Бисептол и Боратерин

• острые и хронические инфекции мочеполовых органов: уретрит, пиелонефрит, цистит, пиелит, простатит, эпидидимит, гонорея, мягкий шанкр, венерическая лимфогранулема, паховая гранулема;
• инфекции дыхательный путей: бронхит (острый и хронический) бронхоэктатическая болезнь, крупозная пневмония, бронхопневмония, пневмоцистная пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого;
• инфекции ЛОР-органов: средний отит, синусит, ларингит, ангина, скарлатина;
• инфекции ЖКТ: брюшной тиф, паратиф, сальмонеллоносительство, холера, дизентерия, холецистит, холангит, гастроэнтериты, вызванные энтеротоксичными штаммами E.coli;
• инфекции кожи и мягких тканей: акне, фурункулез, пиодермия, абсцесс и раневые инфекции, инфекции после хирургических вмешательств;
• сепсис, острый бруцеллез, токсоплазмоз, остеомиелит, остеоартикулярные инфекции, южноамериканский бластомикоз, малярия (Plasmodium falciparum), коклюш (в составе комплексной терапии).

Множественная миелома.

Мантийноклеточная лимфома у больных, ранее получивших, по крайней мере, 1 линию терапии.

Внутрь, после приема пищи с достаточным количеством жидкости.

Взрослые и дети старше 12 лет: по 960 мг каждые 12 ч; при тяжелом течении инфекций - по 1440 мг каждые 12 ч; при инфекции мочевых путей - 10-14 дней, при обострении хронического бронхита - 14 дней, при диареи путешественников и шигеллезах - 5 дней. Минимальная доза и доза для длительного лечения (более 14 сут) - по 480 мг каждые 12 ч.

Дети: от 2 месяцев (или 6 недель при рождении от матерей с ВИЧ инфекцией) до 5 месяцев - по 120 мг, от 6 месяцев до 5 лет - по 240 мг, от 6 до 12 лет - по 480 мг каждые 12 ч, что примерно соответствует дозе 36 мг/кг в сутки.

Курс лечения при инфекциях мочевых путей и остром отите - 10 дней, шигеллезах - 5 дней. При тяжелых инфекциях дозы для детей можно увеличить на 50%.

При острых инфекциях минимальная длительность лечения - 5 дней; после исчезновения симптомов терапию продолжают в течение 2 дней. Если через 7 дней терапии клинического улучшения не наступает, следует повторно оценить состояние больного для возможной коррекции лечения.

Мягкий шанкр - по 960 мг каждые 12 ч; если через 7 дней заживления кожного элемента не происходит, можно продлить терапию еще на 7 дней. Однако отсутствие эффекта может свидетельствовать о резистентности возбудителя.

Женщинам с острыми неосложненными инфекциями мочевых путей рекомендуется разовый прием 1920-2880 мг, по возможности вечером после еды или перед сном.

При пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii - 30 мг/кг 4 раза/сут с интервалом 6 ч в течение 14-21 дня.

Для профилактики пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, взрослым и детям старше 12 лет - 960 мг/сут. Для детей младше 12 лет - 450 мг/м² каждые 12 ч, на протяжении 3 дней подряд каждую неделю. Суммарная суточная доза не должна превышать 1920 мг. При этом можно пользоваться следующими указаниями: на 0.26 м² поверхности тела - 120 мг, соответственно на 0.53 м² - 240 мг, на 1.06 м² - 480 мг.

При других бактериальных инфекциях доза подбирается индивидуально в зависимости от возраста, массы тела, функции почек и тяжести заболевания, например, при нокардиозе взрослым - 2880-3840 мг/сут в течение не менее 3 мес (иногда до 18 мес). Курс лечения при остром бруцеллезе - 3-4 нед, при брюшном тифе и паратифе - 1-3 мес.

Рекомендуемая начальная доза составляет 1.3 мг/м² 2 раза/нед. в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12 - 21). Цикл лечения составляет 21 день. Между введением последовательных доз должно пройти не менее 72 ч. Количество циклов лечения зависит от клинического ответа и степени тяжести симптомов токсичности.

