лечение препаратом Бипрол плюс следует начинать с лекарственной формы препарата, содержащей низкую дозу бисопролола (5 мг). При этом необходим регулярный контроль за состоянием пациента.

Особое внимание требуется в случаях проведения хирургического вмешательства под общей анестезией у больных, принимающих бета -адреноблокаторы. Таким пациентам следует отменить Бипрол плюс за 48 часов до оперативного вмешательства, предупредить врача-анестезиолога, что пациент принимает препарат Бипрол плюс. В качестве средства для общей анестезии следует выбирать препарат с минимальным отрицательным инотропным действием.

На фоне терапии бета - адреноблокаторами возможно обострение течения псориаза. Пациентам с этим заболеванием Бипрол плюс следует назначать с осторожностью.

При указаниях в анамнезе на анафилактические реакции, независимо от причины их возникновения, особенно при проведении десенсибилизирующей терапии, лечение препаратом Бипрол плюс (за счет содержания в нем бисопролола) может повышать риск возникновения аллергических реакций и способствовать развитию резистентности к лечению эпинефрином (адреналином) в обычных дозах.

Пациентам, пользующимся контактными линзами, следует соблюдать осторожность при применении препарата Бипрол плюс, так как бета - адреноблокаторы могут снижать продукцию слезной жидкости.

Клонидин - повышение риска «рикошетной» гипертензии, а также усугубление брадикардии и нарушений AV проводимости. Сначала необходимо провести постепенную отмену клонидина, и лишь затем возможно применение препарата Бипрол плюс.

При длительной терапии препаратом Бипрол плюс следует осуществлять регулярный контроль концентрации креатинина и мочевины, липидов (холестерина и триглицеридов), мочевой кислоты.

При бронхиальной астме или других хронических обструктивных заболеваниях легких, характеризующихся риском ухудшения состояния, необходимо параллельное проведение бронходилатирующей терапии. Гипокалиемия может способствовать развитию тяжелых аритмий, в частности, аритмии типа «пируэт».

Возможно усугубление течения метаболического алкалоза вследствие нарушений водно-электролитного баланса.

Спортсменов следует проинформировать, что Бипрол плюс содержит гидрохлоротиазид, который может давать положительные результаты при проведении допинг-контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратом Бипрол плюс необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в связи с возможностью развития головокружения.

Влияние на почки

У пациентов, получавших высокие дозы препарата Крестор (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая, в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболеваний почек или прогрессировании заболевания почек. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

При применении препарата Крестор во всех дозах, особенно в дозах более 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях - рабдомиолиз.

Определение активности КФК

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше ВГН), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (выше более чем в 5 раз по сравнению с ВГН).

До начала терапии

При назначении препарата Крестор , также как и при назначении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, следует проявлять осторожность пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза (см. раздел "С осторожностью"), необходимо рассмотреть соотношение риска и возможной пользы терапии и проводить клиническое наблюдение.

Во время терапии

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК увеличена не более чем в 5 раз по сравнению с ВГН).

Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Крестор или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом.

Рутинный контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения уровня КФК в сыворотке во время лечения или при прекращении приема статинов, в т.ч. розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной системы и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.

Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме препарата Крестор и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы ВИЧ и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное назначение препарата Крестор и гемфиброзила. Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении препарата Крестор и фибратов или липидснижающих доз никотиновой кислоты. Противопоказан прием препарата Крестор в дозе 40 мг совместно с фибратами (см. разделы " Лекарственное взаимодействие", "Противопоказания").

Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата Крестор необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

Печень

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием препарата Крестор следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома, терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения препаратом Крестор .

Особые популяции: этнические группы

В ходе фармакокинетических исследований среди китайских и японских пациентов отмечено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с показателями, полученными среди пациентов-европейцев (см. разделы "Режим дозирования" и "Фармакокинетика").

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Не рекомендуется совместное применение препарата с ингибиторами протеазы ВИЧ (см. раздел " Лекарственное взаимодействие").

