Бисептол и Конвульсан

• острые и хронические инфекции мочеполовых органов: уретрит, пиелонефрит, цистит, пиелит, простатит, эпидидимит, гонорея, мягкий шанкр, венерическая лимфогранулема, паховая гранулема;
• инфекции дыхательный путей: бронхит (острый и хронический) бронхоэктатическая болезнь, крупозная пневмония, бронхопневмония, пневмоцистная пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого;
• инфекции ЛОР-органов: средний отит, синусит, ларингит, ангина, скарлатина;
• инфекции ЖКТ: брюшной тиф, паратиф, сальмонеллоносительство, холера, дизентерия, холецистит, холангит, гастроэнтериты, вызванные энтеротоксичными штаммами E.coli;
• инфекции кожи и мягких тканей: акне, фурункулез, пиодермия, абсцесс и раневые инфекции, инфекции после хирургических вмешательств;
• сепсис, острый бруцеллез, токсоплазмоз, остеомиелит, остеоартикулярные инфекции, южноамериканский бластомикоз, малярия (Plasmodium falciparum), коклюш (в составе комплексной терапии).

Эпилепсия

• в качестве дополнительной или монотерапии эпилепсии (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) у взрослых и детей старше 12 лет;
• в качестве дополнительной терапии эпилепсии (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) у детей от 2 до 12 лет (после достижения контроля эпилепсии на фоне комбинированной терапии, сопутствующие противоэпилептические препараты могут быть отменены и прием ламотриджина продолжен в качестве монотерапии);
• монотерапия типичных абсансов.

Биполярные расстройства

• для профилактики нарушений настроения (депрессии, мании, гипомании, смешанных эпизодов) у взрослых с биполярными расстройствами.

Внутрь, после приема пищи с достаточным количеством жидкости.

Взрослые и дети старше 12 лет: по 960 мг каждые 12 ч; при тяжелом течении инфекций - по 1440 мг каждые 12 ч; при инфекции мочевых путей - 10-14 дней, при обострении хронического бронхита - 14 дней, при диареи путешественников и шигеллезах - 5 дней. Минимальная доза и доза для длительного лечения (более 14 сут) - по 480 мг каждые 12 ч.

Дети: от 2 месяцев (или 6 недель при рождении от матерей с ВИЧ инфекцией) до 5 месяцев - по 120 мг, от 6 месяцев до 5 лет - по 240 мг, от 6 до 12 лет - по 480 мг каждые 12 ч, что примерно соответствует дозе 36 мг/кг в сутки.

Курс лечения при инфекциях мочевых путей и остром отите - 10 дней, шигеллезах - 5 дней. При тяжелых инфекциях дозы для детей можно увеличить на 50%.

При острых инфекциях минимальная длительность лечения - 5 дней; после исчезновения симптомов терапию продолжают в течение 2 дней. Если через 7 дней терапии клинического улучшения не наступает, следует повторно оценить состояние больного для возможной коррекции лечения.

Мягкий шанкр - по 960 мг каждые 12 ч; если через 7 дней заживления кожного элемента не происходит, можно продлить терапию еще на 7 дней. Однако отсутствие эффекта может свидетельствовать о резистентности возбудителя.

Женщинам с острыми неосложненными инфекциями мочевых путей рекомендуется разовый прием 1920-2880 мг, по возможности вечером после еды или перед сном.

При пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii - 30 мг/кг 4 раза/сут с интервалом 6 ч в течение 14-21 дня.

Для профилактики пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, взрослым и детям старше 12 лет - 960 мг/сут. Для детей младше 12 лет - 450 мг/м² каждые 12 ч, на протяжении 3 дней подряд каждую неделю. Суммарная суточная доза не должна превышать 1920 мг. При этом можно пользоваться следующими указаниями: на 0.26 м² поверхности тела - 120 мг, соответственно на 0.53 м² - 240 мг, на 1.06 м² - 480 мг.

При других бактериальных инфекциях доза подбирается индивидуально в зависимости от возраста, массы тела, функции почек и тяжести заболевания, например, при нокардиозе взрослым - 2880-3840 мг/сут в течение не менее 3 мес (иногда до 18 мес). Курс лечения при остром бруцеллезе - 3-4 нед, при брюшном тифе и паратифе - 1-3 мес.