• установленный диагноз повреждения паренхимы печени;
• выраженные нарушения функции почек при отсутствии возможности контроля концентрации препарата в плазме крови;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 15 мл/мин);
• тяжелые заболевания крови (апластическая анемия, В₁₂-дефицитная анемия, агранулоцитоз, лейкопения, мегалобластная анемия, анемия, гипербилирубинемия у детей, связанная с дефицитом фолиевой кислоты);
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск развития гемолиза);
• одновременное применение с дофетелидом, паклитакселом и амиодароном;
• одновременное применение с клозапином в связи со способность последнего вызывать агранулоцитоз;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к ко-тримоксазолу, триметоприму, сульфаниламидам.

С осторожностью назначают препарат при дефиците фолиевой кислоты в организме, бронхиальной астме, заболеваниях щитовидной железы.

Беременность, период лактации (грудное вскармливание), детский возраст, повышенная чувствительность к бортезомибу, бору.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, асептический менингит, периферические невриты, судороги, атаксия, звон в ушах, депрессия, галлюцинации, апатия, нервозность.

Со стороны дыхательной системы: легочные инфильтраты: эозинофильный инфильтрат, аллергический альвеолит (кашель, одышка).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, снижение аппетита, диарея, гастрит, боль в животе, глоссит, стоматит, холестаз, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит (в т.ч. холестатический), гепатонекроз, синдром "исчезающего желчного протока" (дуктопения), гипербилирубинемия, псевдомембранозный колит, острый панкреатит.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гипопротромбинемия, агранулоцитоз, анемия (мегалобластная, гемолитическая/аутоиммунная или апластическая), метгемоглобинемия, эозинофилия.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, гематурия, повышение содержания мочевины крови, гиперкреатининемия, токсическая нефропатия с о ли гурией и анурией, кристаллурия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, рабдомиолиз (главным образом у больных СПИД).

Аллергические реакции: повышение температуры тела, ангионевротический отек, зуд, фотосенсибилизация, кожная сыпь, крапивница, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла),эксфолиативный дерматит, аллергический миокардит, гиперемия конъюнктивы, склер, анафилактические/анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, геморрагический васкулит (пурпура Шенлейн-Геноха), узелковый периартериит, волчаночноподобный синдром.

Прочие: гиперкалиемия (главным образом у больных СПИД при терапии пневмоцистной пневмонии), гипонатриемия, гипогликемия, слабость, усталость, бессонница, кандидоз.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, анемия, нейтропения; часто - лейкопения, лимфопения; нечасто - панцитопения, фебрильная нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, лимфаденопатия; редко - ДВС-синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - остановка сердца, кардиогенный шок, инфаркт миокарда, стенокардия, развитие и обострение хронической сердечной недостаточности, гипокинезия желудочков, отек легких (в т.ч. острый), остановка синусового узла, полная AV-блокада, тахикардия (в т.ч. синусовая и суправентрикулярная), аритмия, фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, снижение АД, ортостатическая и постуральная гипотензия, флебит, гематома, повышение АД; нечасто - трепетание предсердий, брадикардия, внутримозговое кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, васкулит, инсульт, застой крови в легких, легочная гипертензия, петехии, экхимоз, пурпура, изменение окраски вен, набухание вен, кровоточивость ран, приливы крови; редко - снижение фракции выброса левого желудочка, тампонада сердца, перикардит, желудочковые аритмии, эмболия легочной артерии, эмболия периферических сосудов.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - одышка при физических нагрузках, носовое кровотечение, кашель, ринорея; нечасто - остановка дыхания, гипоксия, плевральный выпот, бронхоспазм, респираторный алкалоз, тахипноэ, свистящее дыхание, заложенность носа, хрипота, ринит, гипервентиляция легких, ортопноэ, боли в области грудной клетки, боль в придаточных пазухах носа, чувство стеснения в горле, кровохарканье; редко - пневмонит, пневмония (в т.ч. интерстициальная), синдром острой дыхательной недостаточности, острое диффузное инфильтративное поражение легких, легочная гипертензия, дыхательная недостаточность, альвеолярное кровоизлияние в легкое.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор, снижение аппетита; часто - боли в области живота, стоматит, диспепсия, жидкий стул, метеоризм, икота, боль в области горла и глотки, сухость во рту; нечасто - острый панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, колит, мелена, кровотечение из ЖКТ, энтерит, дисфагия, отрыжка, боли в области селезенки, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, петехии слизистой оболочки рта, гиперсекреция слюнных желез, налет на языке, изменение окраски языка, изъязвления на языке, повышение аппетита; редко - ишемический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - гепатит, кровоизлияние в печень, гипопротеинемия, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ и АСТ; редко - печеночная недостаточность.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, парестезия, головная боль; часто - полиневропатия, головокружение (за исключением вертиго), извращение вкуса, дизестезия, гипестезия, тремор; нечасто - параплегия, судороги, периферическая двигательная невропатия, обморок, парез, нарушение концентрации внимания, потеря вкуса, сонливость, когнитивные расстройства, отрывистые движения, постуральное головокружение, мононевропатия, нарушения речи, синдром "беспокойных ног"; редко - энцефалопатия, вегетативная нейропатия, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром; очень редко - симметричные мышечная слабость, ощущения покалывания и снижение чувствительности сначала в ногах, затем в руках, лице; в тяжелых случаях возможна полная потеря чувствительности и обездвиживание (паралич) с нарушением дыхания - признаки аутоиммунного поражения периферических нервов (синдром Гийена-Барре; демиелинизирующая полиневропатия).