Лактоза

Препарат не следует применять у пациентов с лактазной недостаточностью, непереносимостью галактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов особенно в течение длительного времени сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение, общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами.

Сахарный диабет 2 типа

У пациентов с концентрацией глюкозы от 5.6 до 6.9 ммоль/л терапия препаратом Крестор ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований по изучению влияния препарата Крестор на способность управлять транспортным средством и использовать механизмы. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (во время терапии может возникать головокружение).

Взаимодействие с комбинацией бисопролола и гидрохлоротиазида.

Бипрол плюс противопоказан к применению в комбинации с флоктафенином, сультопридом, ингибиторами моноаминотрансферазы (МАО) (за исключением ингибиторов МАО типа В).

Возможно усиление антигипертензивного эффекта препарата Бипрол плюс при одновременном применении с трициклическими антидепрессантами, нейролептиками, блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК) (амлодипином, фелодипином, нифедипином, никардипином, нимодипином, нитрендипином), ингибиторами ангиотензин-превращаюшегося фермента (АПФ) (в т.ч. каптоприлом, эналаприлом), ирбесартаном, диуретиками, клонидином, симпатолитиками, гидралазином и другими гипотензивными средствами.

Возможно ослабление антигипертензивного эффекта препарата Бипрол плюс при одновременном назначении с глюкокортикостероидами (для системного применения), эстрогенами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (индометацином, пироксикамом, напроксеном, фенилбутазоном) и тетракозактидом.

При развитии гиповолемии совместное применение НПВП может индуцировать развитие острой почечной недостаточности. Сочетание комбинации бисопролола и гидрохлоротиазида с глюкокортикостероидами, АКТГ, карбеноксолоном, амфотерицином В, фуросемидом и слабительными средствами может привести к гипокалиемии. При одновременном применении с препаратом Бипрол плюс могут усиливаться действие недеполяризующих миорелаксантов и антикоагулянтный эффект кумариновых производных.

Сердечные гликозиды, метилдопа, резерпин, гуанфацин, БМКК (верапамил, дилтиазем, амлодипин, фелодипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин), антиаритмические средства, а также средства, которые могут инициировать аритмии типа «пируэт» (астемизол, бепридил, эритромицин (в\в), галофантрин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин), повышают риск развития и/или усиления брадикардии, AV блокады и хронической сердечной недостаточности.

При одновременном применении с соталолом возможна гипокалиемия и развитие желудочковой аритмии типа «пируэт».

Цитостатики (в частности, циклофосфамид, фторурацил, метотрексат) -возможно усиление миелогоксичности.

При одновременном применении препарата Бипрол плюс с солями лития возможно повышение концентрации последних в крови до токсического уровня.

При одновременном применении препарата Бипрол плюс с аллергенами, используемыми для иммунотерапии, или с экстрактами аплергенов для кожных проб, а также с аллопуринолом или с йодосодержащими рентгеноконтрастными диагностическими средствами для внутривенного введения, повышается риск развития аллергических реакций. При одновременном назначении препарата Бипрол плюс с карбамазепином возможно развитие гипонатриемии; с циклоспорином - возможно повышение содержания креатинина в сыворотке крови.

Бисопролол

При одновременном применении препарата Бипрол плюс с фенитоином (при внутривенном введении) и средства для ингаляционной анестезии (производные углеводородов) может усиливаться выраженность кардиодепрессивного действия и вероятность чрезмерного снижения АД. Клиренс лидокаина и ксантинов (кроме дифиллина) может снижаться в связи с возможным повышением их концентрации в плазме крови, особенно у пациентов с исходно повышенным клиренсом теофиллина (под влиянием курения).

Антиаритмические средства 1 класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин; флекаинид, пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV проводимость и сократительную способность миокарда.

Антиаритмические средства III класса (например, амиодарон) могут усиливать нарушение AV проводимости.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов (БМКК) типа верапамила и в меньшей степени, дилтиазема, при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к снижению сократительной способности миокарда и нарушению AV проводимости. В частности, внутривенное введение верапамила пациентам, принимающим бета-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV блокаде.

