Бисептол и Вибатив

• острые и хронические инфекции мочеполовых органов: уретрит, пиелонефрит, цистит, пиелит, простатит, эпидидимит, гонорея, мягкий шанкр, венерическая лимфогранулема, паховая гранулема;
• инфекции дыхательный путей: бронхит (острый и хронический) бронхоэктатическая болезнь, крупозная пневмония, бронхопневмония, пневмоцистная пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого;
• инфекции ЛОР-органов: средний отит, синусит, ларингит, ангина, скарлатина;
• инфекции ЖКТ: брюшной тиф, паратиф, сальмонеллоносительство, холера, дизентерия, холецистит, холангит, гастроэнтериты, вызванные энтеротоксичными штаммами E.coli;
• инфекции кожи и мягких тканей: акне, фурункулез, пиодермия, абсцесс и раневые инфекции, инфекции после хирургических вмешательств;
• сепсис, острый бруцеллез, токсоплазмоз, остеомиелит, остеоартикулярные инфекции, южноамериканский бластомикоз, малярия (Plasmodium falciparum), коклюш (в составе комплексной терапии).

Телаванцин показан для лечения:

• осложненных инфекций кожи и мягких тканей;
• нозокомиальной пневмонии (включая ИВЛ-ассоциированную пневмонию).

Внутрь, после приема пищи с достаточным количеством жидкости.

Взрослые и дети старше 12 лет: по 960 мг каждые 12 ч; при тяжелом течении инфекций - по 1440 мг каждые 12 ч; при инфекции мочевых путей - 10-14 дней, при обострении хронического бронхита - 14 дней, при диареи путешественников и шигеллезах - 5 дней. Минимальная доза и доза для длительного лечения (более 14 сут) - по 480 мг каждые 12 ч.

Дети: от 2 месяцев (или 6 недель при рождении от матерей с ВИЧ инфекцией) до 5 месяцев - по 120 мг, от 6 месяцев до 5 лет - по 240 мг, от 6 до 12 лет - по 480 мг каждые 12 ч, что примерно соответствует дозе 36 мг/кг в сутки.

Курс лечения при инфекциях мочевых путей и остром отите - 10 дней, шигеллезах - 5 дней. При тяжелых инфекциях дозы для детей можно увеличить на 50%.

При острых инфекциях минимальная длительность лечения - 5 дней; после исчезновения симптомов терапию продолжают в течение 2 дней. Если через 7 дней терапии клинического улучшения не наступает, следует повторно оценить состояние больного для возможной коррекции лечения.

Мягкий шанкр - по 960 мг каждые 12 ч; если через 7 дней заживления кожного элемента не происходит, можно продлить терапию еще на 7 дней. Однако отсутствие эффекта может свидетельствовать о резистентности возбудителя.

Женщинам с острыми неосложненными инфекциями мочевых путей рекомендуется разовый прием 1920-2880 мг, по возможности вечером после еды или перед сном.

При пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii - 30 мг/кг 4 раза/сут с интервалом 6 ч в течение 14-21 дня.

Для профилактики пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, взрослым и детям старше 12 лет - 960 мг/сут. Для детей младше 12 лет - 450 мг/м² каждые 12 ч, на протяжении 3 дней подряд каждую неделю. Суммарная суточная доза не должна превышать 1920 мг. При этом можно пользоваться следующими указаниями: на 0.26 м² поверхности тела - 120 мг, соответственно на 0.53 м² - 240 мг, на 1.06 м² - 480 мг.

При других бактериальных инфекциях доза подбирается индивидуально в зависимости от возраста, массы тела, функции почек и тяжести заболевания, например, при нокардиозе взрослым - 2880-3840 мг/сут в течение не менее 3 мес (иногда до 18 мес). Курс лечения при остром бруцеллезе - 3-4 нед, при брюшном тифе и паратифе - 1-3 мес.

Препарат телаванцин вводится в/в капельно. Ввиду отсутствия клинических данных о совместном применении телаванцина с другими препаратами для в/в введения, не следует добавлять во флакон с препаратом или вводить одновременно через одну инфузионную систему другие лекарственные средства. Если для последующего введения других лекарственных средств используется та же инфузионная система, она должна быть промыта 5% раствором декстрозы или 0.9% раствором натрия хлорида, или раствором Рингер-лактат.

Приготовление раствора для инфузий

Растворы готовят, соблюдая правила асептики!

Перед применением препарат восстанавливают и разводят до необходимой концентрации.

Восстановление

К содержимому флакона добавляют 45 мл 5% стерильного раствора декстрозы д/и, стерильной воды д/и или 0.9% раствора натрия хлорида д/и.

Для уменьшения вспенивания при приготовлении раствора следует медленно вводить растворитель из шприца во флакон с препаратом за счет присасывающего давления вакуума во флаконе. Не следует прикладывать усилие для введения растворителя во флакон. Не следует встряхивать флакон с раствором.

Для растворения препарата, как правило, требуется менее 2 мин (в редких случаях - до 20 мин). Следует внимательно проверить раствор на отсутствие нерастворенного остатка. Если герметичность флакона была нарушена (о чем свидетельствует отсутствие присасывающего давления при введении в него растворителя), такой флакон использовать нельзя.

В результате восстановления получается раствор с концентрацией телаванцина 15 мг/мл (общий объем приблизительно 50 мл).