Препарат принимают внутрь. Таблетки Конвульсана можно жевать, растворять в небольшом объеме воды (достаточном для того, чтобы покрыть всю таблетку) или проглатывать целиком, запивая небольшим количеством воды.

Если рассчитанная доза ламотриджина (например, при назначении детям или пациентам с нарушением функции печени) не может быть разделена на целое количество таблеток, то пациенту должна быть назначена такая доза, которая соответствует ближайшему значению целой таблетки в более низкой дозировке.

Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и рекомендованный режим повышения доз.

Эпилепсия

Монотерапия у взрослых и детей старше 12 лет

Начальная доза Конвульсана составляет 25 мг 1 раз/сут в течение первых 2 недель с последующим повышением дозы до 50 мг 1 раз/сут в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличивать на 50-100 мг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Стандартная поддерживающая доза составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема. Некоторым пациентам для достижения терапевтического эффекта требуется назначение Конвульсана в дозе 500 мг/сут.

Дополнительная терапия у взрослых и детей старше 12 лет

При совместном применении Конвульсана с препаратами вальпроевой кислоты в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами (ПЭП) или без них начальная доза ламотриджина составляет 25 мг через день в течение первых 2 недель; в дальнейшем – по 25 мг 1 раз/сут в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 25-50 мг/сут каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Стандартная поддерживающая доза составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема.

При совместном применении Конвульсана с противоэпилептическими препаратами или другими препаратами, стимулирующими глюкуронизацию ламотриджина, в сочетании с другими ПЭП или без них (за исключением препаратов вальпроевой кислоты) начальная доза Конвульсана составляет 50 мг 1 раз/сут в течение первых 2 недель, в дальнейшем – 100 мг/сут в 2 приема в течение следующих 2 недель. Затем дозу повышают максимально на 100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Стандартная поддерживающая доза составляет 200-400 мг/сут в 2 приема. Некоторым пациентам может потребоваться доза до 700 мг/сут.

При совместном применении Конвульсана с окскарбазепином в сочетании с какими-либо другими индукторами или ингибиторами глюкуронизации ламотриджина или без них начальная доза ламотриджина составляет 25 мг 1 раз/сут в течение первых 2 недель, в дальнейшем - 50 мг/сут в 1 прием в течение следующих 2 недель. Затем дозу увеличивают максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Стандартная поддерживающая доза составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема.

Монотерапия у детей в возрасте от 2 до 12 лет

Начальная доза Конвульсана при монотерапии типичных абсансов составляет 300 мкг/кг массы тела/сут в 1 или 2 приема в течение первых 2 недель с последующим повышением дозы до 600 мкг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует повышать максимально на 600 мкг/кг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет от 1 до 10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема, хотя некоторым пациентам требуются более высокие дозы.

Этап выхода на терапевтически эффективную поддерживающую дозу Конвульсана осуществляется другими препаратами ламотриджина, имеющими соответствующую дозировку. При достижении дозы ламотриджина до 25 мг и более можно перейти на прием препарата Конвульсан.

Подбор терапевтически эффективной поддерживающей дозы Конвульсана осуществляется с помощью других препаратов ламотриджина в соответствующей дозировке. При достижении дозы ламотриджина до 25 мг и более можно перейти на прием препарата Конвульсан.

Дополнительная терапия у детей в возрасте от 2 до 12 лет

При совместном применении Конвульсана и препаратов вальпроевой кислоты в сочетании с другими ПЭП или без них начальная доза ламотриджина составляет 150 мкг/кг 1 раз/сут в течение первых 2 недель, в дальнейшем – 300 мкг/кг 1 раз/сут в течение следующих 2 недель. Затем доза может быть увеличена на 300 мкг/кг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Стандартная поддерживающая доза составляет 1-5 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная суточная доза - 200 мг.

При совместном применении Конвульсана с противоэпилептическими препаратами или другими препаратами, стимулирующими глюкуронизацию ламотриджина (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), в сочетании с другими ПЭП или без них (за исключением препаратов вальпроевой кислоты) начальная доза ламотриджина составляет 600 мкг/кг/сут в 2 приема в течение первых 2 недель, в дальнейшем – 1.2 мг/кг/сут в 2 приема в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует повышать максимально на 1.2 мг/кг/сут каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Стандартная поддерживающая доза составляет 5-15 мг/кг/сут в 2 приема. Максимальная суточная доза - 400 мг.

