Бисангил и Диферелин

• артериальная гипертензия легкой и средней степени тяжести.

Рак предстательной железы:

• лечение местно-распространенного рака предстательной железы в монотерапии или в качестве адъювантного средства на фоне лучевой терапии;
• лечение метастатического рака предстательной железы.

Генитальный и экстрагенитальный эндометриоз (стадии I-IV).

Бисангил рекомендуется принимать утром (во время приема пищи). Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости, 1 раз/сут.

Дозу препарата следует подбирать индивидуально.

Начальная доза препарата Бисангил - 1 таблетка 2.5 мг/6.5 мг (бисопролол 2.5 мг/ гидрохлоротиазид 6.25 мг) 1 раз/сут.

Если антигипертензивный эффект недостаточен, дозу увеличивают (через 2 недели) - 1 таблетка 5 мг/6.25 мг (бисопролол 5 мг/гидрохлоротиазид 6.25 мг) 1 раз/сут.

Больным с нарушениями функции печени, а также пациентам пожилого возраста коррекции режима дозирования не требуется.

У пациентов с нарушениями функции почек (КК более 30 мл/мин) максимальная суточная доза бисопролола не должна превышать 10 мг.

Препарат вводят только в/м.

При раке предстательной железы Диферелин вводят в дозе 3.75 мг (1 инъекция) каждые 4 недели, длительно.

При преждевременном половом созревании препарат назначают пациентам с массой тела более 20 кг по 3.75 мг каждые 28 дней, пациентам с массой тела менее 20 кг - по 1.875 мг каждые 28 дней.

При эндометриозе препарат вводят в дозе 3.75 мг 1 раз в 4 недели. Инъекцию проводят в первые 5 дней менструального цикла. Продолжительность лечения - не более 6 мес.

При женском бесплодии препарат назначают в дозе 3.75 мг (1 инъекция) на 2-й день цикла. Связь с гонадотропинами следует контролировать после десенсибилизации гипофиза (концентрация эстрогенов в плазме крови менее 50 пкг/мл обычно определяется через 15 дней после инъекции препарата Диферелин ).

При фибромиоме матки препарат следует вводить в первые 5 дней менструального цикла. Препарат назначают по 3.75 мг каждые 4 недели. Длительность курса лечения составляет 3 мес для пациенток, готовящихся к операции.

Правила приготовления и введения суспензии

Суспензию для в/м введения готовят путем растворения лиофилизата в прилагаемом растворителе непосредственно перед введением. Перемешивать содержимое флакона следует с осторожностью до получения однородной суспензии.

О случаях осуществления неполной инъекции, приводящих к потере большего количества суспензии, чем обычно остается в шприце для инъекции, необходимо сообщить лечащему врачу.

Введение должно осуществляться в строгом соответствии с инструкцией.

Пациент должен находиться в положении лежа. Продезинфицируйте кожу ягодицы.

1. Разломайте шейку ампулы (точка на лицевой стороне сверху).
2. Наберите растворитель в шприц с иглой.
3. Снимите защитную пластиковую крышку с верхней части флакона.
4. Перенесите растворитель во флакон с лиофилизатом.
5. Потяните иглу так, чтобы она оставалась во флаконе, но не касалась суспензии.
6. Не переворачивая флакон, аккуратно взболтайте содержимое до получения однородной суспензии.
7. Проверьте отсутствие агломератов до того, как наберете суспензию в шприц (в случае отсутствия агломератов, взболтайте до полной однородности).
8. Не переворачивая флакон, наберите в шприц всю суспензию.
9. Снимите иглу, использованную для приготовления суспензии, и плотно прикрепите другую иглу на кончик шприца. Держитесь только за цветной наконечник.
10. Удалите воздух из шприца.
11. Незамедлительно сделайте инъекцию в ягодичную мышцу.
12. Утилизируйте иглы в контейнерах, предназначенных для острых предметов.

