Бисангил и Фортека

• артериальная гипертензия легкой и средней степени тяжести.

Лечение взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.

Бисангил рекомендуется принимать утром (во время приема пищи). Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости, 1 раз/сут.

Дозу препарата следует подбирать индивидуально.

Начальная доза препарата Бисангил - 1 таблетка 2.5 мг/6.5 мг (бисопролол 2.5 мг/ гидрохлоротиазид 6.25 мг) 1 раз/сут.

Если антигипертензивный эффект недостаточен, дозу увеличивают (через 2 недели) - 1 таблетка 5 мг/6.25 мг (бисопролол 5 мг/гидрохлоротиазид 6.25 мг) 1 раз/сут.

Больным с нарушениями функции печени, а также пациентам пожилого возраста коррекции режима дозирования не требуется.

У пациентов с нарушениями функции почек (КК более 30 мл/мин) максимальная суточная доза бисопролола не должна превышать 10 мг.

• повышенная чувствительность к бисопрололу и другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к гидрохлоротиазиду и другим производным сульфонамида;
• тяжелые формы бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких;
• острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая проведения инотропной терапии;
• кардиогенный шок;
• синдром слабости синусового узла (в т.ч. синоатриальная блокада);
• AV-блокада II и III степени без искусственного водителя ритма;
• тяжелая брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин.);
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);
• трудноконтролируемый сахарный диабет;
• поздние стадии нарушения периферического кровообращения (в т.ч. синдром Рейно);
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.);
• рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия;
• метаболический ацидоз;
• острая почечная недостаточность;
• хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК)менее 30 мл/мин.), анурия;
• тяжелые нарушения функции печени (в т.ч. кома и прекома);
• одновременное применение с флоктафенином, сультопридом;
• одновременный прием ингибиторов МАО (МАО) за исключением ингибиторов МАО типа В);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период лактации.

С осторожностью следует применять при сердечной недостаточности, AV блокаде I степени, стенокардии Принцметала, нарушениях периферического кровообращения, ишемической болезни сердца, печеночной недостаточности, почечной недостаточности (КК более 30 мл/мин.); гипертиреозе, феохромоцитоме (на фоне лечения альфа-адреноблокаторами), водно-электролитных нарушениях (гипонатриемия, гипокалиемия, гиперкальциемия); депрессии (в т.ч. в анамнезе), миастении, подагре, псориазе, а также у пациентов пожилого возраста, гиперурикемии, сахарном диабете со значительными колебаниями концентрации глюкозы в крови, строгой диете, гиповолемии, бронхиальной астме, бронхоспазме (в анамнезе), проведении десенсибилизирующей терапии.

Повышенная чувствительность к пролголимабу; почечная недостаточность; печеночная недостаточность; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью: тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующему (классификация Всемирной организации здравоохранения): очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%; нечасто - не менее 0.1%), но менее 1%; редко - не менее 0.01%, но менее 0.1 %; очень редко - менее 0.01%>, включая отдельные сообщения.

Со стороны сердца и сосудов: очень часто - урежение ЧСС (брадикардия, особенно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью); ощущение сердцебиения, часто - выраженное снижение АД (особенно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью), проявление ангиоспазма (усиление нарушений периферического кровообращения, ощущение холода в конечностях (парестезии); нечасто - нарушение AV проводимости (вплоть до развития полной поперечной блокады и остановки сердца), аритмии, ортостатическая гипотензия, усугубление течения хронической сердечной недостаточности с развитием периферических отеков (отечность лодыжек, стоп; одышка), боль в груди.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, астения, повышенная утомляемость, нарушения сна, депрессия, беспокойство; редко - спутанность сознания или кратковременная потеря памяти, кошмарные сновидения, галлюцинации, миастения, тремор, судороги мышц. Обычно эти явления носят легкий характер и проходят, как правило, в течение 1-2 недель, после начала лечения.

Со стороны органов чувств: редко - нарушение зрения, уменьшение слезоотделения (следует учитывать при ношении контактных линз), шум в ушах, снижение слуха, боль в ухе; очень редко - сухость и болезненность глаз, конъюнктивит, нарушения вкуса.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями дыхательных путей; редко - аллергический ринит; заложенность носа.

