Бисангил и Мадопар

• артериальная гипертензия легкой и средней степени тяжести.

Болезнь Паркинсона, в т.ч.:

• у пациентов с дисфагией, с акинезией в ранние утренние часы и во второй половине дня, пациенты с феноменами "истощения эффекта однократной дозы" или "увеличения латентного периода до наступления клинического эффекта препарата" (Мадопар "125" быстродействующие таблетки (диспергируемые));
• у пациентов с любыми типами колебаний действия леводопы, а именно, "дискинезии пика дозы" и "феномен конца дозы", например, неподвижность в ночное время (Мадопар ГСС "125").

Синдром "беспокойных ног":

• идиопатический синдром "беспокойных ног";
• синдром "беспокойных ног" у пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на диализе.

Бисангил рекомендуется принимать утром (во время приема пищи). Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости, 1 раз/сут.

Дозу препарата следует подбирать индивидуально.

Начальная доза препарата Бисангил - 1 таблетка 2.5 мг/6.5 мг (бисопролол 2.5 мг/ гидрохлоротиазид 6.25 мг) 1 раз/сут.

Если антигипертензивный эффект недостаточен, дозу увеличивают (через 2 недели) - 1 таблетка 5 мг/6.25 мг (бисопролол 5 мг/гидрохлоротиазид 6.25 мг) 1 раз/сут.

Больным с нарушениями функции печени, а также пациентам пожилого возраста коррекции режима дозирования не требуется.

У пациентов с нарушениями функции почек (КК более 30 мл/мин) максимальная суточная доза бисопролола не должна превышать 10 мг.

Лечение следует начинать постепенно, индивидуально подбирая дозы до достижения оптимального терапевтического эффекта.

Капсулы Мадопар "125" следует проглатывать целиком, не разжевывая.

Капсулы Мадопар ГСС "125" следует проглатывать целиком, не разжевывая; их нельзя открывать перед употреблением во избежание потери эффекта модифицированного высвобождения активного вещества.

Таблетки Мадопар "250" можно размельчать для облегчения глотания.

Мадопар "125" быстродействующие таблетки (диспергируемые) следует растворять в 25-50 мл воды. Таблетка полностью растворяется за несколько минут с образованием молочно-белого раствора, который следует принимать не позже, чем через 30 мин после растворения таблетки. Поскольку быстро может образоваться осадок, перед приемом раствор рекомендуется перемешать.

Болезнь Паркинсона

Стандартный режим дозирования

Внутрь, не менее чем за 30 мин до или через 1 ч после еды.

Начальная терапия

На ранней стадии болезни Паркинсона рекомендуется начинать лечение с приема Мадопара в дозе 62.5 мг (50 мг леводопы + 12.5 мг бенсеразида 3-4 раза/сут). При хорошей переносимости дозу следует постепенно увеличивать, в зависимости от реакции пациента.

Оптимальный эффект достигается, как правило, при суточной дозе, содержащей 300-800 мг леводопы + 75-200 мг бенсеразида, принимаемой в 3 или более приемов. Для достижения оптимального эффекта может потребоваться от 4 до 6 недель. Дальнейшее увеличение суточной дозы, в случае необходимости, следует проводить с интервалами в 1 месяц.

Поддерживающая терапия

Средняя поддерживающая доза составляет 125 мг (100 мг леводопы + 25 мг бенсеразида) Мадопара 3-6 раз/сут. Частота приема (не менее 3 раз) в течение дня должна быть распределена так, чтобы обеспечить оптимальный эффект. Для оптимизации эффекта может потребоваться замена Мадопара "125" в форме обычных капсул и Мадопара "250" в форме обычных таблеток на Мадопар "125" быстродействующие таблетки (диспергируемые) или Мадопар ГСС "125".

Синдром "беспокойных ног"

Препарат следует принимать за 1 ч до сна, с небольшим количеством пищи. Максимальная суточная доза - 500 мг Мадопара (400 мг леводопы + 100 мг бенсеразида).

Идиопатический синдром "беспокойных ног" с нарушениями засыпания

Рекомендуется назначать капсулы Мадопар "125" или таблетки Мадопар "250".

Начальная доза составляет 62.5-125 мг. При недостаточном эффекте дозу Мадопара следует увеличить до 250 мг (200 мг леводопы + 50 мг бенсеразида).

Идиопатический синдром "беспокойных ног" с нарушениями засыпания и сна

Начальная доза - 1 капсула Мадопар ГСС "125" и 1 капсула Мадопар "125" за 1 ч до сна. При недостаточном эффекте дозу Мадопара ГСС "125" следует увеличить до 250 мг (2 капсулы).

Идиопатический синдром "беспокойных ног" с нарушениями засыпания и сна, а также с нарушениями в течение суток

Дополнительно: 1 таблетка диспергируемая или 1 капсула Мадопар "125", максимальная суточная доза Мадопара - 500 мг (400 мг леводопы и 100 мг бенсеразида).

Синдром "беспокойных ног" у пациентов с хронической почечной недостаточностью, получающих диализ

Препарат назначают в дозе 125 мг (1 таблетка диспергируемая или 1 капсула Мадопар "125") за 30 мин до начала диализа.

Режим дозирования в особых случаях

Болезнь Паркинсона

Мадопар можно комбинировать с другими противопаркинсоническими средствами. Однако по мере продолжения лечения может возникнуть необходимость в уменьшении дозы других препаратов или их постепенной отмене.