• повышенная чувствительность к бисопрололу и другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к гидрохлоротиазиду и другим производным сульфонамида;
• тяжелые формы бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких;
• острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая проведения инотропной терапии;
• кардиогенный шок;
• синдром слабости синусового узла (в т.ч. синоатриальная блокада);
• AV-блокада II и III степени без искусственного водителя ритма;
• тяжелая брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин.);
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);
• трудноконтролируемый сахарный диабет;
• поздние стадии нарушения периферического кровообращения (в т.ч. синдром Рейно);
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.);
• рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия;
• метаболический ацидоз;
• острая почечная недостаточность;
• хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК)менее 30 мл/мин.), анурия;
• тяжелые нарушения функции печени (в т.ч. кома и прекома);
• одновременное применение с флоктафенином, сультопридом;
• одновременный прием ингибиторов МАО (МАО) за исключением ингибиторов МАО типа В);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период лактации.

С осторожностью следует применять при сердечной недостаточности, AV блокаде I степени, стенокардии Принцметала, нарушениях периферического кровообращения, ишемической болезни сердца, печеночной недостаточности, почечной недостаточности (КК более 30 мл/мин.); гипертиреозе, феохромоцитоме (на фоне лечения альфа-адреноблокаторами), водно-электролитных нарушениях (гипонатриемия, гипокалиемия, гиперкальциемия); депрессии (в т.ч. в анамнезе), миастении, подагре, псориазе, а также у пациентов пожилого возраста, гиперурикемии, сахарном диабете со значительными колебаниями концентрации глюкозы в крови, строгой диете, гиповолемии, бронхиальной астме, бронхоспазме (в анамнезе), проведении десенсибилизирующей терапии.

• повышенная чувствительность к трипторелину, другим компонентам препарата или другим аналогам ГнР.

У мужчин:

• гормононезависимый рак предстательной железы, состояние после предшествующей хирургической тестикулэктомии.

У женщин:

• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание).

С осторожностью следует назначать препарат при остеопорозе, женщинам с синдромом поликистоза яичников.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующему (классификация Всемирной организации здравоохранения): очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%; нечасто - не менее 0.1%), но менее 1%; редко - не менее 0.01%, но менее 0.1 %; очень редко - менее 0.01%>, включая отдельные сообщения.

Со стороны сердца и сосудов: очень часто - урежение ЧСС (брадикардия, особенно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью); ощущение сердцебиения, часто - выраженное снижение АД (особенно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью), проявление ангиоспазма (усиление нарушений периферического кровообращения, ощущение холода в конечностях (парестезии); нечасто - нарушение AV проводимости (вплоть до развития полной поперечной блокады и остановки сердца), аритмии, ортостатическая гипотензия, усугубление течения хронической сердечной недостаточности с развитием периферических отеков (отечность лодыжек, стоп; одышка), боль в груди.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, астения, повышенная утомляемость, нарушения сна, депрессия, беспокойство; редко - спутанность сознания или кратковременная потеря памяти, кошмарные сновидения, галлюцинации, миастения, тремор, судороги мышц. Обычно эти явления носят легкий характер и проходят, как правило, в течение 1-2 недель, после начала лечения.

Со стороны органов чувств: редко - нарушение зрения, уменьшение слезоотделения (следует учитывать при ношении контактных линз), шум в ушах, снижение слуха, боль в ухе; очень редко - сухость и болезненность глаз, конъюнктивит, нарушения вкуса.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями дыхательных путей; редко - аллергический ринит; заложенность носа.

Co стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, боль в животе; редко - гепатит, повышение активности ферментов печени (АЛТ, АСТ), повышение концентрации билирубина, изменение вкуса.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - артралгия, боль в спине.

Со стороны мочеполовой системы: очень редко - нарушение потенции, ослабление либидо.

Лабораторные показатели: редко - повышение концентрации триглицеридов в крови; в отдельных случаях - тромбоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения.

Аллергические реакции: редко - кожный зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны кожных покровов: редко - усиление потоотделения, гиперемия кожи, экзантема, псориазоподобные кожные реакции; очень редко - алопеция, бета-адреноблокаторы могут обострять течение псориаза.