Приготовление раствора для инфузий

Для вычисления объема восстановленного раствора телаванцина, может быть использована следующая формула:

Доза телаванцина (мг)=10 мг/кг (или 7.5 мг/кг)×масса тела пациента (в кг)

Объем восстановленного раствора (мл)=доза телаванцина (мг)/15 мг/мл

При применении телаванцина в дозе от 150 до 800 мг необходимый объем растворителя для предварительного разведения перед введением составляет от 100 до 250 мл. Дозы менее 150 мг или более 800 мг должны быть разведены до достижения итоговой концентрации от 0.6 до 8 мг/мл.

Избегайте встряхивания раствора при его разведении!

Вводить можно только прозрачный раствор. Продолжительность инфузии одной дозы препарата должна составлять не менее 60 мин.

Восстановленный раствор во флаконе следует хранить не более 4 ч в условиях комнатной температуры (от 15 до 25°С) или не более 72 ч - в холодильнике при температуре от 2 до 8°С.

Разведенный (дозированный) препарат в пакетах для инфузий следует хранить не более 4 ч в условиях комнатной температуры (от 15 до 25°С) или не более 72 ч - в холодильнике при температуре от 2 до 8°С.

Следует учитывать, что общее время хранения во флаконе и инфузионном пакете не должно превышать 4 ч в условиях комнатной температуры и 72 ч - в холодильнике при температуре от 2 до 8°С.

Флакон одноразового использования. Неиспользованное содержимое флакона уничтожить.

Способ применения

Взрослым пациентам препарат назначается в дозе 10 мг/кг путем в/в инфузии продолжительностью не менее 60 мин каждые 24 ч. У пациентов с нарушением почечной функции требуется коррекция дозы (см. таблицу 2).

Продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания, его клинического и бактериологического течения. На основании проведенных клинических исследований рекомендуется следующая продолжительность терапии телаванцином:

• осложненные инфекции кожи и мягких тканей - от 7 до 14 дней;
• нозокомиальная пневмония (включая ИВЛ-ассоциированную пневмонию) - длительность терапии от 7 до 21 дня.

Таблица 2. Коррекции дозы препарата телаванцин у пациентов е нарушением функции почек.

* рассчитывается с использованием формулы Кокрофта-Голта и идеальной массы тела. Использовать показатель актуальной массы тела и случае, если она меньше идеальной.

В настоящее время недостаточно данных для рекомендаций по дозировке препарата у пациентов с КК менее 10 мл/мин, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе.

• установленный диагноз повреждения паренхимы печени;
• выраженные нарушения функции почек при отсутствии возможности контроля концентрации препарата в плазме крови;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 15 мл/мин);
• тяжелые заболевания крови (апластическая анемия, В₁₂-дефицитная анемия, агранулоцитоз, лейкопения, мегалобластная анемия, анемия, гипербилирубинемия у детей, связанная с дефицитом фолиевой кислоты);
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск развития гемолиза);
• одновременное применение с дофетелидом, паклитакселом и амиодароном;
• одновременное применение с клозапином в связи со способность последнего вызывать агранулоцитоз;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к ко-тримоксазолу, триметоприму, сульфаниламидам.

С осторожностью назначают препарат при дефиците фолиевой кислоты в организме, бронхиальной астме, заболеваниях щитовидной железы.

• повышенная чувствительность к телаванцину или любому вспомогательному веществу;
• острая почечная недостаточность;
• терминальная стадия почечной недостаточности;
• одновременное в/в введение нефракционированного гепарина натрия, т.к. АЧТВ продлевается от 0 до 18 ч после введения телаванцина;
• детский возраст до 18 лет;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью

• при нарушении функции почек;
• пациенты с почечной недостаточностью при КК менее 50 мл/мин и более 10 мл/мин;
• пациенты, получающие сопутствующую терапию нефротоксичными лекарственными препаратами;
• пациенты с сопутствующими заболеваниями, часто сопровождающимися нарушением функции почек (сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность, гипертоническая болезнь и т.д.);
• удлинение интервала QT: следует применять препарат с осторожностью у пациентов с нарушениями внутрисердечной проводимости. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов, принимающих другие лекарственные средства, удлиняющие интервал QT;
• препарат телаванцин следует использовать с осторожностью у пациентов с известной гиперчувствительностью к ванкомицину.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, асептический менингит, периферические невриты, судороги, атаксия, звон в ушах, депрессия, галлюцинации, апатия, нервозность.

Со стороны дыхательной системы: легочные инфильтраты: эозинофильный инфильтрат, аллергический альвеолит (кашель, одышка).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, снижение аппетита, диарея, гастрит, боль в животе, глоссит, стоматит, холестаз, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит (в т.ч. холестатический), гепатонекроз, синдром "исчезающего желчного протока" (дуктопения), гипербилирубинемия, псевдомембранозный колит, острый панкреатит.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гипопротромбинемия, агранулоцитоз, анемия (мегалобластная, гемолитическая/аутоиммунная или апластическая), метгемоглобинемия, эозинофилия.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, гематурия, повышение содержания мочевины крови, гиперкреатининемия, токсическая нефропатия с о ли гурией и анурией, кристаллурия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, рабдомиолиз (главным образом у больных СПИД).