Парасимпатомиметики при одновременном применении с бисопрололом могут усиливать нарушение AV-проводимости и увеличивать риск развития брадикардии.

Гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь может усиливаться. Признаки гипогликемии - в частности тахикардия - могут маскироваться или подавляться. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Действие бета-адреноблокаторов для местного применения (например, глазных капель для лечения глаукомы) может усиливать системные эффекты бисопролола.

Препараты наперстянки при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к увеличению времени проведения импульса, и таким образом, брадикардии.

Гипотензивные средства, также как и другие средства с возможным антигипертензивным эффектом (например, трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины) могут усиливать антигипертензивный эффект бисопролола.

Мефлоквин при одновременном применении с бисопрололом может увеличивать риск развития брадикардии.

Сочетание бисопролола с симпатомиметиками, влияющими на бета, и альфа-адренорецепторы (например, норэпинефрин, эпинефрин) может усиливать вазоконстрикторные эффекты этих средств, возникающих с участием альфа-адренорецепторов, приводя к повышению АД. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных бета-адреноблокаторов. Для лечения реакций повышенной чувствительности могут потребоваться более высокие дозы эпинефрина (адреналина).

Одновременное применение бисопролола с бета-симпатомиметиками (например, изопреналин, добутамин) может приводить к снижению эффекта обоих препаратов.

Сульфасалазин повышает концентрацию бисопролола в плазме крови; рифампицин - укорачивает период полувыведения бисопролола.

Гидрохлоротиазид

При одновременном применении препаратов кальция и/или витамина D в высоких дозах может развиваться гиперкальциемия и повышается риск возникновения метаболического ацидоза.

Негидрированные алкалоиды спорыньи повышают риск развития нарушений периферического кровообращения.

При одновременного применения гидрохлоротиазида с солями лития повышается его токсичность, т.к. почечный клиренс лития снижается. Необходимо с осторожностью применять гидрохлоротиазид совместно со следующими препаратами:

• гипотензивными средствами (потенцируется их действие, может возникнуть необходимость в коррекции дозы);
• с сердечными гликозидами, т.к. может увеличиться возможность проявлений токсичности препаратов наперстянки, связанной с гипокалиемией и гипомагниемией;
• с недеполяризующими миорелаксантами (усиливает их действие);
• с амиодароном (повышение риска возникновения аритмий, связанных с гипокалиемией).
• гипогликемическими средствами для приема внутрь (снижается их эффективность, может развиться гипергликемия);
• с кортикостероидами или кальцитонином (повышение риска развития гипокалиемии);
• с салицилатами (усиливает их нейротоксичность);
• с хинидином (уменьшает его выведение);
• с метилдопой (возможно развитие гемолиза).
• с амантадином (клиренс амантадина может снижаться гидрохлоротиазидом, что приводит к увеличению концентрации амантадина в плазме крови и возможной токсичности);

колестирамином и колестиполом, которые снижают абсорбцию гидрохлоротиазида;

• этанолом, барбитуратами и наркотическими анальгетиками, которые усиливают риск ортостатической гипотензии.

Лекарственные средства, интенсивно связывающиеся с белками (непрямые антикоагулянты, клофибрат), усиливают диуретический эффект. Вазодилататоры, бета-адреноблокаторы, барбитураты, фенотиазины, трициклические антидепрессанты, этанол усиливают антигипертензивный эффект.

Нестероидные противовоспалительные препараты, в особенности индометацин, снижают антигипертензивный и диуретический эффект. Одновременное применение дифлунизала с гидрохлоротиазидом вызывает значительное повышение уровня последнего в плазме крови и уменьшает его гиперурикемическое действие.

Гидрохлоротиазид ослабляет действие пероральных контрацептивов,

норэпинефрина, эпинефрина и противоподагрических средств.

Тиазиды могут снижать уровень йода в плазме крови, связанного с белками.