Прочие: синдром отмены (учащение приступов стенокардии, повышение АД).

Гидрохлоротиазид

Нарушение водно-электролитного баланса: гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия и гипохлоремический алкалоз: сухость слизистой оболочки полости рта, чувство жажды, нерегулярный ритм сердца, изменения в настроении или психике, судороги и боли в мышцах, тошнота, рвота, необычная усталость или слабость. Гипохлоремический алкалоз может вызывать печеночную энцефалопатию или печеночную кому. Гипонатриемия: спутанность сознания, конвульсии, летаргия, замедление процесса мышления, повышенная утомляемость, возбудимость, мышечные судороги.

Метаболические нарушения: гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемии с развитием приступа подагры.

Лечение тиазидами может нарушать толерантность к глюкозе, и латентнопротекающий сахарный диабет может манифестировать. При применении высоких доз могут повышаться концентрации липидов в сыворотке крови.

Со стороны пищеварительной системы: холецистит или панкреатит, холестатическая желтуха, диарея, сиаладенит, запор, анорексия.

Со стороны сердца и сосудов: аритмии, ортостатическая гипотензия, васкулит.

Со стороны нервной системы: головокружение, временно расплывчатое зрение, головная боль, парестезии.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия.

Аллергические реакции: крапивница, пурпура, некротический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и некардиогенный отек легкого), фоточувствительность, анафилактические реакции вплоть до шока.

Прочие: снижение потенции, нарушение почечной функции, интерстициальный нефрит.

У мужчин

В начале лечения: дизурия (затруднение мочеиспускания, неполное опорожнение мочевого пузыря, болезненность), боли в костях, связанные с метастазами и компрессией метастазами спинного мозга, которые могут усугубляться из-за временного увеличения содержания тестостерона в плазме крови в начале лечения. Эти симптомы проходят через 1-2 недели. Также в этот период может наблюдаться временное повышение активности печеночных ферментов в плазме крови.

Во время лечения: приливы, снижение либидо, гинекомастия, импотенция, что связано с уменьшением содержания тестостерона в плазме крови.

У женщин

В начале лечения: симптомы, связанные с эндометриозом (тазовые боли, дисменорея), которые могут усиливаться в связи с начальным преходящим увеличением концентрации эстрадиола в плазме крови и исчезают через 1-2 недели. Через 1 месяц после первой инъекции могут возникнуть генитальные кровотечения, включающие в себя как меноррагию, так и метроррагию.

Во время лечения: сухость влагалища, приливы, снижение либидо, увеличение молочных желез, диспареуния, что связано с гипофизарно-овариальной блокадой; редко - головная боль, артралгия, миалгия.

У мужчин и у женщин

Аллергические реакции, такие как крапивница, сыпь, зуд и очень редко - отек Квинке; нарушение настроения, раздражительность, депрессия, чувство усталости, нарушения сна, тошнота, рвота, увеличение массы тела, профузный пот, артериальная гипертензия, парестезии, ухудшение зрения, боль в месте инъекции и лихорадочное состояние.

Длительное применение аналогов ГнРГ может привести к деминерализации костей и является возможным фактором риска возникновения остеопороза.

По данным, собранным в ходе применения аналогов ГнРГ, у пациентов могут возникать следующие побочные реакции: эректильная дисфункция, звон в ушах, головокружение, сахарный диабет (гипергликемия), боль в животе, запор, диарея, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта, дисгевзия, метеоризм, астения; сонливость, гриппоподобный синдром, анафилактические реакции; повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ; гиперкреатининемия, повышение мочевины в крови, анорексия, подагра, повышенный аппетит, костно-мышечные боли, боли в конечностях, мышечные судороги, мышечная слабость, головокружение, ухудшение памяти, бессонница, спутанность сознания, тревога, атрофия яичек, одышка, ортопноэ, носовое кровотечение, акне, алопеция, снижение АД; в месте инъекции - эритема, воспаление, боль.