При совместном применении Конвульсана с окскарбазепином без каких-либо других индукторов или ингибиторов глюкуронизации ламотриджина начальная доза ламотриджина составляет 300 мкг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение первых 2 недель, в дальнейшем - 600 мкг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение следующих 2 недель. Затем доза повышается максимально на 600 мкг/кг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Стандартная поддерживающая доза составляет 1-10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная доза составляет 200 мг/сут.

Чтобы быть уверенным в том, что поддерживается терапевтическая доза, необходимо контролировать массу тела ребенка и корректировать дозу препарата при ее изменении. Вероятнее всего, что детям в возрасте от 2 до 6 лет потребуются наибольшие поддерживающие дозы.

Подбор терапевтически эффективной поддерживающей дозы Конвульсана осуществляется с помощью других препаратов ламотриджина в соответствующей дозировке. При достижении дозы ламотриджина до 25 мг и более можно перейти на прием препарата Конвульсан.

При отмене сопутствующих противоэпилептических препаратов для перехода на монотерапию Конвульсаном или при назначении на фоне приема Конвульсана других лекарственных средств или ПЭП необходимо принимать во внимание то, что это может оказать влияние на фармакокинетику ламотриджина.

Биполярные нарушения у взрослых (пациенты старше 18 лет)

Необходимо следовать переходному режиму дозирования, который включает в себя повышение в течение 6 недель дозы ламотриджина до поддерживающей стабилизирующей дозы (таблица 1), после этого при наличии показаний можно отменять другие психотропные и/или противоэпилептические препараты (таблица 2).

Таблица 1. Рекомендуемая схема увеличения доз для достижения поддерживающей суточной стабилизирующей дозы при биполярных нарушениях у взрослых.

Поддерживающая стабилизирующая доза изменяется в зависимости от клинического эффекта.

При дополнительной терапии у пациентов, получающих ПЭП, ингибирующих глюкуронизацию ламотриджина (например, препаратов вальпроевой кислоты), начальная доза Конвульсана составляет 25 мг через день в течение первых 2 недель, затем - 25 мг 1 раз/сут в течение следующих 2 недель, на 5 неделе дозу следует увеличить до 50 мг/сут в 1-2 приема. Обычно целевая доза составляет 100 мг/сут в 1-2 приема. Максимальная суточная доза - 200 мг.

При дополнительной терапии у пациентов, одновременно получающих ПЭП, стимулирующие глюкуронизацию ламотриджина (в т.ч. фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), и не получающих ингибиторы глюкуронизации ламотриджина (например, препараты вальпроевой кислоты), начальная доза Конвульсана составляет 50 мг 1 раз/сут в течение 2 недель, затем - 100 мг/сут в 2 приема в течение следующих 2 недель, на 5 неделе дозу следует увеличить до 200 мг/сут в 2 приема. На 6 неделе доза может быть увеличена до 300 мг/сут, однако обычно целевая доза составляет 400 мг/сут в 2 приема и назначается, начиная с 7 недели.

При монотерапии Конвульсаном или при дополнительной терапии у пациентов, получающих препараты лития, бупропион, оланзапин, окскарбазепин или другими препаратами, которые не оказывают значительного индуцирующего или ингибирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина, начальная доза Конвульсана составляет 25 мг 1 раз/сут в течение первых 2 недель, затем - 50 мг/сут в 1 или 2 приема в течение следующих 2 недель. Дозу следует увеличить до 100 мг/сут в 1-2 приема на 5 неделе. Обычно целевая доза составляет 200 мг/сут в 1-2 приема.

После достижения суточной поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены (таблица 2).

Таблица 2. Поддерживающая стабилизирующая суточная доза для лечения биполярных расстройств после отмены сопутствующих психотропных или противоэпилептических средств.

При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/сут.

После отмены дополнительной терапии ингибиторами глюкуронизации ламотриджина (например, препаратами вальпроевой кислоты) стабилизирующая исходная доза Конвульсана удваивается и поддерживается на этом уровне.