Мадопар "125" быстродействующие таблетки (диспергируемые) - специальная лекарственная форма для пациентов с дисфагией или акинезией в ранние утренние часы и во второй половине дня или для пациентов с феноменом "истощения эффекта однократной дозы" или "увеличения латентного периода до наступления клинического эффекта препарата".

Если в течение дня у больного наблюдаются сильные моторные флюктуации (феномен "истощения эффекта однократной дозы", феномен " включения-выключения"), рекомендуется либо более частый прием соответственно меньших разовых доз, либо - что предпочтительнее - применение Мадопара ГСС "125".

Переход на Мадопар ГСС "125" лучше всего производить с одного дня на другой, начиная с утренней дозы. Следует оставить ту же суточную дозу и схему приема, как и при приеме Мадопара "125" и Мадопара "250".

Через 2-3 дня дозу постепенно увеличивают примерно на 50%. Больных следует предупредить о том, что их состояние может временно ухудшиться. Из-за особенностей лекарственной формы Мадопар ГСС "125" начинает действовать несколько позже.

Клинического эффекта можно достичь быстрее, назначив Мадопар ГСС "125" вместе с капсулами Мадопар "125" или Мадопаром "125" быстродействующими таблетками (диспергируемыми). Это может быть оптимально в качестве первой утренней дозы, которая должна быть несколько выше, чем последующие.

Дозу Мадопара ГСС "125" следует подбирать медленно и тщательно, причем интервал между изменениями дозы должен составлять не менее 2-3 дней.

У пациентов с симптомами заболевания, проявляющимися в ночное время, положительного эффекта удавалось достичь путем постепенного повышения вечерней дозы Мадопара ГСС "125" до 250 мг (2 капсулы) перед сном.

При выраженном эффекте Мадопара ГСС "125" (дискинезии) более эффективно увеличение интервалов между приемами, чем уменьшение разовой дозы.

Если Мадопар ГСС "125" недостаточно эффективен, то рекомендуется вернуться к применявшемуся ранее лечению Мадопаром "125", Мадопаром "250" или Мадопаром "125" быстродействующими таблетками (диспергируемыми).

При длительной терапии возможно появление эпизодов "застывания", "феномена истощения" феномена "включения-выключения". При эпизодах "застывания", "феномене истощения" проводят дробление дозы препарата (уменьшение разовой дозы или сокращение интервала между приемами препарата), а при появлении феномена "включения-выключения" - к увеличению разовой дозы при уменьшении числа приемов. Впоследствии можно попробовать вновь увеличить дозу для усиления эффективности лечения.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Мадопар хорошо переносится пациентами, получающими сеансы гемодиализа.

Синдром "беспокойных ног"

Для исключения нарастания симптомов синдрома "беспокойных ног" (раннее появление в течение дня, усиление степени тяжести и вовлечение других частей тела) суточная доза не должна превышать рекомендованную максимальную дозу Мадопара - 500 мг (400 мг леводопы + 100 мг бенсеразида).

При нарастании клинических симптомов следует уменьшить дозу леводопы или постепенно отменить леводопу и назначить другую терапию.

• повышенная чувствительность к бисопрололу и другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к гидрохлоротиазиду и другим производным сульфонамида;
• тяжелые формы бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких;
• острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая проведения инотропной терапии;
• кардиогенный шок;
• синдром слабости синусового узла (в т.ч. синоатриальная блокада);
• AV-блокада II и III степени без искусственного водителя ритма;
• тяжелая брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин.);
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);
• трудноконтролируемый сахарный диабет;
• поздние стадии нарушения периферического кровообращения (в т.ч. синдром Рейно);
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.);
• рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия;
• метаболический ацидоз;
• острая почечная недостаточность;
• хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК)менее 30 мл/мин.), анурия;
• тяжелые нарушения функции печени (в т.ч. кома и прекома);
• одновременное применение с флоктафенином, сультопридом;
• одновременный прием ингибиторов МАО (МАО) за исключением ингибиторов МАО типа В);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период лактации.

С осторожностью следует применять при сердечной недостаточности, AV блокаде I степени, стенокардии Принцметала, нарушениях периферического кровообращения, ишемической болезни сердца, печеночной недостаточности, почечной недостаточности (КК более 30 мл/мин.); гипертиреозе, феохромоцитоме (на фоне лечения альфа-адреноблокаторами), водно-электролитных нарушениях (гипонатриемия, гипокалиемия, гиперкальциемия); депрессии (в т.ч. в анамнезе), миастении, подагре, псориазе, а также у пациентов пожилого возраста, гиперурикемии, сахарном диабете со значительными колебаниями концентрации глюкозы в крови, строгой диете, гиповолемии, бронхиальной астме, бронхоспазме (в анамнезе), проведении десенсибилизирующей терапии.

• декомпенсированное нарушение функций органов эндокринной системы;
• декомпенсированное нарушение функций печени;
• декомпенсированное нарушение функций почек (за исключением пациентов с синдромом "беспокойных ног", получающих диализ);
• заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации;
• психические заболевания с психотическим компонентом;
• закрытоугольная глаукома;
• одновременный прием с неселективными ингибиторами МАО, сочетание ингибиторов МАО типа А и МАО типа В;
• возраст до 25 лет;
• женщины детородного возраста, не применяющие надежные методы контрацепции;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующему (классификация Всемирной организации здравоохранения): очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%; нечасто - не менее 0.1%), но менее 1%; редко - не менее 0.01%, но менее 0.1 %; очень редко - менее 0.01%>, включая отдельные сообщения.