Бисопролол - селективный бета₁-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности. Оказывает антигипертензивное, антиаритмическое и антиангинальное действие. Блокируя в невысоких дозах β₁-адренорецепторы сердца, уменьшает стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, снижает внутриклеточный ток ионов кальция, оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие (урежает ЧСС, угнетает сердечную проводимость, снижает возбудимость и сократимость миокарда). При увеличении дозы блокирует β₂-адренорецепторы. ОПСС в начале применения бета-адреноблокаторов, в первые 24 ч увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности α-адренорецепторов и устранения стимуляции β₂-адренорецепторов), через 1-3 суток возвращается к исходному, а при длительном назначении снижается.

Антигипертензивный эффект связан с уменьшением минутного объема крови, подавлением симпатической стимуляции периферических сосудов, снижением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы путем ингибирования β-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек (что приводит к уменьшению секреции ренина), восстановлением чувствительности барорецепторов дуги аорты (не происходит усиления их активности в ответ на снижение АД) и влиянием на ЦНС. При артериальной гипертензии эффект развивается через 2-5 дней, стабильное действие - через 1-2 мес. терапии.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком, нарушает реабсорбцию ионов натрия, хлора, калия, магния в дистальном отделе нефрона, задерживает выведение кальция, мочевой кислоты. Увеличение почечной экскреции этих ионов сопровождается увеличением количества мочи (за счет осмотического связывания воды). Гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы крови, увеличивает активность ренина в плазме крови и секрецию альдостерона. При приеме в высоких дозах гидрохлоротиазид увеличивает экскрецию бикарбонатов, при длительном приеме уменьшает экскрецию кальция.

Антигипертензивное действие развивается за счет уменьшения ОЦК, изменения реактивности сосудистой стенки, снижения прессорного влияния сосудосуживающих аминов (адреналин, норадреналин) и усиления депрессорного влияния на ганглии. Не оказывает влияния на нормальное АД. Диуретический эффект отмечается через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается 6-12 ч. Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта необходимо 3-4 недели.

Синтетический декапептид, аналог природного ГнРГ.

После короткого начального периода стимуляции гонадотропной функции гипофиза трипторелин оказывает ингибирующее действие на секрецию гонадотропинов с последующим подавлением функции яичек и яичников.

В начальном периоде применения Диферелин временно повышает концентрацию ЛГ и ФСГ в крови, соответственно повышается концентрация тестостерона у мужчин и эстрадиола у женщин. Длительное лечение снижает концентрацию ЛГ и ФСГ, что приводит к уменьшению показателей тестостерона (до уровней, соответствующих состоянию после тестикулэктомии) и уменьшению показателей эстрадиола (до уровней, соответствующих состоянию постовариоэктомии) - примерно к 20 дню после первой инъекции и далее остается неизменным на протяжении всего периода введения препарата.

Длительное лечение трипторелином подавляет секрецию эстрадиола у женщин и, таким образом, препятствует развитию эндометриоидных эктопий.

Бисопролол

Бисопролол почти полностью всасывается в ЖКТ, прием пищи не влияет на абсорбцию. Эффект первого прохождения через печень незначителен, что приводит к высокой биодоступности (около 90%).

Бисопролол метаболизируется по окислительному пути без последующей конъюгации. Все метаболиты обладают сильной полярностью и выводятся почками. Основные метаболиты, обнаруживаемые в плазме крови и моче, не проявляют фармакологической активности. Данные, полученные в результате экспериментов с микросомами печени человека in vitro, показывают, что бисопролол метаболизируется в первую очередь с помощью изофермента CYP3A4 (около 95%), а изофермент CYP2D6 играет лишь незначительную роль.

Связь с белками плазмы крови около 30%. V_d - 3.5 л/кг. Общий клиренс - приблизительно 15 л/ч. C_max в плазме крови определяется через 2-3 ч. Проницаемость через гематоэнцефалический барьер и плацентарный барьер - низкая.