После отмены дополнительной терапии индукторами глюкуронизации ламотриджина (в т.ч. фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном) доза Конвульсана постепенно снижается в течение 3 недель в зависимости от исходной поддерживающей дозы.

После отмены сопутствующих психотропных препаратов или ПЭП, не имеющих значимого фармакокинетического взаимодействия с ламотриджином (например, препараты лития, бупропион, оланзапин, окскарбазепин), должна быть сохранена целевая доза Конвульсана, достигнутая в процессе режима повышения.

Биполярные расстройства

Отсутствует клинический опыт по коррекции суточных доз ламотриджина у больных с биполярными нарушениями после добавления других препаратов. Однако на основании исследований по взаимодействию препаратов можно дать следующие рекомендации (таблица 3).

Таблица 3. Коррекция суточных доз ламотриджина у больных с биполярным нарушением после присоединения к терапии других препаратов.

При прекращении терапии Конвульсаном у пациентов с биполярным расстройством отменять Конвульсан можно сразу, без постепенного снижения дозы.

Повторное назначение

В случае возобновления приема ламотриджина врач должен оценить необходимость повышения поддерживающей дозы у пациентов, которые прекратили прием препарата по каким-либо причинам, поскольку высокие начальные дозы и превышение рекомендуемых доз ассоциируются с риском развития тяжелой сыпи. Чем больше прошло времени после последнего приема препарата, тем с большей осторожностью следует повышать дозу до поддерживающей. Если время после прекращения приема превышает 5 периодов полувыведения, то доза ламотриджина должна повышаться до поддерживающей согласно соответствующей схеме.

Терапию ламотриджином не следует возобновлять у пациентов, прекращение лечения ламотриджином которых было связанно с появлением сыпи, кроме случаев, когда потенциальная польза от такой терапии очевидно превышает возможный риск.

Особые группы пациентов

При назначении Конвульсана женщинам, уже принимающим гормональные контрацептивы, нет необходимости в коррекции рекомендованных режимов повышения доз ламотриджина.

При назначении гормональных контрацептивов пациенткам, уже получающим поддерживающие дозы Конвульсана и не получающим индукторов глюкуронизации ламотриджина, может потребоваться повышение поддерживающей дозы ламотриджина, но не более чем в 2 раза, в зависимости от индивидуального клинического эффекта.

При прекращении приема гормональных контрацептивов пациентками, уже получающими поддерживающие дозы Конвульсана и не получающими индукторов глюкуронизации ламотриджина, может потребоваться снижение дозы ламотриджина в 2 раза в зависимости от индивидуального клинического эффекта.

Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется.

При нарушениях функции печени средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) начальную, возрастающую и поддерживающую дозы следует уменьшить приблизительно на 50% и 75% соответственно. Возрастающая и поддерживающая дозы должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.

Пациентам со значительным снижением функции почек (сывороточный креатинин ≥ 250 мкмоль/л) может быть рекомендовано снижение поддерживающей дозы.

• установленный диагноз повреждения паренхимы печени;
• выраженные нарушения функции почек при отсутствии возможности контроля концентрации препарата в плазме крови;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 15 мл/мин);
• тяжелые заболевания крови (апластическая анемия, В₁₂-дефицитная анемия, агранулоцитоз, лейкопения, мегалобластная анемия, анемия, гипербилирубинемия у детей, связанная с дефицитом фолиевой кислоты);
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск развития гемолиза);
• одновременное применение с дофетелидом, паклитакселом и амиодароном;
• одновременное применение с клозапином в связи со способность последнего вызывать агранулоцитоз;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к ко-тримоксазолу, триметоприму, сульфаниламидам.

С осторожностью назначают препарат при дефиците фолиевой кислоты в организме, бронхиальной астме, заболеваниях щитовидной железы.

• детский возраст до 2 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью назначают при хронической почечной недостаточности, при беременности, в период лактации (грудного вскармливания).

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, асептический менингит, периферические невриты, судороги, атаксия, звон в ушах, депрессия, галлюцинации, апатия, нервозность.