Co стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, боль в животе; редко - гепатит, повышение активности ферментов печени (АЛТ, АСТ), повышение концентрации билирубина, изменение вкуса.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - артралгия, боль в спине.

Со стороны мочеполовой системы: очень редко - нарушение потенции, ослабление либидо.

Лабораторные показатели: редко - повышение концентрации триглицеридов в крови; в отдельных случаях - тромбоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения.

Аллергические реакции: редко - кожный зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны кожных покровов: редко - усиление потоотделения, гиперемия кожи, экзантема, псориазоподобные кожные реакции; очень редко - алопеция, бета-адреноблокаторы могут обострять течение псориаза.

Прочие: синдром отмены (учащение приступов стенокардии, повышение АД).

Гидрохлоротиазид

Нарушение водно-электролитного баланса: гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия и гипохлоремический алкалоз: сухость слизистой оболочки полости рта, чувство жажды, нерегулярный ритм сердца, изменения в настроении или психике, судороги и боли в мышцах, тошнота, рвота, необычная усталость или слабость. Гипохлоремический алкалоз может вызывать печеночную энцефалопатию или печеночную кому. Гипонатриемия: спутанность сознания, конвульсии, летаргия, замедление процесса мышления, повышенная утомляемость, возбудимость, мышечные судороги.

Метаболические нарушения: гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемии с развитием приступа подагры.

Лечение тиазидами может нарушать толерантность к глюкозе, и латентнопротекающий сахарный диабет может манифестировать. При применении высоких доз могут повышаться концентрации липидов в сыворотке крови.

Со стороны пищеварительной системы: холецистит или панкреатит, холестатическая желтуха, диарея, сиаладенит, запор, анорексия.

Со стороны сердца и сосудов: аритмии, ортостатическая гипотензия, васкулит.

Со стороны нервной системы: головокружение, временно расплывчатое зрение, головная боль, парестезии.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия.

Аллергические реакции: крапивница, пурпура, некротический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и некардиогенный отек легкого), фоточувствительность, анафилактические реакции вплоть до шока.

Прочие: снижение потенции, нарушение почечной функции, интерстициальный нефрит.

Наиболее часто встречающимися, связанными с проводимой терапией, нежелательными реакциями были отклонения показателей в общем анализе крови (лимфопения, анемия), нарушения со стороны щитовидной железы (гипотиреоз или гипертиреоз, тиреоидит) и кожи (сыпь, зуд).

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лимфопения, нейтропения, лимфоцитоз, тромбоцитопения;

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - пневмония.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - тиреоидит; часто - гипертиреоз, гипотиреоз, повышение уровня ТТГ; нечасто - снижение уровня ТТГ.

Со стороны нервной системы: нечасто - снижение памяти, головная боль.

Со стороны органов зрения: нечасто - увеит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - тахикардия, нарушение сердечного ритма, кровотечение из опухолевого узла.

Со стороны дыхательной системы: часто - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - снижение аппетита, тошнота, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, миозит.

Прочие: часто - слабость, лихорадка; нечасто - отек, озноб, субфебрилитет, потливость, гриппоподобный синдром.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипергликемия.

Данные лабораторных и инструментальных исследований: часто - повышение активности ЩФ; нечасто - повышение активности ACT.

Бисопролол - селективный бета₁-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности. Оказывает антигипертензивное, антиаритмическое и антиангинальное действие. Блокируя в невысоких дозах β₁-адренорецепторы сердца, уменьшает стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, снижает внутриклеточный ток ионов кальция, оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие (урежает ЧСС, угнетает сердечную проводимость, снижает возбудимость и сократимость миокарда). При увеличении дозы блокирует β₂-адренорецепторы. ОПСС в начале применения бета-адреноблокаторов, в первые 24 ч увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности α-адренорецепторов и устранения стимуляции β₂-адренорецепторов), через 1-3 суток возвращается к исходному, а при длительном назначении снижается.