Аллергические реакции: повышение температуры тела, ангионевротический отек, зуд, фотосенсибилизация, кожная сыпь, крапивница, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла),эксфолиативный дерматит, аллергический миокардит, гиперемия конъюнктивы, склер, анафилактические/анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, геморрагический васкулит (пурпура Шенлейн-Геноха), узелковый периартериит, волчаночноподобный синдром.

Прочие: гиперкалиемия (главным образом у больных СПИД при терапии пневмоцистной пневмонии), гипонатриемия, гипогликемия, слабость, усталость, бессонница, кандидоз.

Самыми часто сообщаемыми нежелательными побочными реакциями, связанными с приемом препарата (возникавшими у >1% пациентов), были грибковые инфекции, бессонница, дисгевзия, головная боль, головокружение, тошнота, запор, диарея, рвота, повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, зуд. сыпь, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в крови, отклонения со стороны мочи (пенистая моча), усталость и озноб.

Частота нежелательных побочных реакций, в соответствии с рекомендацией ВОЗ, определялась следующим образом: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100-<1/10); нечастые (≥1/1000-<1/100); редкие (≥1/10000-<1/1000); очень редкие (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: частые - грибковые инфекции; нечастые - псевдомембранозный колит, инфекции мочевых путей.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечастые - анемия, лейкопения, тромбоцитемия, тромбоцитопения, эозинофилия, нейтрофильный лейкоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечастые - гиперчувствительность; частота неизвестна - анафилаксия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечастые - снижение аппетита, гипергликемия, гиперкалиемия, гипогликемия, гипокалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: частые - бессонница; нечастые - возбуждение, тревога, спутанное состояние, депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень частые - дисгевзия; частые - головная боль, головокружение; нечастые - агевзия, мигрень, парестезия, паросмия, сонливость, тремор.

Нарушения со стороны органа зрения: нечастые - раздражение глаз, нечеткое зрение.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечастые - шум в ушах; редкие - глухота.

Нарушения со стороны сердца: нечастые - стенокардия, фибрилляция предсердий, брадикардия, хроническая сердечная недостаточность, удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения, синусовая тахикардия, наджелудочковая экстрасистолия, желудочковая экстрасистолия.

Нарушения со стороны сосудов: нечастые - гиперемия, повышение АД, снижение АД, флебит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечастые - диспноэ, икота, заложенность носа, боль в глоточно-гортанной области.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень частые - тошнота; частые - запор, диарея, рвота; нечастые - боль в животе, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, снижение чувствительности слизистой оболочки полости рта.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечастые - гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частые - зуд, сыпь; нечастые - эритема, отек лица, гипергидроз, крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечастые - боль в суставах, боль в спине, мышечные судороги, боль в мышцах.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частые - острая почечная недостаточность, пенистая моча; нечастые - олигурия, поллакиурия, нарушение функции почек, изменение запаха мочи.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: частые - усталость, озноб; нечастые - астения, реакции в месте введения, недомогание, несердечная боль в груди, периферический отек, боль, пирексия, синдром "красного человека".

Лабораторные и инструментальные данные: частые - повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение концентрации креатинина в крови; нечастые - повышение концентрации мочевины в крови, гематурия, микроальбуминурия, повышение МНО.

Ко-тримоксазол - комбинированный противомикробный препарат, состоящий из сульфаметоксазола и триметоприма в соотношении 5:1.

Сульфаметоксазол, сходный по строению с пара-аминобензойной кислотой (ПАБК), нарушает синтез дигидрофолиевой кислоты в бактериальных клетках, препятствуя включению ПАБК в ее молекулу. Триметоприм усиливает действие сульфаметоксазола, нарушая восстановление дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую - активную форму фолиевой кислоты, ответственную за белковый обмен и деление микробной клетки.

Оба компонента, таким образом, нарушают процесс образования фолиевой кислоты, необходимой для синтеза микроорганизмами пуриновых соединений, а затем и нуклеиновых кислот (РНК и ДНК). Это нарушает образование белков и приводит к гибели бактерий. In vitro является бактерицидным препаратом широкого спектра действия, однако чувствительность может зависеть от географического местоположения.

Обычно чувствительные возбудители (минимальная подавляющая концентрация (МПК) менее 80 мг/л по сульфаметоксазолу): Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Haemophilus influenzae (бета-лактамазообразующие и бета-лактамазонеобразующие штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Escherichia coli (включая энтеротоксогенные штаммы), Citrobacter spp. (в т.ч. Citrobacter freundii), Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca), Enterobacter cloaceae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia spp. (в т.ч. Serratia marcescens, Serratia liquefaciens), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii. Shigella spp. (в т.ч. Shigella flexneri. Shigella sonnet). Yersinia spp. (в т.ч. Yersinia enterocolitica), Vibrio cholerae, Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei.

Так же, чувствительными могут быть Brucella spp.. Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii, Cyclospora cayetanensis.

Частично чувствительные возбудители (МПК 80-160 мг/л по сульфаметоксазолу): коагулазоотрицательные штаммы Staphylococcus spp. (в т.ч. метициллиночувствительные и метициллиноустойчивые штаммы Staphylococcus aureus). Streptococcus pneumoniae (пенициллиночувствительные и пенициллиноустойчивые штаммы), Haemophilus ducreyi, Providencia spp. (в т.ч. Providencia rettgeri), Salmonella typhi. Salmonella enteritidis, Slenotrdphomonas maltophilia (ранее называвшаяся Xanthomonas maltophilia), Acinetobacter Iwoffii, Acinetobacter baumanii, Aeromonas hydrophila.