Психические нарушения: часто - спутанность сознания, депрессия, бессонница, тревожность; нечасто - возбуждение, бред, галлюцинации, возбужденное состояние, перепады настроения, изменения психического статуса, нарушения сна, раздражительность, необычные сновидения.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек, дизурия; нечасто - почечная недостаточность (в т.ч. острая), олигурия, почечная колика, гематурия, протеинурия, задержка мочеиспускания, частые мочеиспускания, затруднение мочеиспускания, боль в пояснице, недержание мочи.

Со стороны органа слуха: часто - вертиго; нечасто - звон в ушах, нарушение слуха; редко - двусторонняя глухота.

Со стороны органа зрения: часто - снижение четкости зрения, боль в глазах; нечасто - кровоизлияние в глаз, нарушения зрения, сухость глаз, конъюнктивит, светобоязнь, раздражение глаз, усиленное слезотечение, гиперемия конъюнктивы; редко - офтальмогерпес, оптическая нейропатия, слепота.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; редко - отек Квинке.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - нарушение секреции АДГ.

Со стороны обмена веществ: часто - обезвоживание, гипокалиемия, гипергликемия; нечасто - гиперкалиемия, кахексия, гиперкальциемия, гипокальциемия; гипернатриемия, гипонатриемия, гипогликемия, гиперурикемия, дефицит витамина B₁₂, гипомагниемия, гипофосфатемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь; часто - окологлазничный отек, крапивница, зудящая сыпь, зуд, покраснения, усиление потоотделения, сухость кожи, экзема; нечасто - эритематозная сыпь, фотосенсибилизация, кровоподтек, генерализованный зуд, макулезная сыпь, папулезная сыпь, псориаз, генерализованная сыпь, отек век, отек лица, дерматит, алопеция, поражение ногтей, изменение пигментации кожи, атопический дерматит, изменение структуры волос, ночная потливость, ихтиоз, узелки на коже; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия; часто - слабость мышц, скелетно-мышечные боли, боли в конечностях, мышечные судороги, артралгия, боли в костях, боли в спине; нечасто - мышечные спазмы, мышечные подергивания, ригидность мышц, отеки суставов, тугоподвижность суставов, боль в челюстях.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - боль в яичке, эректильная дисфункция.

Со стороны лабораторных показателей: часто - увеличение активности ЛДГ в крови; нечасто - увеличение активности ЩФ, увеличение концентрации мочевины в крови, увеличение активности ГГТ, увеличение активности амилазы крови, уменьшение концентрации гидрокарбонатов в крови, увеличение концентрации С-реактивного белка.

Местные реакции: нечасто - боль, чувство жжения и гиперемия в месте инъекции, флебит; при экстравазации - воспаление подкожно-жировой клетчатки.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, повышение температуры тела, опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный); часто - астения, слабость, чувство недомогания, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, отеки, присоединение вторичной инфекции; нечасто - невралгия, озноб, чувство давления в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, боль в паху, осложнения, ассоциированные с катетером, синдром лизиса опухоли, увеличение массы тела; редко - герпетический менингоэнцефалит, септический шок; очень редко - прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.

Ко-тримоксазол - комбинированный противомикробный препарат, состоящий из сульфаметоксазола и триметоприма в соотношении 5:1.