Период полувыведения из плазмы крови (10-12 часов) обеспечивает эффективность в течение 24 часов после приема однократной ежедневной дозы.

Бисопролол выводится из организма двумя путями, 50% дозы метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Около 98% выводится почками, из них 50 % выводится в неизмененном виде; менее 2 % - через кишечник (с желчью).

Поскольку выведение имеет место в почках и в печени в равной степени, пациентам с нарушением функции печени или с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Фармакокинетика бисопролола линейна и не зависит от возраста.

Гидрохлоротиазид

После приема внутрь абсорбция и биодоступность гидрохлоротиазида составляет около 70%. Связь с белками плазмы крови - 60-80%.

При приеме внутрь 12.5 мг гидрохлоротиазида C_max достигается через 1.5-4 ч и составляет 70 нг/мл, а при приеме внутрь 25 мг гидрохлоротиазида C_max достигается через 2- 5 ч и составляет 142 нг/мл.

В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально увеличению дозы, при назначении 1 раз/сут кумуляция незначительна. Проникает через гематоплацентарный барьер и в грудное молоко.

T_1/2 - 5-6 ч. Гидрохлоротиазид незначительно метаболизируется в печени. Гидрохлоротиазид выводится практически полностью (более 95%) почками в неизмененном виде. 50-70% принятой внутрь дозы выводится в течение 24 ч.

Всасывание и распределение

При в/м введении Диферелина в дозе 11.25 мг C_max трипторелина в плазме крови (у мужчин и женщин) определяется примерно через 3 ч после инъекции. После фазы снижения концентрации, продолжающейся в течение первого месяца, до 90 дня концентрация циркулирующего трипторелина остается постоянной (примерно от 0.04 до 0.05 нг/мл при лечении эндометриоза и около 0.1 нг/мл при лечении рака простаты).

Применение препарата Бисангил противопоказано при беременности.

В настоящее время неизвестно выводится ли бисопролол с грудным молоком. Диуретики из группы тиазидов выводятся с грудным молоком и поэтому кормление грудью во время лечения препаратом Бисангил не рекомендуется. Если применение препарата необходимо в период лактации, грудное вскармливание необходимо отменить

В настоящее время аналоги ГнРГ используются в комбинации с гонадотропинами для стимуляции овуляции и беременности.

Беременность является противопоказанием для применения препарата. Однако практика показала, что после овуляции, стимулированной в предыдущем цикле, в некоторых случаях беременность наступала без стимуляции, и дальнейший курс стимуляции овуляции продолжался.

В двух качественно выполненных экспериментальных исследованиях на животных не выявлено тератогенных эффектов Диферелина.

Таким образом, при применении препарата не ожидается развития врожденных аномалий у человека.

Результаты проведенных клинических исследований с участием небольшого количества беременных женщин, которые получали аналог ГнРГ, показали отсутствие пороков развития плода или фетотоксичности. Тем не менее, необходимо дальнейшее изучение последствий воздействия препарата на беременность.

В период терапии препаратом Бисангил необходим контроль ЧСС и АД (в начале лечения - ежедневно, затем - 1 раз в 3-4 мес), концентрации глюкозы в крови у больных сахарным диабетом (1 раз в 4-5 мес). У пожилых пациентов рекомендуется контролировать функцию почек (1 раз в 4-5 мес). Необходимо обучить пациента методике подсчета ЧСС. В период терапии препаратом Бисангил необходимо также контролировать показатели кислотно-основного состояния и содержание электролитов (калия, натрия, кальция). Необходим более частый контроль содержания калия у пациентов группы высокого риска. У пациентов с нарушениями периферического кровообращения необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Бисангил.

При тиреотоксикозе препарат Бисангил (за счет содержания в нем бисопролола) может маскировать клинические признаки заболевания (например, тахикардию).

Пациентам с феохромоцитомой не следует назначать препарат Бисангил до тех пор, пока не назначено лечение альфа-адреноблокаторами. При этом необходимо контролировать АД.