Устойчивые возбудители (МПК более 160 мг/л по сульфаметоксазолу): Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Pseudomonas aeruginosa.

Если препарат назначается эмпирически, необходимо учитывать местные особенности устойчивости к препарату возможных возбудителей конкретного инфекционного заболевания. При инфекциях, которые могут быть вызваны частично чувствительными микроорганизмами, рекомендуется провести пробу на чувствительность, чтобы исключить резистентность возбудителя.

Телаванцин является полусинтетическим антибактериальным препаратом группы липогликопептидов, обладающим зависимым от концентрации бактерицидным действием против чувствительных грамположительных бактерий. Телаванцин ингибирует биосинтез клеточной стенки путем связывания с предшественниками пептидогликана поздних стадий, включая липид II. Телаванцин также связывается с бактериальной мембраной, нарушая ее барьерную функцию.

Было показано, что телаванцин активен в отношении большинства штаммов следующих грамположительных микроорганизмов как в условиях in vitro, так и при терапии инфекций, вызванных Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы), Enterococcus faecalis (только штаммы, чувствительные к ванкомицину), Streptococcus agalactiae, группа Streptococcus anginosus (включая S. anginosus, S. intermedius и S. constellatus), Streptococcus pyogenes. По результатам исследований in vitro, постантибиотический эффект телаванцина длится от 1 до 6 ч.

В отношении более чем 90% таких грамположительных микроорганизмов как Enterococcus faecium (только изоляты, чувствительные к ванкомицину), Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus equisimilis, Staphylococcus epidermidis, уровни минимальной подавляющей концентрации (МПК) были ниже или эквивалентны порогу чувствительности к телаванцину родственных видов в исследованиях in vitro. Клиническая эффективность телаванцина в лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не изучалась.

Некоторые штаммы Enterococcus spp., устойчивые к ванкомицину, характеризуются сниженной чувствительностью к телаванцину в условиях in vitro.

Телаванцин активен только против грамположительных бактерий. При предполагаемых или выявленных смешанных инфекциях вызванных грамотрицательными и/или определенными типами анаэробных бактерий, препарат телаванцин должен применяться в сочетании с другими соответствующими антибактериальными средствами.

При пероральном приеме абсорбция быстрая и почти полная - 90%. После однократного приема 160 мг триметоприма + 800 мг сульфаметоксазола C_max триметоприма - 1.5-3 мкг/мл, а сульфаметоксазола - 40-80 мкг/мл. С_max в плазме крови достигается через 1-4 ч; терапевтический уровень концентрации сохраняется в течение 7 ч после однократного приема. При многократном приеме с интервалом в 12 ч минимальные равновесные концентрации стабилизируются в пределах 1.3-2.8 мкг/мл для триметоприма и 32-63 мкг/мл для сульфаметоксазол. C_ss препарата достигается в течение 2-3 дней.

Хорошо распределяется в организме. V_d триметоприма составляет около 130 л, сульфаметоксазола - около 20 л. Проникает через гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер и в грудное молоко. В легких и моче создает концентрации, превышающие содержание в плазме. Триметоприм несколько лучше, чем сульфаметоксазол проникает в невоспаленную ткань предстательной железы, семенную жидкость, секрет влагалища, - слюну, здоровую и - воспаленную ткань легких, желчь, в то время как в спинномозговую жидкость и водянистую влагу глаза оба компонента препарата проникают одинаково. Большие количества триметоприма и несколько меньшие количества сульфаметоксазола поступают из кровотока в интерстициальную и другие экстравазальные жидкости организма, при этом концентрации триметоприма и сульфаметоксазола превышают МПК для большинства патогенных микроорганизмов. Связывание с белками плазмы - 66% у сульфаметоксазола, у триметоприма - 45%. Метаболизируется в печени. Некоторые метаболиты обладают противомикробной активностью. Сульфаметоксазол метаболизируется преимущественно путем N4-ацетилирования и, в меньшей степени, конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Выводится почками в виде метаболитов (80% в течение 72 ч) и в неизмененном виде (20% сульфаметоксазола, 50% триметоприма); незначительное количество - через кишечник. Оба вещества, а также их метаболиты, выводятся почками, как путем клубочковой фильтрации, так и канальцевой секреции, вследствие чего концентрации обоих активных веществ в моче значительно выше, чем в крови.

T_1/2 сульфаметоксазола - 9-11 ч, триметоприма - 10-12 ч, у детей -существенно меньше и зависит от возраста: до 1 года - 7-8 ч, 1-10 лет - 5-6 ч.

У пожилых пациентов и/или пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) 15-20мл/мин) T_1/2 увеличивается, что требует коррекции дозы.

У здоровых добровольцев фармакокинетика телаванцина при однократном в/в введении в дозе 5-12.5 мг/кг и многократном - в дозе 7,5-15 мг/кг 1 раз/сут в течение 7 дней была линейной. Равновесные концентрации достигалась на третьи сутки введения препарата.

Средние значения фармакокинетических параметров телаванцина (при режиме дозирования 10 мг/кг каждые 24 ч) после проведения однократной и многократных 60-минутных в/в инфузий приведены в Таблице 1.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры телаванцина у взрослых добровольцев при применении в дозе 10 мг/кг.