Антигипертензивный эффект связан с уменьшением минутного объема крови, подавлением симпатической стимуляции периферических сосудов, снижением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы путем ингибирования β-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек (что приводит к уменьшению секреции ренина), восстановлением чувствительности барорецепторов дуги аорты (не происходит усиления их активности в ответ на снижение АД) и влиянием на ЦНС. При артериальной гипертензии эффект развивается через 2-5 дней, стабильное действие - через 1-2 мес. терапии.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком, нарушает реабсорбцию ионов натрия, хлора, калия, магния в дистальном отделе нефрона, задерживает выведение кальция, мочевой кислоты. Увеличение почечной экскреции этих ионов сопровождается увеличением количества мочи (за счет осмотического связывания воды). Гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы крови, увеличивает активность ренина в плазме крови и секрецию альдостерона. При приеме в высоких дозах гидрохлоротиазид увеличивает экскрецию бикарбонатов, при длительном приеме уменьшает экскрецию кальция.

Антигипертензивное действие развивается за счет уменьшения ОЦК, изменения реактивности сосудистой стенки, снижения прессорного влияния сосудосуживающих аминов (адреналин, норадреналин) и усиления депрессорного влияния на ганглии. Не оказывает влияния на нормальное АД. Диуретический эффект отмечается через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается 6-12 ч. Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта необходимо 3-4 недели.

Человеческое моноклональное антитело, специфически связывающее рецептор программируемой клеточной смерти PD-1 и блокирующее его взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2. Пролголимаб является иммуноглобулином изотипа IgG1 гибрид лямбда-каппа с молекулярной массой около 149 кДа. Fc-фрагмент пролголимаба модифицирован с целью предотвращения цитотоксического действия на клетки-мишени, экспрессирующие PD-1. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пролголимаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет.

Бисопролол

Бисопролол почти полностью всасывается в ЖКТ, прием пищи не влияет на абсорбцию. Эффект первого прохождения через печень незначителен, что приводит к высокой биодоступности (около 90%).

Бисопролол метаболизируется по окислительному пути без последующей конъюгации. Все метаболиты обладают сильной полярностью и выводятся почками. Основные метаболиты, обнаруживаемые в плазме крови и моче, не проявляют фармакологической активности. Данные, полученные в результате экспериментов с микросомами печени человека in vitro, показывают, что бисопролол метаболизируется в первую очередь с помощью изофермента CYP3A4 (около 95%), а изофермент CYP2D6 играет лишь незначительную роль.

Связь с белками плазмы крови около 30%. V_d - 3.5 л/кг. Общий клиренс - приблизительно 15 л/ч. C_max в плазме крови определяется через 2-3 ч. Проницаемость через гематоэнцефалический барьер и плацентарный барьер - низкая.

Период полувыведения из плазмы крови (10-12 часов) обеспечивает эффективность в течение 24 часов после приема однократной ежедневной дозы.

Бисопролол выводится из организма двумя путями, 50% дозы метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Около 98% выводится почками, из них 50 % выводится в неизмененном виде; менее 2 % - через кишечник (с желчью).

Поскольку выведение имеет место в почках и в печени в равной степени, пациентам с нарушением функции печени или с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Фармакокинетика бисопролола линейна и не зависит от возраста.

Гидрохлоротиазид

После приема внутрь абсорбция и биодоступность гидрохлоротиазида составляет около 70%. Связь с белками плазмы крови - 60-80%.

При приеме внутрь 12.5 мг гидрохлоротиазида C_max достигается через 1.5-4 ч и составляет 70 нг/мл, а при приеме внутрь 25 мг гидрохлоротиазида C_max достигается через 2- 5 ч и составляет 142 нг/мл.

В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально увеличению дозы, при назначении 1 раз/сут кумуляция незначительна. Проникает через гематоплацентарный барьер и в грудное молоко.

T_1/2 - 5-6 ч. Гидрохлоротиазид незначительно метаболизируется в печени. Гидрохлоротиазид выводится практически полностью (более 95%) почками в неизмененном виде. 50-70% принятой внутрь дозы выводится в течение 24 ч.