У пациентов с легким течением бронхиальной астмы или хронической обструктивной болезнью легких лечение начинают с минимальной дозы.

Рекомендуется прекратить терапию препаратом Бисангил при развитии депрессии, вызванной приемом бета-адреноблокатора (за счет содержания в нем бисопролола). У пациентов пожилого возраста лечение препаратом Бисангил следует начинать с лекарственной формы препарата, содержащей низкую дозу бисопролола (2.5 мг). При этом необходим регулярный контроль состояния пациентов.

He следует резко прекращать терапию, в особенности у пациентов с ИБС. Дозу необходимо снижать постепенно в течение двух недель. При необходимости следует одновременно начать проведение соответствующей антиангинальной терапии.

Особое внимание требуется в случаях проведения хирургического вмешательства под общей анестезией у пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы. Таким пациентам следует отменить препарат Бисангил за 48 ч до хирургического вмешательства, предупредить хирурга-анестезиолога, что пациент принимает препарат Бисангил. В качестве средства для общей анестезии следует выбрать препарат с минимальным отрицательным инотропным действием.

На фоне терапии бета-адреноблокаторами возможно обострение течения псориаза. Пациентам с этим заболеванием препарат Бисангил следует назначать с осторожностью.

При указаниях в анамнезе на анафилактические реакции, независимо от причины их возникновения, особенно при проведении десенсибилизирующей терапии, лечение препаратом Бисангил (за счет содержания в нем бисопролола) может повышать риск возникновения аллергических реакций и способствовать развитию резистентности к лечению эпинефрином (адреналином) в обычных дозах.

Пациентам, пользующимся контактными линзами, следует соблюдать осторожность при применении препарата Бисангил, так как бета-адреноблокаторы могут снижать продукцию слезной жидкости.

У больных с гиперурикемией повышен риск развития обострения течения подагры. В этом случае дозу препарата Бисангил следует подбирать индивидуально под контролем концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.

Перед исследованием функции паращитовидных желез лечение препаратом Бисангил необходимо прекратить, так как на фоне его приема может возникать транзиторная гиперкальциемия.

Спортсменов следует проинформировать, что препарат Бисангил содержит бисопролол, который может давать ложноположительные результаты при проведении допинг-контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Бисангил следует применять с осторожностью при управлении транспортными средствами и механизмами в связи с возможностью развития головокружения.

При лечении эндометриоза

Перед началом лечения необходимо исключить беременность.

В течение первого месяца терапии следует использовать негормональные контрацептивные средства.

В/м инъекция препарата приводит к стойкой гипогонадотропной аменорее.

Лечение не следует рекомендовать на период более 6 мес. Не рекомендуется проводить повторный курс терапии трипторелином или другим аналогом ГнРГ.

Возникновение метроррагии в ходе лечения, не считая первого месяца, не является нормой, в связи с чем необходимо определять концентрацию эстрадиола в плазме крови. При снижении концентрации эстрадиола менее 50 пг/мл возможно наличие других органических поражений.

Функция яичников восстанавливается после завершения терапии. Первая менструация наступает в среднем через 134 дня после последней инъекции. Поэтому меры контрацепции следует начинать применять через 15 дней после прекращения лечения, то есть через 3.5 мес после последней инъекции.

При лечении рака предстательной железы

Наиболее выраженный благоприятный эффект отмечается у пациентов при отсутствии другой ранее проводимой гормональной терапии.

В начале лечения может наблюдаться появление и усиление клинических симптомов (в частности, болей в костях, дизурических явлений), носящих преходящий характер.

Это предполагает тщательное наблюдение данных пациентов в течение первых нескольких недель терапии (уровень тестостерона в плазме крови не должен превышать 1 нг/мл).

По той же причине тщательное наблюдение в начале лечения необходимо проводить за пациентами с диагностированной компрессией спинного мозга.

Кроме того, в начале лечения может наблюдаться временное повышение кислых фосфатаз.

У пациентов, получающих агонисты ГнРГ, зарегистрирован риск развития гипергликемии и сахарного диабета. Кроме того, возможен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и, при длительном применении, остеопороза.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Сведения отсутствуют.