Влияние применения других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с ОАТР1В1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме и повышенным риском развития миопатии (см. таблицу 3 и разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Циклоспорин: при одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев (см. таблицу 3). Не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Крестор противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел Противопоказания").

Ингибиторы протеазы ВИЧ: несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина (см. таблицу 3). Фармакокинетическое исследование по одновременному применению 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному и пятикратному увеличению AUC_0-24 и C_max розувастатина соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется (см. разделы "Режим дозирования", "Особые указания", таблицу 3).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза С_max розувастатина в плазме крови и AUC розувастатина (см. раздел "Особые указания"). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратами, возможно фармакодинамическое взаимодействие.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном использовании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии (см. раздел "Особые указания"). При одновременном приеме препарата с гемфиброзилом, фибратами, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) пациентам рекомендуется начальная доза препарата 5 мг, прием в дозе 40 мг противопоказан при совместном назначении с фибратами (см. разделы "Противопоказания", "Режим дозирования", "Особые указания").

Эзетимиб: одновременное применение препарата Крестор в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 3). Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между препаратом Крестор и эзетимибом.

Антациды: одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих магния и алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и C_max розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.

Изоферменты цитохрома Р450: результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома Р450. Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).

Фузидовая кислота: исследований по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводилось. Как и при приеме других статинов, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза при совместном приеме розувастатина и фузидовой кислоты. Необходимо пристально наблюдать за пациентами. При необходимости, возможно временное прекращение приема розувастатина.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 3)

Дозу препарата Крестор следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию к розувастатину. Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением совместно с препаратом Крестор . Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза препарата Крестор должна составлять 5 мг 1 раз/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата Крестор так, чтобы ожидаемая экспозиция к розувастатину не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза препарата Крестор при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1.9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3.1 раза).

Таблица 3. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию к розувастатину (AUC, данные приведены в порядке убывания) - результаты опубликованных клинических исследований

Влияние применения розувастатина на другие препараты

Антагонисты витамина К: начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению Международного Нормализованного Отношения (MHO). Отмена розувастатина или снижение дозы препарата может приводить к уменьшению MHO. В таких случаях рекомендуется контроль MHO.

Пероральные контрацептивы/заместительная гормональная терапия: одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации следует учитывать при подборе дозы плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению препарата Крестор и заместительной гормональной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Другие лекарственные средства: не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

Симптомы: выраженное снижение АД, брадикардия, острая сердечная недостаточность, желудочковая экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада, судороги, бронхоспазм.

Лечение: сразу после передозировки (в течение 2 часов) промывание желудка, назначение адсорбирующих средств, симптоматическая терапия.

В случае выраженного снижения АД необходимо придать пациенту горизонтальное положение с приподнятыми ногами, произвести восполнение объема циркулирующей крови.

При брадикардии внутривенно вводят атропин в дозе 1-2 мг, глюкагон 1 мг (медленно, болюсно), при необходимости - в виде инфузии 1-10 мг/ч. В последующем назначается эпинефрин в дозе 15-85 мкг (введение которого можно повторять, но его общее количество не должно превышать - 300 мкг) или допамин в дозе 2.5-10 мкг/кг/мин.

При острой сердечной недостаточности показаны сердечные гликозиды, диуретики, глюкагон.

Если отсутствуют признаки отека легких, то внутривенно назначаются плазмозамещающие растворы, при их неэффективности - эпинефрин, допамин, добутамин.

При желудочковой экстрасистолии применяется лидокаин. При развившейся антриовентрикулярной блокаде следует внутривенно ввести 1-2 мг атропина, эпинефрина или установить временный кардиостимулятор. При судорогах рекомендуется диазепам внутривенно. При бронхоспазме ингаляционно вводятся бета₂-адреномиметики.

При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются.

Специфического лечения при передозировке розувастатином не существует. При передозировке рекомендуется проводить симптоматическое лечение и мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем. Необходим контроль функции печени и уровня КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.