Вводят в/в, поэтому пролголимаб немедленно и полностью становится биодоступным. После первого введения C_max в режиме дозирования 1 мг/кг каждые 2 недели, в среднем, составляла 35078 нг/мл, AUC_0-336ч - 5306962 нг/мл. Перед вторым введением C_min в режиме дозирования 1 мг/кг каждые 2 недели, в среднем, составляла 9011 нг/мл. После первого введения C_max в режиме дозирования 3 мг/кг каждые 3 недели, в среднем, составляла 82924 нг/мл. AUC_0-504ч - 14952949 нг/мл. Перед вторым введением C_min в режиме дозирования 3 мг/кг каждые 3 недели, в среднем, составляла 24411 нг/мл. При многократном введении пролголимаба как в дозе 1 мг/кг, так и в дозе 3 мг/кг C_min не снижаются.

В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением V_d пролголимаба в равновесном состоянии незначительный (примерно 3.9 л; коэффициент вариации 88%). Как и другие антитела, пролголимаб не связывается с белками плазмы специфичным путем. Пролголимаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм препарата не отражается на его клиренсе. Системный клиренс пролголимаба составляет примерно 0.5 л/сут (коэффициент вариации 67%); конечный Т_1/2 составляет примерно 14 дней (коэффициент вариации 96%). Характеристики выведения пролголимаба не имеют признаков дозозависимости и являются типичными для препаратов на основе моноклональных антител.

Применение препарата Бисангил противопоказано при беременности.

В настоящее время неизвестно выводится ли бисопролол с грудным молоком. Диуретики из группы тиазидов выводятся с грудным молоком и поэтому кормление грудью во время лечения препаратом Бисангил не рекомендуется. Если применение препарата необходимо в период лактации, грудное вскармливание необходимо отменить

В период терапии препаратом Бисангил необходим контроль ЧСС и АД (в начале лечения - ежедневно, затем - 1 раз в 3-4 мес), концентрации глюкозы в крови у больных сахарным диабетом (1 раз в 4-5 мес). У пожилых пациентов рекомендуется контролировать функцию почек (1 раз в 4-5 мес). Необходимо обучить пациента методике подсчета ЧСС. В период терапии препаратом Бисангил необходимо также контролировать показатели кислотно-основного состояния и содержание электролитов (калия, натрия, кальция). Необходим более частый контроль содержания калия у пациентов группы высокого риска. У пациентов с нарушениями периферического кровообращения необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Бисангил.

При тиреотоксикозе препарат Бисангил (за счет содержания в нем бисопролола) может маскировать клинические признаки заболевания (например, тахикардию).

Пациентам с феохромоцитомой не следует назначать препарат Бисангил до тех пор, пока не назначено лечение альфа-адреноблокаторами. При этом необходимо контролировать АД.

У пациентов с легким течением бронхиальной астмы или хронической обструктивной болезнью легких лечение начинают с минимальной дозы.

Рекомендуется прекратить терапию препаратом Бисангил при развитии депрессии, вызванной приемом бета-адреноблокатора (за счет содержания в нем бисопролола). У пациентов пожилого возраста лечение препаратом Бисангил следует начинать с лекарственной формы препарата, содержащей низкую дозу бисопролола (2.5 мг). При этом необходим регулярный контроль состояния пациентов.

He следует резко прекращать терапию, в особенности у пациентов с ИБС. Дозу необходимо снижать постепенно в течение двух недель. При необходимости следует одновременно начать проведение соответствующей антиангинальной терапии.

Особое внимание требуется в случаях проведения хирургического вмешательства под общей анестезией у пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы. Таким пациентам следует отменить препарат Бисангил за 48 ч до хирургического вмешательства, предупредить хирурга-анестезиолога, что пациент принимает препарат Бисангил. В качестве средства для общей анестезии следует выбрать препарат с минимальным отрицательным инотропным действием.

На фоне терапии бета-адреноблокаторами возможно обострение течения псориаза. Пациентам с этим заболеванием препарат Бисангил следует назначать с осторожностью.

При указаниях в анамнезе на анафилактические реакции, независимо от причины их возникновения, особенно при проведении десенсибилизирующей терапии, лечение препаратом Бисангил (за счет содержания в нем бисопролола) может повышать риск возникновения аллергических реакций и способствовать развитию резистентности к лечению эпинефрином (адреналином) в обычных дозах.