Со стороны сердца и сосудов: очень часто - урежение ЧСС (брадикардия, особенно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью); ощущение сердцебиения, часто - выраженное снижение АД (особенно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью), проявление ангиоспазма (усиление нарушений периферического кровообращения, ощущение холода в конечностях (парестезии); нечасто - нарушение AV проводимости (вплоть до развития полной поперечной блокады и остановки сердца), аритмии, ортостатическая гипотензия, усугубление течения хронической сердечной недостаточности с развитием периферических отеков (отечность лодыжек, стоп; одышка), боль в груди.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, астения, повышенная утомляемость, нарушения сна, депрессия, беспокойство; редко - спутанность сознания или кратковременная потеря памяти, кошмарные сновидения, галлюцинации, миастения, тремор, судороги мышц. Обычно эти явления носят легкий характер и проходят, как правило, в течение 1-2 недель, после начала лечения.

Со стороны органов чувств: редко - нарушение зрения, уменьшение слезоотделения (следует учитывать при ношении контактных линз), шум в ушах, снижение слуха, боль в ухе; очень редко - сухость и болезненность глаз, конъюнктивит, нарушения вкуса.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями дыхательных путей; редко - аллергический ринит; заложенность носа.

Co стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, боль в животе; редко - гепатит, повышение активности ферментов печени (АЛТ, АСТ), повышение концентрации билирубина, изменение вкуса.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - артралгия, боль в спине.

Со стороны мочеполовой системы: очень редко - нарушение потенции, ослабление либидо.

Лабораторные показатели: редко - повышение концентрации триглицеридов в крови; в отдельных случаях - тромбоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения.

Аллергические реакции: редко - кожный зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны кожных покровов: редко - усиление потоотделения, гиперемия кожи, экзантема, псориазоподобные кожные реакции; очень редко - алопеция, бета-адреноблокаторы могут обострять течение псориаза.

Прочие: синдром отмены (учащение приступов стенокардии, повышение АД).

Гидрохлоротиазид

Нарушение водно-электролитного баланса: гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия и гипохлоремический алкалоз: сухость слизистой оболочки полости рта, чувство жажды, нерегулярный ритм сердца, изменения в настроении или психике, судороги и боли в мышцах, тошнота, рвота, необычная усталость или слабость. Гипохлоремический алкалоз может вызывать печеночную энцефалопатию или печеночную кому. Гипонатриемия: спутанность сознания, конвульсии, летаргия, замедление процесса мышления, повышенная утомляемость, возбудимость, мышечные судороги.

Метаболические нарушения: гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемии с развитием приступа подагры.

Лечение тиазидами может нарушать толерантность к глюкозе, и латентнопротекающий сахарный диабет может манифестировать. При применении высоких доз могут повышаться концентрации липидов в сыворотке крови.

Со стороны пищеварительной системы: холецистит или панкреатит, холестатическая желтуха, диарея, сиаладенит, запор, анорексия.

Со стороны сердца и сосудов: аритмии, ортостатическая гипотензия, васкулит.

Со стороны нервной системы: головокружение, временно расплывчатое зрение, головная боль, парестезии.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия.

Аллергические реакции: крапивница, пурпура, некротический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и некардиогенный отек легкого), фоточувствительность, анафилактические реакции вплоть до шока.

Прочие: снижение потенции, нарушение почечной функции, интерстициальный нефрит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: ажитация, тревога, бессонница, галлюцинации, бред, временная дезориентация (особенно у пациентов пожилого возраста и у пациентов с указанием на данные симптомы в анамнезе), депрессия, головная боль, головокружение, на более поздних стадиях лечения иногда - самопроизвольные движения (типа хореи или атетоза), эпизоды "застывания", ослабления эффекта к концу периода действия дозы (феномен "истощения"), феномен "включения-выключения", выраженная сонливость, эпизоды внезапной сонливости, усиление проявлений синдрома "беспокойных ног".

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея; в отдельных случаях - потеря или изменение вкусовых ощущений, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, ортостатическая гипотензия (ослабевает после уменьшения дозы Мадопара), артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: ринит, бронхит.

Со стороны системы кроветворения: редко - гемолитическая анемия, транзиторная лейкопения, тромбоцитопения.

Дерматологические реакции: редко - зуд, сыпь.

Со стороны лабораторных показателей: иногда - транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, повышение гамма-глутамилтранспептидазы, повышение азота мочевины крови, изменение цвета мочи до красного, темнеющего при стоянии.

Со стороны организма в целом: анорексия.

Прочие: фебрильная инфекция.

Бисопролол - селективный бета₁-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности. Оказывает антигипертензивное, антиаритмическое и антиангинальное действие. Блокируя в невысоких дозах β₁-адренорецепторы сердца, уменьшает стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, снижает внутриклеточный ток ионов кальция, оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие (урежает ЧСС, угнетает сердечную проводимость, снижает возбудимость и сократимость миокарда). При увеличении дозы блокирует β₂-адренорецепторы. ОПСС в начале применения бета-адреноблокаторов, в первые 24 ч увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности α-адренорецепторов и устранения стимуляции β₂-адренорецепторов), через 1-3 суток возвращается к исходному, а при длительном назначении снижается.