C_max - средняя максимальная концентрация в плазме крови

AUC_0-∞ - площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время"

T_1/2 - период полувыведения

Сl - клиренс

V_ss - кажущийся объем распределения в равновесном состоянии

¹ - данные отсутствуют.

Телаванцин продемонстрировал линейную фармакокинетику в дозах до 15 мг/кг при ежедневной 60-минутной в/в инфузии в течение 7 суток у здоровых добровольцев. Средняя C_max телаванцина составляла до 108±26 мкг/мл в стационарном состоянии при дозе 10 мг/кг ежедневно 1 раз/сут, вводимой в течение 1 ч (t_max) и затем падала до значения 8.55±2.84 мкг/мл (С_24ч). Средняя AUC_0-24±стандартное отклонение составило 780±125 мкг/ч/мл. Телаванцин характеризуется малым V_d. В дозе 10 мг/кг средний V_ss составляет в среднем 133±24 мл/кг после многократного введения, соответствуя приблизительно 10 л для человека с массой тела 75 кг. Эти данные показывают, что телаванцин не распределяется экстенсивно. Телаванцин - это препарат с низким клиренсом, составляющим 13.1±2.0 мл/ч/кг у пациентов с нормальной функцией почек, что соответствует общему CL приблизительно 1 л/ч у субъекта с массой тела 75 кг. В сочетании с малым V_ss это объясняет значение T_1/2, приблизительно равное 8 ч.

Распределение

Кажущийся V_d телаванцина в стационарном состоянии у здоровых добровольцев составляет около 133 мл/кг.

Связывание с белками плазмы крови человека (преимущественно с сывороточными альбуминами) составляет около 90%, не изменяясь у пациентов с нарушениями функций почек и печени.

После введения препарата здоровым добровольцам в дозе 10 мг/кг 1 раз/сут в течение 3 дней, концентрация телаванцина в жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже и в альвеолярных макрофагах, превышала МПК₉₀ золотистого стафилококка (0.5 мкг/мл) в течение более 24 ч после введения препарата.

Концентрации телаванцина в коже у здоровых добровольцев после 3 суток введения препарата в дозе 7.5 мг/кг составляла 40% от концентрации в плазме крови.

Метаболизм

Ни один из изоферментов СYР450 (CYP1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 3А4, 3А5, 4А11) не продемонстрировал способности метаболизировать телаванцин.

В исследовании баланса массы у добровольцев-мужчин были идентифицированы 3 гидроксилированных метаболита телаванцина (преимущественно THRX-651540), составляющие <10% от концентрации препарата в моче и <2% - в плазме крови. AUC преобладающего метаболита (TI 1RX-651540) составляла приблизительно 2-3% AUC телаванцина.

Выведение

Почечная экскреция является основным путем выведения телаванцина. У здоровых молодых добровольцев после инфузии телаванцина приблизительно 76% введенной дозы выводилось почками, и менее 1% дозы было выведено кишечником. Телаванцин, в основном, выводится в неизмененном виде (около 82%). T_1/2 у лиц с нормальной функцией почек составляет около 8 ч.

Т.к. почечная экскреция является основным путем выведения, то необходима коррекция дозы у пациентов с КК менее 50 мл/мин.

При беременности препарат следует назначать только в том случае, если ожидаемая польза от его применения превосходит возможный риск для плода, поскольку, как триметоприм, так и сульфаметоксазол проникают через плацентарный барьер и, таким образом, могут повлиять на обмен фолиевой кислоты.

На поздних сроках беременности необходимо избегать применения препарата из-за возможного риска развития ядерной желтухи у новорожденных.

В связи с тем, что триметоприм и сульфаметоксазол проникают в грудное молоко, применение ко-тримаксозола в период лактации противопоказано.

Беременным женщинам, получающим препарат, рекомендуется назначать по 5 мг фолиевой кислоты в сутки.

Применение препарата телаванцин противопоказано при беременности, т.к. отсутствует клинический опыт применения препарата у беременных. В исследованиях эмбрио- и фетотоксичности у животных отмечались дефекты развития плода и повышение частоты преждевременного прерывания беременности, что свидетельствует о потенциальном негативном влиянии на плод у человека.

Наличие беременности у женщин детородного возраста устанавливается до начала применения телаванцина. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения.

Не установлено, экскретируется ли телаванцин с грудным молоком. Экскреция телаванцина с молоком у животных не изучалась. Решение о прекращении или продолжении терапии телаванцином должно приниматься с учетом преимуществ кормления грудью для ребенка и преимуществ терапии телаванцином для женщины.

Противопоказан:

• детский возраст до 2 месяцев или до 6 недель при рождении от матери с ВИЧ инфекцией.

Дети: от 2 месяцев (или 6 недель при рождении от матерей с ВИЧ инфекцией) до 5 месяцев - по 120 мг, от 6 месяцев до 5 лет - по 240 мг,от 6 до 12 лет - по 480 мг каждые 12 ч, что примерно соответствует дозе 36 мг/кг в сутки.

Препарат следует назначать только в тех случаях, когда преимущество такой комбинированной терапии перед другими антибактериальными монопрепаратами превышает возможный риск. Поскольку чувствительность бактерий к антибактериальным препаратам in vitro изменяется в разных географических областях и во времени, при выборе препарата следует учитывать местные особенности бактериальной чувствительности.