Со стороны дыхательной системы: легочные инфильтраты: эозинофильный инфильтрат, аллергический альвеолит (кашель, одышка).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, снижение аппетита, диарея, гастрит, боль в животе, глоссит, стоматит, холестаз, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит (в т.ч. холестатический), гепатонекроз, синдром "исчезающего желчного протока" (дуктопения), гипербилирубинемия, псевдомембранозный колит, острый панкреатит.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гипопротромбинемия, агранулоцитоз, анемия (мегалобластная, гемолитическая/аутоиммунная или апластическая), метгемоглобинемия, эозинофилия.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, гематурия, повышение содержания мочевины крови, гиперкреатининемия, токсическая нефропатия с о ли гурией и анурией, кристаллурия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, рабдомиолиз (главным образом у больных СПИД).

Аллергические реакции: повышение температуры тела, ангионевротический отек, зуд, фотосенсибилизация, кожная сыпь, крапивница, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла),эксфолиативный дерматит, аллергический миокардит, гиперемия конъюнктивы, склер, анафилактические/анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, геморрагический васкулит (пурпура Шенлейн-Геноха), узелковый периартериит, волчаночноподобный синдром.

Прочие: гиперкалиемия (главным образом у больных СПИД при терапии пневмоцистной пневмонии), гипонатриемия, гипогликемия, слабость, усталость, бессонница, кандидоз.

Информация о нежелательных реакциях разделена на 2 раздела: побочные реакции у больных с эпилепсией и побочные реакции у больных с биполярным расстройством. Однако при рассмотрении профиля безопасности ламотриджина в целом необходимо принимать во внимание сведения обоих разделов.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), иногда (>1/1000, < 1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

У пациентов с эпилепсией

Дерматологические реакции: при монотерапии: очень часто - кожные высыпания; при других видах клинического применения: очень часто - кожные высыпания; редко - синдром Стивенса-Джонсона; очень редко - токсический эпидермальный некролиз.

Сыпь, в основном пятнисто-папулезного характера, обычно появляется в течение первых 8 недель с момента начала терапии и проходит после отмены препарата.

Имеются сообщения о редких случаях развития тяжелых, потенциально опасных для жизни поражений кожи, включающих синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя в большинстве случаев при отмене препарата происходило обратное развитие симптомов, у некоторых больных остались необратимые рубцы, а в редких случаях были зарегистрированы смертельные исходы, связанные с приемом препарата. Общий риск развития сыпи в значительной степени был связан с высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемых темпов наращивания доз ламотриджина, с сопутствующим назначением препаратов вальпроевой кислоты. Развитие сыпи также рассматривалось как проявление синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия, агранулоцитоз. Гематологические нарушения могут быть, а могут и не быть связаны с синдромом гиперчувствительности.

Со стороны иммунной системы: очень редко - синдром гиперчувствительности (включая такие симптомы как лихорадка, лимфаденопатия, отечность лица, нарушения со стороны крови и функции печени, ДВС-синдром, мультиорганные нарушения). Сыпь также рассматривается как часть синдрома гиперчувствительности. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (т.е. лихорадка, лимфаденопатия) могут иметь место даже при отсутствии явных признаков сыпи. При развитии подобных симптомов пациент должен немедленно обратиться к врачу и, если не будет установлена другая причина симптомов, ламотриджин должен быть отменен.

Со стороны ЦНС: при монотерапии: очень часто - головная боль; часто - раздражительность, сонливость, бессонница, головокружение, тремор; иногда - агрессивность, атаксия; редко - нистагм; очень редко - тики, галлюцинации, спутанность сознания; при комбинированной терапии: очень часто - головная боль, головокружение; часто - нистагм, тремор, атаксия, сонливость, бессонница; очень редко - асептический менингит, ажитация, потеря равновесия, двигательные расстройства, ухудшение симптомов болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз, повышение частоты судорожных припадков.

Со стороны органов чувств: при монотерапии: иногда - диплопия, нечеткость зрения; при комбинированной терапии: очень часто - диплопия, снижение остроты зрения; редко - конъюнктивит.

Со стороны пищеварительной системы: при монотерапии: часто - тошнота, рвота, диарея; в составе комбинированной терапии: очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея.

Со стороны гепато-билиарной системы: очень редко – повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени, печеночная недостаточность. Нарушения функции печени обычно развиваются в сочетании с симптомами гиперреактивности, но в единичных случаях отмечались и в отсутствии явных признаков гиперчувствительности.