Антигипертензивный эффект связан с уменьшением минутного объема крови, подавлением симпатической стимуляции периферических сосудов, снижением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы путем ингибирования β-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек (что приводит к уменьшению секреции ренина), восстановлением чувствительности барорецепторов дуги аорты (не происходит усиления их активности в ответ на снижение АД) и влиянием на ЦНС. При артериальной гипертензии эффект развивается через 2-5 дней, стабильное действие - через 1-2 мес. терапии.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком, нарушает реабсорбцию ионов натрия, хлора, калия, магния в дистальном отделе нефрона, задерживает выведение кальция, мочевой кислоты. Увеличение почечной экскреции этих ионов сопровождается увеличением количества мочи (за счет осмотического связывания воды). Гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы крови, увеличивает активность ренина в плазме крови и секрецию альдостерона. При приеме в высоких дозах гидрохлоротиазид увеличивает экскрецию бикарбонатов, при длительном приеме уменьшает экскрецию кальция.

Антигипертензивное действие развивается за счет уменьшения ОЦК, изменения реактивности сосудистой стенки, снижения прессорного влияния сосудосуживающих аминов (адреналин, норадреналин) и усиления депрессорного влияния на ганглии. Не оказывает влияния на нормальное АД. Диуретический эффект отмечается через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается 6-12 ч. Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта необходимо 3-4 недели.

Комбинированный противопаркинсонический препарат, содержащий предшественник допамина и ингибитор периферических декарбоксилаз.

При паркинсонизме нейромедиатор головного мозга допамин образуется в базальных ганглиях в недостаточных количествах. Леводопа, или L-ДОФА - (3,4-дигидрофенилаланин), является метаболическим предшественником допамина и в отличие от последнего хорошо проникает через ГЭБ. После того как леводопа проникает в ЦНС, она превращается в допамин с помощью декарбоксилазы ароматических кислот.

Болезнь Паркинсона

После приема внутрь леводопа быстро декарбоксилируется в допамин как в церебральных, так и в экстрацеребральных тканях. В результате большая часть введенной леводопы не достигает базальных ганглиев, а периферический допамин часто вызывает побочные реакции. Следовательно, необходимо блокирование экстрацеребрального декарбоксилирования леводопы. Это достигается путем одновременного введения леводопы и бенсеразида, ингибитора периферической декарбоксилазы.

Мадопар представляет собой комбинацию этих веществ в соотношении 4:1, которая является оптимальной и обладает такой же эффективностью, как леводопа в высоких дозах.

Быстродействующие (диспергируемые) таблетки особенно показаны пациентам с дисфагией, а также пациентам, нуждающимся в более быстром начале действия препарата.

Капсулы ГСС - особая лекарственная форма с замедленным высвобождением активных веществ в желудке. Максимальная концентрация в плазме на 20-30% меньше, чем при приеме капсул Мадопар "125" и таблеток Мадопар "250", и достигается через 3 ч после приема.

Синдром "беспокойных ног"

Точный механизм синдрома "беспокойных ног" неизвестен, но допаминергическая система играет важную роль в патогенезе этого синдрома.

Бисопролол

Бисопролол почти полностью всасывается в ЖКТ, прием пищи не влияет на абсорбцию. Эффект первого прохождения через печень незначителен, что приводит к высокой биодоступности (около 90%).

Бисопролол метаболизируется по окислительному пути без последующей конъюгации. Все метаболиты обладают сильной полярностью и выводятся почками. Основные метаболиты, обнаруживаемые в плазме крови и моче, не проявляют фармакологической активности. Данные, полученные в результате экспериментов с микросомами печени человека in vitro, показывают, что бисопролол метаболизируется в первую очередь с помощью изофермента CYP3A4 (около 95%), а изофермент CYP2D6 играет лишь незначительную роль.

Связь с белками плазмы крови около 30%. V_d - 3.5 л/кг. Общий клиренс - приблизительно 15 л/ч. C_max в плазме крови определяется через 2-3 ч. Проницаемость через гематоэнцефалический барьер и плацентарный барьер - низкая.

Период полувыведения из плазмы крови (10-12 часов) обеспечивает эффективность в течение 24 часов после приема однократной ежедневной дозы.

Бисопролол выводится из организма двумя путями, 50% дозы метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Около 98% выводится почками, из них 50 % выводится в неизмененном виде; менее 2 % - через кишечник (с желчью).

Поскольку выведение имеет место в почках и в печени в равной степени, пациентам с нарушением функции печени или с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Фармакокинетика бисопролола линейна и не зависит от возраста.

Гидрохлоротиазид

После приема внутрь абсорбция и биодоступность гидрохлоротиазида составляет около 70%. Связь с белками плазмы крови - 60-80%.

При приеме внутрь 12.5 мг гидрохлоротиазида C_max достигается через 1.5-4 ч и составляет 70 нг/мл, а при приеме внутрь 25 мг гидрохлоротиазида C_max достигается через 2- 5 ч и составляет 142 нг/мл.

В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально увеличению дозы, при назначении 1 раз/сут кумуляция незначительна. Проникает через гематоплацентарный барьер и в грудное молоко.

T_1/2 - 5-6 ч. Гидрохлоротиазид незначительно метаболизируется в печени. Гидрохлоротиазид выводится практически полностью (более 95%) почками в неизмененном виде. 50-70% принятой внутрь дозы выводится в течение 24 ч.