Гиперчувствительность и аллергические реакции

При первом появлении кожной сыпи или любой другой тяжелой побочной реакции препарат следует отменить. Пациентам со склонностью к аллергическим реакциям и с бронхиальной астмой препарат Бисептол следует назначать с осторожностью.

Инфильтраты в легких (по типу эозинофильного или аллергического альвеолита) могут проявляться такими симптомами как кашель или одышка. При появлении или внезапном нарастании указанных симптомов необходимо повторно обследовать пациента и рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Бисептол .

Нарушения со стороны почек

Сульфонамиды, включая препарат Бисептол , могут усиливать диурез, особенно у пациентов с отеками, вызванными сердечной недостаточностью. Тщательный контроль функции почек и концентрации калия в сыворотке крови необходим пациентам, получающим высокие дозы препарата Бисептол (в т.ч. при терапии пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii), а также следующим группам пациентов: пациентам с нарушением метаболизма калия в анамнезе, получающим стандартные дозы препарата; пациентам с почечной недостаточностью; пациентам, получающим препараты, способствующие развитию гиперкалиемии.

Серьезные нежелательные реакции

Сообщалось о летальных исходах, хотя и редких, связанных с такими побочными реакциями, как патологические изменения крови, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), и молниеносный некроз печени.

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого и старческого возраста, а также у пациентов с сопутствующими заболеваниями, например, нарушением функции почек и/или печени, либо при одновременном приеме других препаратов, существует повышенный риск тяжелых побочных реакций; в этих случаях риск развития связан с дозой и продолжительностью терапии.

Продолжительность лечения препаратом Бисептол должна быть как можно более короткой, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста. При нарушении функции почек дозу следует скорректировать согласно указаниям раздела "Режим дозирования". Пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК 15-30 мл/мин), получающих триметоприм-сульфаметоксазол, необходимо тщательно мониторировать на предмет развития симптомов токсичности (тошнота, рвота, гиперкалиемия).

Пациентам с тяжелыми гематологическими заболеваниями препарат Бисептол можно назначать лишь в виде исключения.

У пациентов пожилого и старческого возраста, а также у пациентов с уже имеющимся дефицитом фолиевой кислоты или почечной недостаточностью, могут возникнуть гематологические изменения, характерные для недостатка фолиевой кислоты. Эти изменения исчезают после назначения фолиевой кислоты.

Из-за возможности гемолиза препарат Бисептол не следует назначать пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, за исключением наличия абсолютных показаний и только в минимальных дозах.

Как и при назначении любых сульфонамидов, необходимо соблюдать осторожность у пациентов с порфирией или нарушением функции щитовидной железы. Пациенты, для обмена веществ которых характерно "медленное ацетилирование", более склонны к развитию идиосинкразии к сульфонамидам.

Длительная терапия

При длительном применении препарата Бисептол необходимо регулярно определять число форменных элементов крови. При значительном снижении числа любых клеток крови препарат Бисептол следует отменить.

Пациентам, длительно получающим лечение препаратом Бисептол (особенно при почечной недостаточности), необходимо регулярно делать общий анализ мочи и контролировать функцию почек. Во время лечения следует обеспечить достаточное поступление жидкости в организм и адекватный диурез для предотвращения кристаллурии.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Триметоприм может изменить результаты определения уровня метотрексата в сыворотке, проводимого энзиматическим методом, однако не влияет на результат при выборе радиоиммунологического метода.

Ко-тримоксазол может повышать на 10% результаты реакции Яффе с пикриновой кислотой для количественного определения креатинина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат, как правило, не влияет на психофизические способности и возможность обслужить механизмы и управлять транспортным средством. Однако если появляются такие нежелательные симптомы, как головная боль, тремор, нервозность, чувство усталости, следует соблюдать осторожность во время управления транспортным средством или обслуживания механизмов.

У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушений функции почек (КК ≤50 мл/мии), которые получали лечение препаратом телаванцин по поводу нозокомиальной (внутрибольничной) пневмонии, включая ИВЛ-ассоциированную пневмонию, в клинических исследованиях отмечался повышенный риск легального исхода по сравнению с пациентами, получающими терапию ванкомицином. Возможность применения препарата телаванцин у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушений функции почек (КК ≤50 мл/мин) следует рассматривать лишь в случае, если ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск для пациента. По этой причине противопоказано применение телаванцина у пациентов с ранее существовавшей острой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности.

У пациентов с умеренно-тяжелой почечной недостаточностью и показателем КК ≤50 мл/мин, отмечалось снижение эффективности терапии телаванцином по сравнению с ванкомицином. Необходимо учитывать степень почечной недостаточности при выборе антибактериальной терапии у данной популяции пациентов.

Нефротоксичность: наблюдались случаи впервые выявленного нарушения функции почек и прогрессирования уже имеющегося. У всех пациентов, принимающих препарат телаванцин, следует контролировать функцию почек (концентрация сывороточного креатинина и количество выделяемой мочи) по крайней мере в первые 3-5 дней терапии - ежедневно, затем - каждые 48-72 ч. Начальная доза и коррекция режима дозирования должны определяться на основании расчетного или измеренного КК. Если функция почек значимо снизилась во время лечения, следует оценить целесообразность продолжения применения препарата телаванцин.

Для планового мониторинга функции почек рекомендовано использовать определение концентрации креатинина в сыворотке крови или расчетный КК.