Пациентам, пользующимся контактными линзами, следует соблюдать осторожность при применении препарата Бисангил, так как бета-адреноблокаторы могут снижать продукцию слезной жидкости.

У больных с гиперурикемией повышен риск развития обострения течения подагры. В этом случае дозу препарата Бисангил следует подбирать индивидуально под контролем концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.

Перед исследованием функции паращитовидных желез лечение препаратом Бисангил необходимо прекратить, так как на фоне его приема может возникать транзиторная гиперкальциемия.

Спортсменов следует проинформировать, что препарат Бисангил содержит бисопролол, который может давать ложноположительные результаты при проведении допинг-контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Бисангил следует применять с осторожностью при управлении транспортными средствами и механизмами в связи с возможностью развития головокружения.

У пациентов, получавших пролголимаб, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отменой пролголимаба, применением ГКС и/или симптоматической терапией. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, затрагивающие более одной системы организма, могут развиваться одновременно. При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию и исключить другие возможные причины.

У пациентов, получавших пролголимаб, сообщалось о случаях развития пневмонита. Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследование для исключения других причин. Терапию ГКС назначают при пневмоните 2 степени тяжести или выше. Временно отменяют пролголимаб при пневмоните 2 (умеренной) степени тяжести и полностью отменяют - при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести пневмонита или рецидиве пневмонита 2 (умеренной) степени тяжести.

Известно о случаях развития колита при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита и исключить другие причины его развития. Терапию ГКС назначают при 2 степени тяжести или выше. Временно отменяют пролголимаб при 2 (умеренной) или 3 (тяжелой) степени тяжести колита и полностью отменяют - при колите 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести.

Известно о случаях развития гепатита при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию ГКС назначают при гепатите 2 степени тяжести и при гепатите 3 степени тяжести или выше. Временно или полностью отменяют пролголимаб в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени.

Сообщалось о случаях развития нефрита при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию ГКС назначают при развитии нежелательных явлений 2 степени тяжести и выше. Временно отменяют пролголимаб в случае развития 2 (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменяют - при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита.

Известно о случаях развития гипофизита при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов гипофизита (включая гипопитуитаризм и вторичную надпочечниковую недостаточность) и исключить другие причины. В случае проявления вторичной надпочечниковой недостаточности назначают терапию ГКС или другую заместительную гормональную терапию в соответствии с клинической оценкой. Временно отменяют прием пролголимаба в случае 2 (умеренной) степени тяжести гипофизита, полностью отменяют пролголимаб при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести гипофизита.

Сообщалось о случаях развития сахарного диабета 1 типа, включая случаи развития диабетического кетоацидоза, при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете 1 типа назначают инсулин, а в случаях тяжелой гипергликемии прием пролголимаба временно отменяют до достижения контроля метаболизма.

У пациентов, получавших пролголимаб, сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы, они могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания лечения и без применения ГКС. При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Временно или полностью отменяют пролголимаб при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести гипертиреоза. У пациентов с 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степенью тяжести эндокринопатии при улучшении до 2 степени тяжести или ниже и контроле посредством заместительной гормонотерапии может рассматриваться продолжение применения пролголимаба.

У пациентов, получавших пролголимаб, отмечались тяжелые формы сыпи и зуда. Применение пролголимаба следует приостановить при кожных реакциях 3 степени тяжести и отменить без восстановления при 4 степени тяжести. При кожных реакциях тяжелой степени назначается лечение ГКС с последующим постепенным уменьшением дозы. Пролголимаб следует назначать с осторожностью у пациентов, у которых ранее отмечались тяжелые или жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции при лечении иными иммуностимулирующими противоопухолевыми препаратами.

Известно о случаях развития тяжелых инфузионных реакций при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. При инфузионной реакции тяжелой степени необходимо прервать инфузию и полностью прекратить прием пролголимаба. У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения приема пролголимаба под тщательным наблюдением врача-онколога при проведении премедикации в соответствии со стандартами профилактики инфузионных реакций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пролголимаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости после введения пролголимаба.