Прочие: часто - утомляемость; очень редко - волчаночноподобный синдром.

У пациентов с биполярным нарушением

Дерматологические реакции: очень часто - кожная сыпь; редко - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны ЦНС: очень часто - головная боль; часто - ажитация, сонливость, головокружение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия, боль в спине.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость слизистой оболочки полости рта.

Прочие: часто - боль.

Ко-тримоксазол - комбинированный противомикробный препарат, состоящий из сульфаметоксазола и триметоприма в соотношении 5:1.

Сульфаметоксазол, сходный по строению с пара-аминобензойной кислотой (ПАБК), нарушает синтез дигидрофолиевой кислоты в бактериальных клетках, препятствуя включению ПАБК в ее молекулу. Триметоприм усиливает действие сульфаметоксазола, нарушая восстановление дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую - активную форму фолиевой кислоты, ответственную за белковый обмен и деление микробной клетки.

Оба компонента, таким образом, нарушают процесс образования фолиевой кислоты, необходимой для синтеза микроорганизмами пуриновых соединений, а затем и нуклеиновых кислот (РНК и ДНК). Это нарушает образование белков и приводит к гибели бактерий. In vitro является бактерицидным препаратом широкого спектра действия, однако чувствительность может зависеть от географического местоположения.

Обычно чувствительные возбудители (минимальная подавляющая концентрация (МПК) менее 80 мг/л по сульфаметоксазолу): Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Haemophilus influenzae (бета-лактамазообразующие и бета-лактамазонеобразующие штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Escherichia coli (включая энтеротоксогенные штаммы), Citrobacter spp. (в т.ч. Citrobacter freundii), Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca), Enterobacter cloaceae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia spp. (в т.ч. Serratia marcescens, Serratia liquefaciens), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii. Shigella spp. (в т.ч. Shigella flexneri. Shigella sonnet). Yersinia spp. (в т.ч. Yersinia enterocolitica), Vibrio cholerae, Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei.

Так же, чувствительными могут быть Brucella spp.. Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii, Cyclospora cayetanensis.

Частично чувствительные возбудители (МПК 80-160 мг/л по сульфаметоксазолу): коагулазоотрицательные штаммы Staphylococcus spp. (в т.ч. метициллиночувствительные и метициллиноустойчивые штаммы Staphylococcus aureus). Streptococcus pneumoniae (пенициллиночувствительные и пенициллиноустойчивые штаммы), Haemophilus ducreyi, Providencia spp. (в т.ч. Providencia rettgeri), Salmonella typhi. Salmonella enteritidis, Slenotrdphomonas maltophilia (ранее называвшаяся Xanthomonas maltophilia), Acinetobacter Iwoffii, Acinetobacter baumanii, Aeromonas hydrophila.

Устойчивые возбудители (МПК более 160 мг/л по сульфаметоксазолу): Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Pseudomonas aeruginosa.

Если препарат назначается эмпирически, необходимо учитывать местные особенности устойчивости к препарату возможных возбудителей конкретного инфекционного заболевания. При инфекциях, которые могут быть вызваны частично чувствительными микроорганизмами, рекомендуется провести пробу на чувствительность, чтобы исключить резистентность возбудителя.

Противосудорожный препарат. Ламотриджин является блокатором потенциал-зависимых натриевых каналов, подавляет патологическое высвобождение глутаминовой кислоты (аминокислота, играющая ключевую роль в развитии эпилептических припадков), а также ингибирует деполяризацию, вызванную глутаматом.

При пероральном приеме абсорбция быстрая и почти полная - 90%. После однократного приема 160 мг триметоприма + 800 мг сульфаметоксазола C_max триметоприма - 1.5-3 мкг/мл, а сульфаметоксазола - 40-80 мкг/мл. С_max в плазме крови достигается через 1-4 ч; терапевтический уровень концентрации сохраняется в течение 7 ч после однократного приема. При многократном приеме с интервалом в 12 ч минимальные равновесные концентрации стабилизируются в пределах 1.3-2.8 мкг/мл для триметоприма и 32-63 мкг/мл для сульфаметоксазол. C_ss препарата достигается в течение 2-3 дней.