Комбинации, применение которых противопоказано

В случае шока или артериальной гипотензии, обусловленной приемом флоктафенина, бета-адреноблокаторы вызывают снижение компенсаторных сердечно-сосудистых реакций.

Бисопролол не должен применяться одновременно с сультопридом, поскольку при этом существует высокий риск возникновения желудочковых аритмий, в т.ч. типа "пируэт".

Ингибиторы МАО типа А не следует принимать одновременно с бисопрололом, так как есть опасность развития гипертонического криза.

Не рекомендуемые комбинации

Антиаритмические средства I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин; флекаинид, пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV-проводимость и сократительную способность сердца. Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) типа верапамила и в меньшей степени, дилтиазема, при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к снижению сократительной способности миокарда и нарушению AV проводимости. В частности, в/в введение верапамила пациентам, принимающим бета-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV блокаде. Гипотензивные средства центрального действия (такие как клонидин, метилдопа, моксонидин, рилменидин) могут привести к урежению ЧСС и снижению сердечного выброса, а также к вазодилатации вследствие снижения центрального симпатического тонуса. Резкая отмена гипотензивных средств центрального действия, особенно до отмены бета-адреноблокаторов может увеличить риск развития «рикошетной» артериальной гипертензии.

Комбинации, требующие осторожности

Антиаритмические средства III класса (например, амиодарон) могут усиливать нарушение AV проводимости.

Действие бета-адреноблокаторов для местного применения (например, глазных капель для лечения глаукомы) может усиливать системные эффекты бисопролола (снижение АД, урежение ЧСС).

Парасимпатомиметики при одновременном применении с бисопрололом могут усиливать нарушение AV проводимости и увеличивать риск развития брадикардии. Одновременное применение препарата Бисангил с бета-адреномиметиками (например, изопреналин, добутамин) может приводить к снижению эффекта обоих препаратов. Сочетание бисопролола с адреномиметиками, влияющими на бета- и альфа-адренорецепторы (например, норэпинефрин, эпинефрин), может усиливать

вазоконстрикторные эффекты этих средств, возникающих с участием альфа-адренорецепторов, приводя к повышению АД. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Мефлохин при одновременном применении с бисопрололом может увеличивать риск развития брадикардии.

Аллергены, используемые для иммунотерапии, или экстракты аллергенов для кожных проб повышают риск возникновения тяжелых системных аллергических реакций или анафилаксии у пациентов, получающих бисопролол.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные диагностические средства для в/в введения повышают риск развития анафилактических реакций.

Фенитоин при в/в введении, средства для ингаляционной анестезии (производные углеводородов) повышают выраженность кардиодепрессивного действия и вероятность снижения АД.

Эффективность инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь может меняться при лечении бисопрололом (маскирует симптомы развивающейся гипогликемии: тахикардию, повышение АД).

Клиренс лидокаина и ксантинов (кроме теофиллина) может снижаться в связи с возможным повышением их концентрации в плазме крови, особенно у пациентов с исходно повышенным клиренсом теофиллина под влиянием курения. Антигипертензивный эффект ослабляют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (задержка ионов натрия и блокада синтеза простагландинов почками), глюкокортикостероиды и эстрогены (задержка ионов натрия).

Сердечные гликозиды, метилдопа, резерпин и гуанфацин, блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем), амиодарон и другие антиаритмические средства повышают риск развития или усугубления брадикардии, AV блокады, остановки сердца и сердечной недостаточности.

Антиаритмические средства, которые могут вызывать тахикардию типа "пируэт" (класс IA, например, хинидин, гидрохидин, дизопирамид и класс III, например, амиодарон, дофетилид, ибутилид) и соталол: гипокалиемия может провоцировать возникновение тахикардии типа «пируэт».

Другие аритмические средства, которые могут вызывать тахикардию по типу "пируэт" (например, астемизол, эритромицин для в/в введения, галофантрин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин): гипокалиемия может провоцировать развитие тахикардии типа "пируэт".