Всасывание

Капсулы Мадопар "125" и таблетки Мадопар "250". Леводопа и бенсеразид всасываются главным образом в верхних отделах тонкой кишки. C_max леводопы в плазме достигается приблизительно через 1 ч после приема. Абсолютная биодоступность леводопы в среднем составляет 98% (74-112%). Капсулы и таблетки Мадопара биоэквивалентны.

C_max и AUC леводопы возрастают пропорционально дозе (в диапазоне доз леводопы от 50 до 200 мг).

Прием пищи уменьшает скорость и степень абсорбции леводопы. При назначении Мадопара после обычного приема пищи C_max леводопы в плазме на 30% меньше и достигается позже. Степень всасывания леводопы уменьшается на 15%.

Мадопар быстродействующие таблетки (диспергируемые) "125". Фармакокинетические профили леводопы после приема Мадопара в данной лекарственной форме сходны с таковыми после приема таблеток и капсул Мадопара, однако, время достижения C_max характеризуется тенденцией к укорочению. Параметры всасывания быстродействующих таблеток (диспергируемых) у разных пациентов менее вариабельны, чем при применении обычных лекарственных форм.

Мадопар ГСС "125", капсулы с модифицированным высвобождением. Мадопар ГСС "125" обладает иными фармакокинетическими свойствами, чем обычные и диспергируемые формы выпуска. Активные вещества высвобождаются в желудке медленно. C_max в плазме на 20-30% меньше, чем у обычных лекарственных форм, и достигается примерно через 3 ч после приема. Динамика концентрации в плазме характеризуется более продолжительным T_1/2, чем у обычных лекарственных форм, что убедительно свидетельствует о непрерывном модифицируемом высвобождении активных веществ. Биодоступность Мадопара ГСС "125" составляет 50-70% от биодоступности капсул Мадопар "125" таблеток Мадопар "250" и не зависит от приема пищи. Прием пищи не влияет и на C_max леводопы, которая достигается через 5 ч после приема Мадопара ГСС "125".

Распределение

Леводопа проникает через ГЭБ посредством насыщаемой транспортной системы. Не связывается с белками плазмы, V_d составляет 57 л. AUC леводопы в спинномозговой жидкости составляет 12% от таковой в плазме.

Бенсеразид в терапевтических дозах не проникает через ГЭБ. Он накапливается, главным образом, в почках, легких, тонкой кишке и печени.

Метаболизм

Леводопа метаболизируется двумя основными (декарбоксилирование и о-метилирование) и двумя побочными путями (трансаминирование и окисление).

Декарбоксилаза ароматических аминокислот превращает леводопу в допамин. Главными конечными продуктами этого пути обмена являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты.

КОМТ метилирует леводопу с образованием 3-о-метилдопы. T_1/2 этого основного метаболита из плазмы равняется 15-17 ч, и у больных, получающих терапевтические дозы Мадопара, происходит его накопление.

Уменьшение периферического декарбоксилирования леводопы при совместном назначении с бенсеразидом приводит к более высоким плазменным концентрациям леводопы и 3-о-метилдопы и более низким плазменным концентрациям катехоламинов (допамина, норадреналина) и фенолкарбоксильных кислот (гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты).

В слизистой кишечника и печени бенсеразид гидроксилируется с образованием тригидроксибензилгидразина, который является мощным ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот.

Выведение

На фоне ингибирования периферической декарбоксилазы T_1/2 леводопы составляет около 1.5 ч. Плазменный клиренс леводопы составляет около 430 мл/мин.

Бенсеразид почти полностью выводится путем метаболизма. Метаболиты выводятся, главным образом, с мочой - 64% и в меньшей степени, с калом - 24%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Данные о фармакокинетике леводопы у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

У пациентов пожилого возраста (65-78 лет) с болезнью Паркинсона T_1/2 и AUC несколько увеличиваются (примерно на 25%), что не является клинически значимым изменением и не требуется изменения режима дозирования.

Применение препарата Бисангил противопоказано при беременности.

В настоящее время неизвестно выводится ли бисопролол с грудным молоком. Диуретики из группы тиазидов выводятся с грудным молоком и поэтому кормление грудью во время лечения препаратом Бисангил не рекомендуется. Если применение препарата необходимо в период лактации, грудное вскармливание необходимо отменить

Мадопар противопоказан при беременности и женщинам детородного возраста, не применяющим надежные методы контрацепции, из-за возможного нарушения развития скелета у плода.

Если на фоне лечения Мадопаром возникает беременность, препарат следует немедленно отменить в соответствии с рекомендациями лечащего врача.

Неизвестно, выделяется ли бенсеразид с грудным молоком. При необходимости применения Мадопара в период лактации грудное вскармливание следует прекратить, поскольку нельзя исключить нарушения развития скелета у ребенка.

В период терапии препаратом Бисангил необходим контроль ЧСС и АД (в начале лечения - ежедневно, затем - 1 раз в 3-4 мес), концентрации глюкозы в крови у больных сахарным диабетом (1 раз в 4-5 мес). У пожилых пациентов рекомендуется контролировать функцию почек (1 раз в 4-5 мес). Необходимо обучить пациента методике подсчета ЧСС. В период терапии препаратом Бисангил необходимо также контролировать показатели кислотно-основного состояния и содержание электролитов (калия, натрия, кальция). Необходим более частый контроль содержания калия у пациентов группы высокого риска. У пациентов с нарушениями периферического кровообращения необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Бисангил.