Сульфаметоксазол, сходный по строению с пара-аминобензойной кислотой (ПАБК), нарушает синтез дигидрофолиевой кислоты в бактериальных клетках, препятствуя включению ПАБК в ее молекулу. Триметоприм усиливает действие сульфаметоксазола, нарушая восстановление дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую - активную форму фолиевой кислоты, ответственную за белковый обмен и деление микробной клетки.

Оба компонента, таким образом, нарушают процесс образования фолиевой кислоты, необходимой для синтеза микроорганизмами пуриновых соединений, а затем и нуклеиновых кислот (РНК и ДНК). Это нарушает образование белков и приводит к гибели бактерий. In vitro является бактерицидным препаратом широкого спектра действия, однако чувствительность может зависеть от географического местоположения.

Обычно чувствительные возбудители (минимальная подавляющая концентрация (МПК) менее 80 мг/л по сульфаметоксазолу): Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Haemophilus influenzae (бета-лактамазообразующие и бета-лактамазонеобразующие штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Escherichia coli (включая энтеротоксогенные штаммы), Citrobacter spp. (в т.ч. Citrobacter freundii), Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca), Enterobacter cloaceae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia spp. (в т.ч. Serratia marcescens, Serratia liquefaciens), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii. Shigella spp. (в т.ч. Shigella flexneri. Shigella sonnet). Yersinia spp. (в т.ч. Yersinia enterocolitica), Vibrio cholerae, Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei.

Так же, чувствительными могут быть Brucella spp.. Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii, Cyclospora cayetanensis.

Частично чувствительные возбудители (МПК 80-160 мг/л по сульфаметоксазолу): коагулазоотрицательные штаммы Staphylococcus spp. (в т.ч. метициллиночувствительные и метициллиноустойчивые штаммы Staphylococcus aureus). Streptococcus pneumoniae (пенициллиночувствительные и пенициллиноустойчивые штаммы), Haemophilus ducreyi, Providencia spp. (в т.ч. Providencia rettgeri), Salmonella typhi. Salmonella enteritidis, Slenotrdphomonas maltophilia (ранее называвшаяся Xanthomonas maltophilia), Acinetobacter Iwoffii, Acinetobacter baumanii, Aeromonas hydrophila.

Устойчивые возбудители (МПК более 160 мг/л по сульфаметоксазолу): Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Pseudomonas aeruginosa.

Если препарат назначается эмпирически, необходимо учитывать местные особенности устойчивости к препарату возможных возбудителей конкретного инфекционного заболевания. При инфекциях, которые могут быть вызваны частично чувствительными микроорганизмами, рекомендуется провести пробу на чувствительность, чтобы исключить резистентность возбудителя.

Высокоселективный обратимый ингибитор активности протеасомы 26S, представляет собой модифицированную борную кислоту.

Протеасома 26S присутствует в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирующим расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу.

Миеломные клетки почти в 1000 раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы.

Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-kB. В нормальных клетках NF-kB (который существует как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком LkB, который удерживает его в неактивной форме в цитозоли. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-kB, и протеасома играет важную роль в этом активировании, т.к. она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-kB р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-kB, проникая в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать. Ингибируя протеасому и, следовательно, тормозя активацию NF-kB, бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (которые стимулируют рост клеток миеломы).

Бортезомиб вызывает замедление роста человеческих опухолей на многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

При пероральном приеме абсорбция быстрая и почти полная - 90%. После однократного приема 160 мг триметоприма + 800 мг сульфаметоксазола C_max триметоприма - 1.5-3 мкг/мл, а сульфаметоксазола - 40-80 мкг/мл. С_max в плазме крови достигается через 1-4 ч; терапевтический уровень концентрации сохраняется в течение 7 ч после однократного приема. При многократном приеме с интервалом в 12 ч минимальные равновесные концентрации стабилизируются в пределах 1.3-2.8 мкг/мл для триметоприма и 32-63 мкг/мл для сульфаметоксазол. C_ss препарата достигается в течение 2-3 дней.