Общие нарушения и нарушения в месте введения. При терапии телаванцином возможны реакции в месте введения. Быстрое в/в введение противомикробных лекарственных препаратов класса гликопептидов может привести к развитию реакций типа синдрома "красного человека", включая приливы в верхней части тела, крапивницу, зуд или сыпь. Прекращение или замедление инфузии ведет к разрешению реакции. Для уменьшения вероятности развития инфузионных реакций, препарат следует вводить не менее, чем в течение 1 ч.

Реакции гиперчувствительности. После введения первой или последующей дозы телаванцина возможно развитие серьезных, иногда приводящих к летальному исходу, реакций гиперчувствительности, включая анафилактические. Телаванцин следует отменить при появлении кожной сыпи или других признаков развития реакции гиперчувствительности. Телаванцин - это полусинтетическое производное ванкомицина, и неизвестно как пациенты с гиперчувствительностью к ванкомицину будут реагировать на введение телаванцина. В связи с этим, у пациентов с известной гиперчувствительностью к ванкомицину, телаванцин следует применять с осторожностью.

Удлинение интервала QT. Клинические исследования по изучению влияния телаванцина на интервал QT в сравнении с растворителем и моксифлоксацином (400 мг) показали, что введение препарата в дозе 7.5 мг/кг и 15 мг/кг в течение 3-х дней приводило к увеличению QT с F (с поправкой по формуле Фридерика) на 4.1 и 4.5 мсек соответственно по сравнению с 9.2 мсек (для моксифлоксацина). Следует с осторожностью применять телаванцин для лечения пациентов, принимающих лекарственные средства, для которых известны эффекты удлинения интервала QT. Кроме того, следует с осторожностью применять телаванцин для лечения пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT, известным удлинением интервала QT, некомпенсированной сердечной недостаточностью или тяжелой гипертрофией левого желудочка. Пациенты с этими состояниями не включались в клинические исследования телаванцина.

Как и другие гликопептиды, телаванцин может оказывать токсическое влияние на органы слуха. Следует тщательно мониторировать состояние пациентов, у которых во время лечения телаванцином проявились признаки нарушения слуха или вестибулярного аппарата. Пациенты, принимающие телаванцин в сочетании или после применения других лекарственных средств с известным ототоксическим потенциалом, должны тщательно наблюдаться, и при ухудшении слуха должна быть оценена целесообразность применения телаванцина.

Колит, вызванный Clostridium difficile: при применении препарата, как на фойе приема, так и через 2-3 недели после прекращения лечения возможно развитие диареи, вызванной Clostridium difficile (псевдомембранозный колит). Может проявляться в различных формах от легкой диареи до тяжелого псевдомембранозного колита. В случае развития диареи следует проводить тщательную диагностику и оценку связи с проводимым лечением. В легких случаях достаточно отмены лечения, в тяжелых случаях показаны возмещение потери жидкости, электролитов и белка и медикаментозная терапия. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника.

Влияние на коагулограмму: применение телаванцина влияет на ряд показателей коагулограммы. в т.ч. протромбиновое время, МНО и АЧТВ. В клинических исследованиях не отмечалось повышения риска кровотечений. Телаванцин не влияет на агрегацию тромбоцитов. Более того, не наблюдалось и гиперкоагуляции; у здоровых добровольцев, принимавших телаванцин, отмечался нормальный уровень D-димера и продуктов деградации фибрина.

Телаванцин влияет на результаты применения методов качественного определения белка в моче с использованием тест-полосок (например, основанных на применении пирогаллола красного-молибдата). А результаты применения тестов по определению микроальбуминурии в моче не зависят от исследуемого лекарственного препарата и могут применяться для мониторинга протеинурии в ходе лечения.

Совместная антибиотикотерапия. Телаванцин действует только на грамположительные бактерии. При полимикробных инфекциях, когда предполагаются грамотрицательные и/или определенные типы анаэробных микроорганизмов, телаванцин следует применять совместно с другими антибактериальными препаратами, активными в отношении этих возбудителей.

Особые группы пациентов

Женщины детородного возраста

До начала лечения препаратом телаванцин необходимо проводить сывороточный тест на беременность.

Пациенты пожилого возраста

Не наблюдается клинически значимых возрастных различий в фармакокинетике телаванцина. Таким образом, не требуется коррекции дозы у пожилых пациентов, за исключением таковых с КК ≤50 мл/мин.

Половые различия

Клинически значимых различий фармакокинетики телаванцина, связанных с полом, не отмечено.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Специальные исследования влияния телаванцина на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводились. При применении препарата могут возникать головокружение, сонливость, спутанность сознания и нечеткость зрения, что может влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

При одновременном применении препарата с тиазидными диуретиками имеется риск развития тромбоцитопении и кровоточивости (комбинация не рекомендуется).

Ко-тримоксазол увеличивает антикоагулянтную активность непрямых антикоагулянтов, а также действие гипогликемических лекарственных средств и метотрексата.

Ко-тримоксазол снижает интенсивность печеночного метаболизма фенитоина (увеличивает его T_1/2 на 39%) и варфарина, усиливая их действие.

Рифампицин уменьшает T_1/2 триметоприма.

При одновременном применении пириметамина в дозах, превышающих 25 мг/нед., повышается риск развития мегалобластной анемии.

При одновременном применении диуретиков (чаще тиазидных) увеличивается риск развития тромбоцитопении.

Бензокаин, прокаин, прокаинамид (как и другие лекарственные средства, в результате гидролиза которых образуется ПАБК) снижают эффективность препарата Бисептол .