При тиреотоксикозе препарат Бисангил (за счет содержания в нем бисопролола) может маскировать клинические признаки заболевания (например, тахикардию).

Пациентам с феохромоцитомой не следует назначать препарат Бисангил до тех пор, пока не назначено лечение альфа-адреноблокаторами. При этом необходимо контролировать АД.

У пациентов с легким течением бронхиальной астмы или хронической обструктивной болезнью легких лечение начинают с минимальной дозы.

Рекомендуется прекратить терапию препаратом Бисангил при развитии депрессии, вызванной приемом бета-адреноблокатора (за счет содержания в нем бисопролола). У пациентов пожилого возраста лечение препаратом Бисангил следует начинать с лекарственной формы препарата, содержащей низкую дозу бисопролола (2.5 мг). При этом необходим регулярный контроль состояния пациентов.

He следует резко прекращать терапию, в особенности у пациентов с ИБС. Дозу необходимо снижать постепенно в течение двух недель. При необходимости следует одновременно начать проведение соответствующей антиангинальной терапии.

Особое внимание требуется в случаях проведения хирургического вмешательства под общей анестезией у пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы. Таким пациентам следует отменить препарат Бисангил за 48 ч до хирургического вмешательства, предупредить хирурга-анестезиолога, что пациент принимает препарат Бисангил. В качестве средства для общей анестезии следует выбрать препарат с минимальным отрицательным инотропным действием.

На фоне терапии бета-адреноблокаторами возможно обострение течения псориаза. Пациентам с этим заболеванием препарат Бисангил следует назначать с осторожностью.

При указаниях в анамнезе на анафилактические реакции, независимо от причины их возникновения, особенно при проведении десенсибилизирующей терапии, лечение препаратом Бисангил (за счет содержания в нем бисопролола) может повышать риск возникновения аллергических реакций и способствовать развитию резистентности к лечению эпинефрином (адреналином) в обычных дозах.

Пациентам, пользующимся контактными линзами, следует соблюдать осторожность при применении препарата Бисангил, так как бета-адреноблокаторы могут снижать продукцию слезной жидкости.

У больных с гиперурикемией повышен риск развития обострения течения подагры. В этом случае дозу препарата Бисангил следует подбирать индивидуально под контролем концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.

Перед исследованием функции паращитовидных желез лечение препаратом Бисангил необходимо прекратить, так как на фоне его приема может возникать транзиторная гиперкальциемия.

Спортсменов следует проинформировать, что препарат Бисангил содержит бисопролол, который может давать ложноположительные результаты при проведении допинг-контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Бисангил следует применять с осторожностью при управлении транспортными средствами и механизмами в связи с возможностью развития головокружения.

У лиц с повышенной чувствительностью к препарату возможно развитие соответствующих реакций.

Побочные реакции со стороны пищеварительной системы, возможные на начальной стадии лечения, в значительной степени устраняются, если принимать Мадопар с небольшим количеством пищи или жидкости, а также при медленном увеличении дозы.

Пациентам с открытоугольной глаукомой следует регулярно измерять внутриглазное давление, поскольку теоретически леводопа может повысить внутриглазное давление.

У пациентов, принимающих леводопу, рекомендуется периодически контролировать формулу крови, функцию печени и почек.

Пациентам с сахарным диабетом следует часто контролировать уровень глюкозы в крови и корригировать дозу гипогликемических препаратов.

По возможности, прием Мадопара следует продолжать как можно дольше перед общей анестезией, за исключением галотанового наркоза. Поскольку у пациента, получающего Мадопар , во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания АД и аритмии прием Мадопара должен быть отменен за 12-48 ч перед оперативным вмешательством. После операции лечение возобновляют, постепенно повышая дозу до прежнего уровня.

Мадопар нельзя отменять резко. Резкая отмена препарата может привести к развитию злокачественного нейролептического синдрома (повышение температуры, ригидность мышц, а также возможные психические изменения и повышение КФК в сыворотке), который может принять угрожающую жизни форму. При возникновении таких симптомов пациенту следует находиться под наблюдением врача (при необходимости - госпитализация) и получать соответствующую симптоматическую терапию, которая может включать повторное назначение Мадопара после соответствующей оценки состояния пациента.

Депрессия может быть клиническим проявлением основного заболевания (паркинсонизм, синдром "беспокойных ног") и также может возникать на фоне терапии Мадопаром. Пациентов, принимающих Мадопар , следует тщательно наблюдать в плане возможного появления психических побочных реакций.

У некоторых пациентов с болезнью Паркинсона отмечено появление поведенческих и когнитивных расстройств в результате неконтролируемого применения возрастающих доз препарата, несмотря на рекомендации врача и значительное превышение терапевтических доз препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При возникновении сонливости, внезапных эпизодов сонливости пациент должен отказаться от вождения автомобиля или работы с машинами и механизмами. При появлении этих симптомов следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены терапии.

Комбинации, применение которых противопоказано

В случае шока или артериальной гипотензии, обусловленной приемом флоктафенина, бета-адреноблокаторы вызывают снижение компенсаторных сердечно-сосудистых реакций.

Бисопролол не должен применяться одновременно с сультопридом, поскольку при этом существует высокий риск возникновения желудочковых аритмий, в т.ч. типа "пируэт".

Ингибиторы МАО типа А не следует принимать одновременно с бисопрололом, так как есть опасность развития гипертонического криза.