Хорошо распределяется в организме. V_d триметоприма составляет около 130 л, сульфаметоксазола - около 20 л. Проникает через гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер и в грудное молоко. В легких и моче создает концентрации, превышающие содержание в плазме. Триметоприм несколько лучше, чем сульфаметоксазол проникает в невоспаленную ткань предстательной железы, семенную жидкость, секрет влагалища, - слюну, здоровую и - воспаленную ткань легких, желчь, в то время как в спинномозговую жидкость и водянистую влагу глаза оба компонента препарата проникают одинаково. Большие количества триметоприма и несколько меньшие количества сульфаметоксазола поступают из кровотока в интерстициальную и другие экстравазальные жидкости организма, при этом концентрации триметоприма и сульфаметоксазола превышают МПК для большинства патогенных микроорганизмов. Связывание с белками плазмы - 66% у сульфаметоксазола, у триметоприма - 45%. Метаболизируется в печени. Некоторые метаболиты обладают противомикробной активностью. Сульфаметоксазол метаболизируется преимущественно путем N4-ацетилирования и, в меньшей степени, конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Выводится почками в виде метаболитов (80% в течение 72 ч) и в неизмененном виде (20% сульфаметоксазола, 50% триметоприма); незначительное количество - через кишечник. Оба вещества, а также их метаболиты, выводятся почками, как путем клубочковой фильтрации, так и канальцевой секреции, вследствие чего концентрации обоих активных веществ в моче значительно выше, чем в крови.

T_1/2 сульфаметоксазола - 9-11 ч, триметоприма - 10-12 ч, у детей -существенно меньше и зависит от возраста: до 1 года - 7-8 ч, 1-10 лет - 5-6 ч.

У пожилых пациентов и/или пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) 15-20мл/мин) T_1/2 увеличивается, что требует коррекции дозы.

После однократного в/в введения концентрация бортезомиба в плазме крови снижается двухфазно, AUC характеризуется быстрой начальной фазой распределения и более длительной конечной фазой выведения.

T_1/2 бортезомиба в начальной фазе распределения колеблется от 5 до 15 ч.

Биодоступность бортезомиба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 1.45 до 2 мг/м², а в диапазоне доз 1-1.3 мг/м² увеличивается пропорционально дозе.

После многократного введения бортезомиба наблюдается снижение его клиренса, что приводит к соответствующему увеличению T_1/2 в фазе выведения и AUC_0-24. Повторные введения не влияют на кинетику начального распределения бортезомиба, и величины С_max и T_1/2 в этой фазе не изменяются. После введения третьей дозы в первом цикле лечения средний срок выведения бортезомиба в конечной фазе увеличивается с 5.45 до 19.7 ч, а AUC_0-24 - с 30.1 до 54 ч/нг/мл.

При концентрациях бортезомиба 0.01-1 мкг/мл связывание с белками плазмы крови составляет 82.9%. Доля бортезомиба, связавшегося с белками плазмы крови, не зависит от его концентрации.

Метаболизм бортезомиба осуществляется в основном при участии изоферментов CYP3A4 и CYP2C19. Лишь небольшое количество интактного вещества выводится с мочой, в желчи и кале неизмененный бортезомиб не обнаруживается.

При беременности препарат следует назначать только в том случае, если ожидаемая польза от его применения превосходит возможный риск для плода, поскольку, как триметоприм, так и сульфаметоксазол проникают через плацентарный барьер и, таким образом, могут повлиять на обмен фолиевой кислоты.

На поздних сроках беременности необходимо избегать применения препарата из-за возможного риска развития ядерной желтухи у новорожденных.

В связи с тем, что триметоприм и сульфаметоксазол проникают в грудное молоко, применение ко-тримаксозола в период лактации противопоказано.

Беременным женщинам, получающим препарат, рекомендуется назначать по 5 мг фолиевой кислоты в сутки.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказан:

• детский возраст до 2 месяцев или до 6 недель при рождении от матери с ВИЧ инфекцией.

Дети: от 2 месяцев (или 6 недель при рождении от матерей с ВИЧ инфекцией) до 5 месяцев - по 120 мг, от 6 месяцев до 5 лет - по 240 мг,от 6 до 12 лет - по 480 мг каждые 12 ч, что примерно соответствует дозе 36 мг/кг в сутки.

Противопоказан в детском возрасте.

Препарат следует назначать только в тех случаях, когда преимущество такой комбинированной терапии перед другими антибактериальными монопрепаратами превышает возможный риск. Поскольку чувствительность бактерий к антибактериальным препаратам in vitro изменяется в разных географических областях и во времени, при выборе препарата следует учитывать местные особенности бактериальной чувствительности.

Гиперчувствительность и аллергические реакции

При первом появлении кожной сыпи или любой другой тяжелой побочной реакции препарат следует отменить. Пациентам со склонностью к аллергическим реакциям и с бронхиальной астмой препарат Бисептол следует назначать с осторожностью.