Комбинации, применение которых противопоказано

В случае шока или артериальной гипотензии, обусловленной приемом флоктафенина, бета-адреноблокаторы вызывают снижение компенсаторных сердечно-сосудистых реакций.

Бисопролол не должен применяться одновременно с сультопридом, поскольку при этом существует высокий риск возникновения желудочковых аритмий, в т.ч. типа "пируэт".

Ингибиторы МАО типа А не следует принимать одновременно с бисопрололом, так как есть опасность развития гипертонического криза.

Не рекомендуемые комбинации

Антиаритмические средства I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин; флекаинид, пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV-проводимость и сократительную способность сердца. Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) типа верапамила и в меньшей степени, дилтиазема, при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к снижению сократительной способности миокарда и нарушению AV проводимости. В частности, в/в введение верапамила пациентам, принимающим бета-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV блокаде. Гипотензивные средства центрального действия (такие как клонидин, метилдопа, моксонидин, рилменидин) могут привести к урежению ЧСС и снижению сердечного выброса, а также к вазодилатации вследствие снижения центрального симпатического тонуса. Резкая отмена гипотензивных средств центрального действия, особенно до отмены бета-адреноблокаторов может увеличить риск развития «рикошетной» артериальной гипертензии.

Комбинации, требующие осторожности

Антиаритмические средства III класса (например, амиодарон) могут усиливать нарушение AV проводимости.

Действие бета-адреноблокаторов для местного применения (например, глазных капель для лечения глаукомы) может усиливать системные эффекты бисопролола (снижение АД, урежение ЧСС).

Парасимпатомиметики при одновременном применении с бисопрололом могут усиливать нарушение AV проводимости и увеличивать риск развития брадикардии. Одновременное применение препарата Бисангил с бета-адреномиметиками (например, изопреналин, добутамин) может приводить к снижению эффекта обоих препаратов. Сочетание бисопролола с адреномиметиками, влияющими на бета- и альфа-адренорецепторы (например, норэпинефрин, эпинефрин), может усиливать

вазоконстрикторные эффекты этих средств, возникающих с участием альфа-адренорецепторов, приводя к повышению АД. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Мефлохин при одновременном применении с бисопрололом может увеличивать риск развития брадикардии.

Аллергены, используемые для иммунотерапии, или экстракты аллергенов для кожных проб повышают риск возникновения тяжелых системных аллергических реакций или анафилаксии у пациентов, получающих бисопролол.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные диагностические средства для в/в введения повышают риск развития анафилактических реакций.

Фенитоин при в/в введении, средства для ингаляционной анестезии (производные углеводородов) повышают выраженность кардиодепрессивного действия и вероятность снижения АД.

Эффективность инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь может меняться при лечении бисопрололом (маскирует симптомы развивающейся гипогликемии: тахикардию, повышение АД).

Клиренс лидокаина и ксантинов (кроме теофиллина) может снижаться в связи с возможным повышением их концентрации в плазме крови, особенно у пациентов с исходно повышенным клиренсом теофиллина под влиянием курения. Антигипертензивный эффект ослабляют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (задержка ионов натрия и блокада синтеза простагландинов почками), глюкокортикостероиды и эстрогены (задержка ионов натрия).

Сердечные гликозиды, метилдопа, резерпин и гуанфацин, блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем), амиодарон и другие антиаритмические средства повышают риск развития или усугубления брадикардии, AV блокады, остановки сердца и сердечной недостаточности.

Антиаритмические средства, которые могут вызывать тахикардию типа "пируэт" (класс IA, например, хинидин, гидрохидин, дизопирамид и класс III, например, амиодарон, дофетилид, ибутилид) и соталол: гипокалиемия может провоцировать возникновение тахикардии типа «пируэт».

Другие аритмические средства, которые могут вызывать тахикардию по типу "пируэт" (например, астемизол, эритромицин для в/в введения, галофантрин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин): гипокалиемия может провоцировать развитие тахикардии типа "пируэт".