Не рекомендуемые комбинации

Антиаритмические средства I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин; флекаинид, пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV-проводимость и сократительную способность сердца. Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) типа верапамила и в меньшей степени, дилтиазема, при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к снижению сократительной способности миокарда и нарушению AV проводимости. В частности, в/в введение верапамила пациентам, принимающим бета-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV блокаде. Гипотензивные средства центрального действия (такие как клонидин, метилдопа, моксонидин, рилменидин) могут привести к урежению ЧСС и снижению сердечного выброса, а также к вазодилатации вследствие снижения центрального симпатического тонуса. Резкая отмена гипотензивных средств центрального действия, особенно до отмены бета-адреноблокаторов может увеличить риск развития «рикошетной» артериальной гипертензии.

Комбинации, требующие осторожности

Антиаритмические средства III класса (например, амиодарон) могут усиливать нарушение AV проводимости.

Действие бета-адреноблокаторов для местного применения (например, глазных капель для лечения глаукомы) может усиливать системные эффекты бисопролола (снижение АД, урежение ЧСС).

Парасимпатомиметики при одновременном применении с бисопрололом могут усиливать нарушение AV проводимости и увеличивать риск развития брадикардии. Одновременное применение препарата Бисангил с бета-адреномиметиками (например, изопреналин, добутамин) может приводить к снижению эффекта обоих препаратов. Сочетание бисопролола с адреномиметиками, влияющими на бета- и альфа-адренорецепторы (например, норэпинефрин, эпинефрин), может усиливать

вазоконстрикторные эффекты этих средств, возникающих с участием альфа-адренорецепторов, приводя к повышению АД. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Мефлохин при одновременном применении с бисопрололом может увеличивать риск развития брадикардии.

Аллергены, используемые для иммунотерапии, или экстракты аллергенов для кожных проб повышают риск возникновения тяжелых системных аллергических реакций или анафилаксии у пациентов, получающих бисопролол.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные диагностические средства для в/в введения повышают риск развития анафилактических реакций.

Фенитоин при в/в введении, средства для ингаляционной анестезии (производные углеводородов) повышают выраженность кардиодепрессивного действия и вероятность снижения АД.

Эффективность инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь может меняться при лечении бисопрололом (маскирует симптомы развивающейся гипогликемии: тахикардию, повышение АД).

Клиренс лидокаина и ксантинов (кроме теофиллина) может снижаться в связи с возможным повышением их концентрации в плазме крови, особенно у пациентов с исходно повышенным клиренсом теофиллина под влиянием курения. Антигипертензивный эффект ослабляют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (задержка ионов натрия и блокада синтеза простагландинов почками), глюкокортикостероиды и эстрогены (задержка ионов натрия).

Сердечные гликозиды, метилдопа, резерпин и гуанфацин, блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем), амиодарон и другие антиаритмические средства повышают риск развития или усугубления брадикардии, AV блокады, остановки сердца и сердечной недостаточности.

Антиаритмические средства, которые могут вызывать тахикардию типа "пируэт" (класс IA, например, хинидин, гидрохидин, дизопирамид и класс III, например, амиодарон, дофетилид, ибутилид) и соталол: гипокалиемия может провоцировать возникновение тахикардии типа «пируэт».

Другие аритмические средства, которые могут вызывать тахикардию по типу "пируэт" (например, астемизол, эритромицин для в/в введения, галофантрин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин): гипокалиемия может провоцировать развитие тахикардии типа "пируэт".

Нифедипин может приводить к значительному снижению АД

Диуретики, клонидин, симпатолитики, гидралазин и другие гипотензивные средства могут привести к чрезмерному снижению АД.

Действие недеполяризующих миорелаксантов и антикоагулянтный эффект кумаринов в период лечения бисопрололом может удлиняться.

Трициклические и тетрациклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики), этанол, седативные и снотворные средства усиливают угнетение ЦНС.

Не рекомендуется одновременное применение с ингибиторами МАО вследствие значительного усиления антигипертензивного действия. Перерыв в лечении между приемом ингибиторов МАО и бисопролола должен составлять не менее 14 дней. Негидрированные алкалоиды спорыньи повышают риск развития нарушений периферического кровообращения.

Эрготамин повышает риск развития нарушения периферического кровообращения. Сульфасалазин повышает концентрацию бисопролола в плазме крови. Рифампицин укорачивает период полувыведения бисопролола. Гидрохлоротиазид

С тиазидными диуретиками такие лекарственные средства, как этанол, барбитураты и наркотические средства, могут потенцировать риск развития ортостатической гипотензии.

Гипогликемические средства (для приема внутрь и инсулин) - может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств.

Другие гипотензивные средства - аддитивный эффект.

Колестирамин и колестипол - в присутствии анионообменных смол всасывание гидрохлоротиазида нарушается. Колестирамин и колестипол в разовой дозе связывают гидрохлоротиазид и уменьшают его всасывание в ЖКТ на 85% и 43% соответственно.

Кортикостероиды, АКТГ (адренокортикотропный гормон) или глицирризиновая кислота (содержится в корне солодки) - выраженное снижение содержания электролитов, в частности, риск гипокалиемии.

Прессорные амины (например, эпинефрин, норэпинефрин) - снижение выраженности ответа на прием прессорных аминов.

Миорелаксанты недеполяризующего типа действия (например, тубокурарин) - усиление эффекта миорелаксантов.