Между диуретиками (в т.ч. тиазидами, фуросемидом) и пероральными гипогликемическими средствами (производными сульфонилмочевины) с одной стороны, и антибактериальными средствами группы сульфаниламидов - с другой стороны, возможно развитие перекрестной аллергической реакции.

Фенитоин, барбитураты, ПАСК усиливают проявления дефицита фолиевой кислоты при одновременном применении с Бисептолом.

Производные салициловой кислоты усиливают действие Бисептола.

Аскорбиновая кислота, гексаметилентетрамин (как и другие лекарственные средства, закисляющие мочу) увеличивают риск развития кристаллурии на фоне применения Бисептола.

Колестирамин снижает абсорбцию при одновременном приеме с другими препаратами, поэтому его следует принимать через 1 ч после или за 4-6 ч до приема ко-тримоксазола.

При одновременном применении с лекарственными средствами, угнетающими костномозговое кроветворение, повышается риск развития миелосупрессии.

Бисептол может увеличивать концентрацию дигоксина в плазме крови у некоторых пациентов пожилого возраста.

Бисептол может уменьшать эффективность трициклических антидепрессантов.

У пациентов после трансплантации почки при одновременном применении ко-тримоксазола и циклоспорина отмечается проходящее нарушение функции трансплантированной почки, проявляющееся повышением концентраций креатинина в сыворотке, что вероятно вызвано действием триметоприма.

Бисептол снижает эффективность пероральной контрацепции (угнетает кишечную микрофлору и уменьшает кишечно-печеночную циркуляцию гормональных средств).

В исследованиях на здоровых добровольцах фармакокинетика телаванцина не подвергалась значительному изменению при одновременном применении азтреонама или пиперациллина+тазобактама. Кроме того, телаванцин не влияет на фармакокинетику азтреонама или пиперациллина+тазобактама. На основании данных о фармакокинетических свойствах не ожидается взаимодействий с другими бета-лактамами, клиндамицином, метронидазолом или фторхинолонами.

Телаванцин не оказывал эффекта на фармакокинетику мидазолама (для в/в введения), который является чувствительным субстратом для изофермента CYP3A4. В экспериментах in vitro было показано, что телаванцин не влияет на фармакокинетику лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP1А2, 2С9, 2С19 и 2D6. Не ожидается значимых взаимодействий телаванцина с ингибиторами или индукторами системы изоферментов CYP450.

Телаванцин может повлиять на достоверность тестов, используемых для мониторирования свертывающей системы крови, когда тесты проводятся с использованием образцов, забранных между 0 и 18 ч после введения телаванцина при назначении пациентам, вводимого 1 раз в 24 ч. Образцы крови для коагуляционных тестов следует забирать по возможности до введения следующей дозы телаванцина или использовать тест, на который телаванцин не оказывает влияние (см. Таблицу 3).

Таблица 3. Потенциальное влияние телаванцина на коагуляционные тесты

Симптомы: при передозировке сульфонамида - отсутствие аппетита, кишечная колика, тошнота, рвота, головокружение, головная боль, сонливость, потеря сознания, возможны также лихорадка, гематурия, кристаллурия. Позднее могут развиться угнетение костного мозга и желтуха.

После острого отравления триметопримом возможны тошнота, рвота, головокружение, головная боль, депрессия, расстройство сознания, угнетение функции костного мозга.

Неизвестно, какая доза ко-тримоксазола может быть опасна для жизни.

Хроническое отравление: применение ко-тримоксазола в высоких дозах в течение продолжительного периода может привести к угнетению функции костного мозга, проявляющееся тромбоцитопенией, лейкопенией или мегалобластной анемией.

Лечение: отмена препарата и принятие мер, направленных на его удаление из ЖКТ (провести промывание желудка не позднее 2 ч после приема препарата или вызвать рвоту), обильное питье, если диурез является недостаточным, а функция почек сохранена. Ввести кальция фолинат (5-10 мг/сут). Кислая среда мочи ускоряет выведение триметоприма, но может также увеличить риск кристаллизации сульфонамида в почках.

Следует контролировать картину крови, состав электролитов в плазме и другие биохимические параметры. Гемодиализ умеренно эффективен, а перитонеальный диализ неэффективен.

У здоровых добровольцев, получавших телаванцин в дозе 15 мг/кг, наблюдались с большей частотой такие нежелательные побочные реакции как дизгевзия, тошнота, рвота, покраснение в месте введения, головная боль, макулезная сыпь и синдром "красного человека".

В случае передозировки применение телаванцина должно быть прекращено и назначено поддерживающее лечение, направленное на поддержание клубочковой фильтрации, сопровождающееся мониторированием функции почек.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности после однократного введения телаванцина в дозе 7.5 мг/кг около 5.9% введенной дозы телаванцина было выделено в диализат через 4 ч гемодиализа. Однако информация об эффективности применения гемодиализа при передозировке отсутствует.

Клиренс телаванцина посредством непрерывной вено-венозной гемофильтрации (НВВГ) оценивали в исследовании in vitro. Телаванцин выводился посредством НВВГ, и клиренс телаванцина повышался с повышением скорости ультрафильтрации. Однако влияние НВВГ на клиренс телаванцина не оценивалось в клинических исследованиях, следовательно, клиническая значимость этих данных и возможность применения НВВГ при передозировке неизвестны.