Нифедипин может приводить к значительному снижению АД

Диуретики, клонидин, симпатолитики, гидралазин и другие гипотензивные средства могут привести к чрезмерному снижению АД.

Действие недеполяризующих миорелаксантов и антикоагулянтный эффект кумаринов в период лечения бисопрололом может удлиняться.

Трициклические и тетрациклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики), этанол, седативные и снотворные средства усиливают угнетение ЦНС.

Не рекомендуется одновременное применение с ингибиторами МАО вследствие значительного усиления антигипертензивного действия. Перерыв в лечении между приемом ингибиторов МАО и бисопролола должен составлять не менее 14 дней. Негидрированные алкалоиды спорыньи повышают риск развития нарушений периферического кровообращения.

Эрготамин повышает риск развития нарушения периферического кровообращения. Сульфасалазин повышает концентрацию бисопролола в плазме крови. Рифампицин укорачивает период полувыведения бисопролола. Гидрохлоротиазид

С тиазидными диуретиками такие лекарственные средства, как этанол, барбитураты и наркотические средства, могут потенцировать риск развития ортостатической гипотензии.

Гипогликемические средства (для приема внутрь и инсулин) - может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств.

Другие гипотензивные средства - аддитивный эффект.

Колестирамин и колестипол - в присутствии анионообменных смол всасывание гидрохлоротиазида нарушается. Колестирамин и колестипол в разовой дозе связывают гидрохлоротиазид и уменьшают его всасывание в ЖКТ на 85% и 43% соответственно.

Кортикостероиды, АКТГ (адренокортикотропный гормон) или глицирризиновая кислота (содержится в корне солодки) - выраженное снижение содержания электролитов, в частности, риск гипокалиемии.

Прессорные амины (например, эпинефрин, норэпинефрин) - снижение выраженности ответа на прием прессорных аминов.

Миорелаксанты недеполяризующего типа действия (например, тубокурарин) - усиление эффекта миорелаксантов.

Литий - диуретики снижают почечный клиренс лития и повышают риск развития токсического действия лития; одновременное применение не рекомендуется.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (включая ингибиторы ЦОГ-2) - может снижать диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффект диуретиков.

У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, пожилые пациенты или пациенты с обезвоживанием, в том числе принимающие диуретики), получающие терапию НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II или ингибиторами АПФ может вызывать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Данные эффекты обратимы. Одновременное применение этих препаратов должно проводиться с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.

В связи с влиянием на метаболизм кальция их прием может искажать результаты исследования функции паращитовидных желез.

Бисопролол

Наиболее частые симптомы передозировки бета-адреноблокаторами: выраженное снижение АД, брадикардия, АV-блокада, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность и гипогликемия.

Гидрохлоротиазид

Клинические проявления острой или хронической передозировки гидрохлоротиазидом обусловлены значительной потерей жидкости или электролитов.

Наиболее частые симптомы передозировки гидрохлоротиазидом: головокружение, тошнота, сонливость, гиповолемия, выраженное снижение АД, гипокалиемия.

Лечение: в случае передозировки, прежде всего, необходимо прекратить прием препарата, промыть желудок, назначить адсорбирующие средства и начать проводить поддерживающую симптоматическую терапию.

При выраженной брадикардии: в/в введение атропина. Иногда может потребоваться временная постановка искусственного водителя ритма. При выраженном снижении АД: в/в введение плазмозамещающих растворов. При АV-блокаде (II и III степени): пациенты должны находиться под постоянным наблюдением, возможно назначение эпинефрина, в случае необходимости -постановка искусственного водителя ритма. При обострении течения хронической сердечной недостаточности: в/в введение диуретиков, препаратов с положительным инотропным эффектом, а также вазодилататоров. При бронхоспазме: назначение бронходилататоров, бета₂-симпатомиметиков и/или аминофиллин. При гипогликемии: в/в назначение раствора декстрозы (глюкозы).