Литий - диуретики снижают почечный клиренс лития и повышают риск развития токсического действия лития; одновременное применение не рекомендуется.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (включая ингибиторы ЦОГ-2) - может снижать диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффект диуретиков.

У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, пожилые пациенты или пациенты с обезвоживанием, в том числе принимающие диуретики), получающие терапию НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II или ингибиторами АПФ может вызывать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Данные эффекты обратимы. Одновременное применение этих препаратов должно проводиться с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.

В связи с влиянием на метаболизм кальция их прием может искажать результаты исследования функции паращитовидных желез.

Фармакокинетическое взаимодействие

При одновременном применении тригексифенидил (антихолинергический препарат) уменьшает скорость, но не степень всасывания леводопы. Назначение тригексифенидила вместе с Мадопаром ГСС "125" не влияет на фармакокинетику леводопы.

При одновременном применении антацидов вместе с Мадопаром ГСС степень всасывания леводопы снижается на 32%.

Сульфат железа снижает C_max в плазме крови и значение AUC леводопы на 30-50%; эти изменения в некоторых случаях являются клинически значимыми.

Метоклопрамид увеличивает скорость всасывания леводопы.

Леводопа не вступает в фармакокинетическое взаимодействие с бромокриптином, амантадином, селегилином и домперидоном.

Фармакодинамическое взаимодействие

Нейролептики, опиаты и антигипертензивные препараты, содержащие резерпин, подавляют действие Мадопара.

При необходимости назначения Мадопара пациентам, получающим необратимые неселективные ингибиторы МАО, с момента прекращения приема ингибитора МАО до начала приема Мадопара должно пройти не менее 2 недель.

Селективные ингибиторы МАО типа В (в т.ч. селегилин, разагилин) и селективные ингибиторы МАО типа А (моклобемид) можно назначать на фоне лечения Мадопаром. При этом рекомендуется скорректировать дозу леводопы в зависимости от индивидуальной потребности пациента в плане эффективности и переносимости. Сочетание ингибиторов МАО типа А и МАО типа В эквивалентно приему неселективного ингибитора МАО, поэтому подобную комбинацию не следует назначать одновременно с Мадопаром.

Мадопар не следует назначать одновременно с симпатомиметиками (адреналин, норадреналин, изопротеренол, амфетамин), поскольку леводопа может потенцировать их действие. Если одновременный прием все же обязателен, следует тщательно контролировать состояние сердечно-сосудистой системы и при необходимости уменьшить дозу симпатомиметиков.

Возможно комбинированное применение препарата с другими противопаркинсоническими средствами (антихолинергическими, амантадином, агонистами допамина), при этом могут усиливаться не только желательные, но и нежелательные эффекты. Может возникнуть необходимость уменьшения дозы Мадопара или другого препарата.

При одновременном применении Мадопара с ингибитором КОМТ, может потребоваться уменьшение дозы Мадопара. Если лечение Мадопаром начато, антихолинергические препараты не следует отменять резко, поскольку леводопа начинает действовать не сразу.

Поскольку у пациента, получающего Мадопар , во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания АД и аритмии, прием Мадопара следует отменить за 12-48 ч перед оперативным вмешательством.

Леводопа может повлиять на результаты лабораторного определения катехоламинов, креатинина, мочевой кислоты и глюкозы, возможен ложноположительный результат пробы Кумбса.

У пациентов, получающих Мадопар , прием препарата одновременно с богатой белками пищей может нарушить всасывание леводопы из ЖКТ.

Бисопролол

Наиболее частые симптомы передозировки бета-адреноблокаторами: выраженное снижение АД, брадикардия, АV-блокада, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность и гипогликемия.

Гидрохлоротиазид

Клинические проявления острой или хронической передозировки гидрохлоротиазидом обусловлены значительной потерей жидкости или электролитов.

Наиболее частые симптомы передозировки гидрохлоротиазидом: головокружение, тошнота, сонливость, гиповолемия, выраженное снижение АД, гипокалиемия.

Лечение: в случае передозировки, прежде всего, необходимо прекратить прием препарата, промыть желудок, назначить адсорбирующие средства и начать проводить поддерживающую симптоматическую терапию.

При выраженной брадикардии: в/в введение атропина. Иногда может потребоваться временная постановка искусственного водителя ритма. При выраженном снижении АД: в/в введение плазмозамещающих растворов. При АV-блокаде (II и III степени): пациенты должны находиться под постоянным наблюдением, возможно назначение эпинефрина, в случае необходимости -постановка искусственного водителя ритма. При обострении течения хронической сердечной недостаточности: в/в введение диуретиков, препаратов с положительным инотропным эффектом, а также вазодилататоров. При бронхоспазме: назначение бронходилататоров, бета₂-симпатомиметиков и/или аминофиллин. При гипогликемии: в/в назначение раствора декстрозы (глюкозы).

Симптомы: усиление проявлений побочного действия - аритмия, спутанность сознания, бессонница, тошнота и рвота, патологические непроизвольные движения. При приеме лекарственной формы с модифицированным высвобождением активных веществ (Мадопар ГСС "125") в желудке появление симптомов может быть замедленным.

Лечение: симптоматическая терапия - дыхательные аналептики, антиаритмические средства, нейролептики; необходимо контролировать жизненно важные функции. При применении лекарственной формы с модифицированным высвобождением активных веществ (Мадопар ГСС "125") следует предотвратить дальнейшую абсорбцию препарата.