Нифедипин может приводить к значительному снижению АД

Диуретики, клонидин, симпатолитики, гидралазин и другие гипотензивные средства могут привести к чрезмерному снижению АД.

Действие недеполяризующих миорелаксантов и антикоагулянтный эффект кумаринов в период лечения бисопрололом может удлиняться.

Трициклические и тетрациклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики), этанол, седативные и снотворные средства усиливают угнетение ЦНС.

Не рекомендуется одновременное применение с ингибиторами МАО вследствие значительного усиления антигипертензивного действия. Перерыв в лечении между приемом ингибиторов МАО и бисопролола должен составлять не менее 14 дней. Негидрированные алкалоиды спорыньи повышают риск развития нарушений периферического кровообращения.

Эрготамин повышает риск развития нарушения периферического кровообращения. Сульфасалазин повышает концентрацию бисопролола в плазме крови. Рифампицин укорачивает период полувыведения бисопролола. Гидрохлоротиазид

С тиазидными диуретиками такие лекарственные средства, как этанол, барбитураты и наркотические средства, могут потенцировать риск развития ортостатической гипотензии.

Гипогликемические средства (для приема внутрь и инсулин) - может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств.

Другие гипотензивные средства - аддитивный эффект.

Колестирамин и колестипол - в присутствии анионообменных смол всасывание гидрохлоротиазида нарушается. Колестирамин и колестипол в разовой дозе связывают гидрохлоротиазид и уменьшают его всасывание в ЖКТ на 85% и 43% соответственно.

Кортикостероиды, АКТГ (адренокортикотропный гормон) или глицирризиновая кислота (содержится в корне солодки) - выраженное снижение содержания электролитов, в частности, риск гипокалиемии.

Прессорные амины (например, эпинефрин, норэпинефрин) - снижение выраженности ответа на прием прессорных аминов.

Миорелаксанты недеполяризующего типа действия (например, тубокурарин) - усиление эффекта миорелаксантов.

Литий - диуретики снижают почечный клиренс лития и повышают риск развития токсического действия лития; одновременное применение не рекомендуется.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (включая ингибиторы ЦОГ-2) - может снижать диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффект диуретиков.

У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, пожилые пациенты или пациенты с обезвоживанием, в том числе принимающие диуретики), получающие терапию НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II или ингибиторами АПФ может вызывать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Данные эффекты обратимы. Одновременное применение этих препаратов должно проводиться с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.

В связи с влиянием на метаболизм кальция их прием может искажать результаты исследования функции паращитовидных желез.

Следует избегать назначения ГКС для системного применения или иммунодепрессантов до начала терапии в связи с возможным влиянием этих средств на фармакодинамическую активность и эффективность пролголимаба. Тем не менее, ГКС для системного применения или другие иммунодепрессанты можно использовать после начала лечения пролголимабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций.

Бисопролол

Наиболее частые симптомы передозировки бета-адреноблокаторами: выраженное снижение АД, брадикардия, АV-блокада, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность и гипогликемия.

Гидрохлоротиазид

Клинические проявления острой или хронической передозировки гидрохлоротиазидом обусловлены значительной потерей жидкости или электролитов.

Наиболее частые симптомы передозировки гидрохлоротиазидом: головокружение, тошнота, сонливость, гиповолемия, выраженное снижение АД, гипокалиемия.

Лечение: в случае передозировки, прежде всего, необходимо прекратить прием препарата, промыть желудок, назначить адсорбирующие средства и начать проводить поддерживающую симптоматическую терапию.

При выраженной брадикардии: в/в введение атропина. Иногда может потребоваться временная постановка искусственного водителя ритма. При выраженном снижении АД: в/в введение плазмозамещающих растворов. При АV-блокаде (II и III степени): пациенты должны находиться под постоянным наблюдением, возможно назначение эпинефрина, в случае необходимости -постановка искусственного водителя ритма. При обострении течения хронической сердечной недостаточности: в/в введение диуретиков, препаратов с положительным инотропным эффектом, а также вазодилататоров. При бронхоспазме: назначение бронходилататоров, бета₂-симпатомиметиков и/или аминофиллин. При гипогликемии: в/в назначение раствора декстрозы (глюкозы).