Инфильтраты в легких (по типу эозинофильного или аллергического альвеолита) могут проявляться такими симптомами как кашель или одышка. При появлении или внезапном нарастании указанных симптомов необходимо повторно обследовать пациента и рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Бисептол .

Нарушения со стороны почек

Сульфонамиды, включая препарат Бисептол , могут усиливать диурез, особенно у пациентов с отеками, вызванными сердечной недостаточностью. Тщательный контроль функции почек и концентрации калия в сыворотке крови необходим пациентам, получающим высокие дозы препарата Бисептол (в т.ч. при терапии пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii), а также следующим группам пациентов: пациентам с нарушением метаболизма калия в анамнезе, получающим стандартные дозы препарата; пациентам с почечной недостаточностью; пациентам, получающим препараты, способствующие развитию гиперкалиемии.

Серьезные нежелательные реакции

Сообщалось о летальных исходах, хотя и редких, связанных с такими побочными реакциями, как патологические изменения крови, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), и молниеносный некроз печени.

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого и старческого возраста, а также у пациентов с сопутствующими заболеваниями, например, нарушением функции почек и/или печени, либо при одновременном приеме других препаратов, существует повышенный риск тяжелых побочных реакций; в этих случаях риск развития связан с дозой и продолжительностью терапии.

Продолжительность лечения препаратом Бисептол должна быть как можно более короткой, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста. При нарушении функции почек дозу следует скорректировать согласно указаниям раздела "Режим дозирования". Пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК 15-30 мл/мин), получающих триметоприм-сульфаметоксазол, необходимо тщательно мониторировать на предмет развития симптомов токсичности (тошнота, рвота, гиперкалиемия).

Пациентам с тяжелыми гематологическими заболеваниями препарат Бисептол можно назначать лишь в виде исключения.

У пациентов пожилого и старческого возраста, а также у пациентов с уже имеющимся дефицитом фолиевой кислоты или почечной недостаточностью, могут возникнуть гематологические изменения, характерные для недостатка фолиевой кислоты. Эти изменения исчезают после назначения фолиевой кислоты.

Из-за возможности гемолиза препарат Бисептол не следует назначать пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, за исключением наличия абсолютных показаний и только в минимальных дозах.

Как и при назначении любых сульфонамидов, необходимо соблюдать осторожность у пациентов с порфирией или нарушением функции щитовидной железы. Пациенты, для обмена веществ которых характерно "медленное ацетилирование", более склонны к развитию идиосинкразии к сульфонамидам.

Длительная терапия

При длительном применении препарата Бисептол необходимо регулярно определять число форменных элементов крови. При значительном снижении числа любых клеток крови препарат Бисептол следует отменить.

Пациентам, длительно получающим лечение препаратом Бисептол (особенно при почечной недостаточности), необходимо регулярно делать общий анализ мочи и контролировать функцию почек. Во время лечения следует обеспечить достаточное поступление жидкости в организм и адекватный диурез для предотвращения кристаллурии.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Триметоприм может изменить результаты определения уровня метотрексата в сыворотке, проводимого энзиматическим методом, однако не влияет на результат при выборе радиоиммунологического метода.

Ко-тримоксазол может повышать на 10% результаты реакции Яффе с пикриновой кислотой для количественного определения креатинина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат, как правило, не влияет на психофизические способности и возможность обслужить механизмы и управлять транспортным средством. Однако если появляются такие нежелательные симптомы, как головная боль, тремор, нервозность, чувство усталости, следует соблюдать осторожность во время управления транспортным средством или обслуживания механизмов.

С осторожностью применять при тяжелых нарушениях функций печени и почек, при указаниях в анамнезе на обмороки, диабетическую невропатию, у пациентов, получающих гипотензивные препараты, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты.

При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение ГКС и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу антигипертензивных препаратов.

Требуется особая осторожность при назначении препарата пациентам с наличием факторов риска развития судорог.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.

При снижении количества тромбоцитов <25 000/мкл терапию следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают антидиарейные препараты. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.

В связи с возможным развитием непроходимости кишечника за больными с запорами следует проводить динамическое наблюдение.

При возникновении невропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической невропатии достигает максимума на 5 цикле лечения. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической невропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения бортезомиба.

К развитию симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости.

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и подщелачивание мочи.

При терапии бортезомибом больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, т.к. неизвестно влияние угнетения активности протеасом при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.

При применении у пациентов, получающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и, при необходимости, провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.

При работе с бортезомибом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

При одновременном применении препарата с тиазидными диуретиками имеется риск развития тромбоцитопении и кровоточивости (комбинация не рекомендуется).

Ко-тримоксазол увеличивает антикоагулянтную активность непрямых антикоагулянтов, а также действие гипогликемических лекарственных средств и метотрексата.

Ко-тримоксазол снижает интенсивность печеночного метаболизма фенитоина (увеличивает его T_1/2 на 39%) и варфарина, усиливая их действие.

Рифампицин уменьшает T_1/2 триметоприма.

При одновременном применении пириметамина в дозах, превышающих 25 мг/нед., повышается риск развития мегалобластной анемии.

При одновременном применении диуретиков (чаще тиазидных) увеличивается риск развития тромбоцитопении.

Бензокаин, прокаин, прокаинамид (как и другие лекарственные средства, в результате гидролиза которых образуется ПАБК) снижают эффективность препарата Бисептол .

Между диуретиками (в т.ч. тиазидами, фуросемидом) и пероральными гипогликемическими средствами (производными сульфонилмочевины) с одной стороны, и антибактериальными средствами группы сульфаниламидов - с другой стороны, возможно развитие перекрестной аллергической реакции.

Фенитоин, барбитураты, ПАСК усиливают проявления дефицита фолиевой кислоты при одновременном применении с Бисептолом.

Производные салициловой кислоты усиливают действие Бисептола.

Аскорбиновая кислота, гексаметилентетрамин (как и другие лекарственные средства, закисляющие мочу) увеличивают риск развития кристаллурии на фоне применения Бисептола.

Колестирамин снижает абсорбцию при одновременном приеме с другими препаратами, поэтому его следует принимать через 1 ч после или за 4-6 ч до приема ко-тримоксазола.

При одновременном применении с лекарственными средствами, угнетающими костномозговое кроветворение, повышается риск развития миелосупрессии.

Бисептол может увеличивать концентрацию дигоксина в плазме крови у некоторых пациентов пожилого возраста.

Бисептол может уменьшать эффективность трициклических антидепрессантов.

У пациентов после трансплантации почки при одновременном применении ко-тримоксазола и циклоспорина отмечается проходящее нарушение функции трансплантированной почки, проявляющееся повышением концентраций креатинина в сыворотке, что вероятно вызвано действием триметоприма.

Бисептол снижает эффективность пероральной контрацепции (угнетает кишечную микрофлору и уменьшает кишечно-печеночную циркуляцию гормональных средств).

У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.

Несмотря на то, что данные по взаимодействию бортезомиба с лекарственными средствами отсутствуют, пациентам требуется тщательное наблюдение при одновременном применении с активными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавиром) и CYP2C19 (флуоксетином) или индукторами CYP3A4 (рифапицином). С осторожностью применять одновременно с субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2C19.

Симптомы: при передозировке сульфонамида - отсутствие аппетита, кишечная колика, тошнота, рвота, головокружение, головная боль, сонливость, потеря сознания, возможны также лихорадка, гематурия, кристаллурия. Позднее могут развиться угнетение костного мозга и желтуха.

После острого отравления триметопримом возможны тошнота, рвота, головокружение, головная боль, депрессия, расстройство сознания, угнетение функции костного мозга.

Неизвестно, какая доза ко-тримоксазола может быть опасна для жизни.

Хроническое отравление: применение ко-тримоксазола в высоких дозах в течение продолжительного периода может привести к угнетению функции костного мозга, проявляющееся тромбоцитопенией, лейкопенией или мегалобластной анемией.

Лечение: отмена препарата и принятие мер, направленных на его удаление из ЖКТ (провести промывание желудка не позднее 2 ч после приема препарата или вызвать рвоту), обильное питье, если диурез является недостаточным, а функция почек сохранена. Ввести кальция фолинат (5-10 мг/сут). Кислая среда мочи ускоряет выведение триметоприма, но может также увеличить риск кристаллизации сульфонамида в почках.

Следует контролировать картину крови, состав электролитов в плазме и другие биохимические параметры. Гемодиализ умеренно эффективен, а перитонеальный диализ неэффективен.