Хорошо распределяется в организме. V_d триметоприма составляет около 130 л, сульфаметоксазола - около 20 л. Проникает через гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер и в грудное молоко. В легких и моче создает концентрации, превышающие содержание в плазме. Триметоприм несколько лучше, чем сульфаметоксазол проникает в невоспаленную ткань предстательной железы, семенную жидкость, секрет влагалища, - слюну, здоровую и - воспаленную ткань легких, желчь, в то время как в спинномозговую жидкость и водянистую влагу глаза оба компонента препарата проникают одинаково. Большие количества триметоприма и несколько меньшие количества сульфаметоксазола поступают из кровотока в интерстициальную и другие экстравазальные жидкости организма, при этом концентрации триметоприма и сульфаметоксазола превышают МПК для большинства патогенных микроорганизмов. Связывание с белками плазмы - 66% у сульфаметоксазола, у триметоприма - 45%. Метаболизируется в печени. Некоторые метаболиты обладают противомикробной активностью. Сульфаметоксазол метаболизируется преимущественно путем N4-ацетилирования и, в меньшей степени, конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Выводится почками в виде метаболитов (80% в течение 72 ч) и в неизмененном виде (20% сульфаметоксазола, 50% триметоприма); незначительное количество - через кишечник. Оба вещества, а также их метаболиты, выводятся почками, как путем клубочковой фильтрации, так и канальцевой секреции, вследствие чего концентрации обоих активных веществ в моче значительно выше, чем в крови.

T_1/2 сульфаметоксазола - 9-11 ч, триметоприма - 10-12 ч, у детей -существенно меньше и зависит от возраста: до 1 года - 7-8 ч, 1-10 лет - 5-6 ч.

У пожилых пациентов и/или пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) 15-20мл/мин) T_1/2 увеличивается, что требует коррекции дозы.

Всасывание

После приема внутрь ламотриджин быстро и полностью всасывается из ЖКТ, практически не подвергаясь пресистемному метаболизму при эффекте "первого прохождения". С_max в плазме достигается приблизительно через 2.5 ч после приема препарата. Время достижения С_max слегка увеличивается после приема пищи, но степень абсорбции остается неизменной. Фармакокинетика ламотриджина имеет линейный характер при приеме в однократной дозе до 450 мг. Наблюдаются значительные межиндивидуальные колебания С_max в равновесном состоянии, однако с редкими колебаниями у каждого отдельного человека.

Распределение

Связывание ламотриджина с белками плазмы составляет приблизительно 55%. Маловероятно, чтобы высвобождение препарата из связи с белком может приводить к развитию токсического эффекта.

V_d составляет 0.92-1.22 л/кг.

Метаболизм

В метаболизме ламотриджина принимает участие фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (УДФ-глюкуронилтрансфераза). Метаболизируется до глюкуронидов. Ламотриджин в небольшой степени повышает свой собственный метаболизм в зависимости от дозы.

Выведение

У взрослых клиренс ламотриджина в состоянии равновесных концентраций составляет в среднем 39±14 мл/мин. Выводится с мочой в виде метаболитов, менее 10% препарата выводится с мочой в неизмененном виде, около 2% - с калом. Клиренс и T_1/2 не зависят от дозы. T_1/2 у здоровых взрослых составляет в среднем от 24 ч до 35 ч. На T_1/2 ламотриджина большое влияние оказывают совместно принимаемые лекарственные препараты.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых (наиболее высок у детей до 5 лет). У детей T_1/2 ламотриджина обычно меньше, чем у взрослых. Его среднее значение приблизительно равняется 7 ч при одновременном назначении с препаратами, стимулирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 45-50 ч при совместном назначении с вальпроатом.

Клинически значимые различия в клиренсе ламотриджина у пациентов пожилого возраста в сравнении с молодыми пациентами не обнаружены.

У больных с синдромом Жильбера наблюдалось снижение клиренса препарата на 32%, что однако не выходило за границы нормальных значений для общей популяции.

При беременности препарат следует назначать только в том случае, если ожидаемая польза от его применения превосходит возможный риск для плода, поскольку, как триметоприм, так и сульфаметоксазол проникают через плацентарный барьер и, таким образом, могут повлиять на обмен фолиевой кислоты.

На поздних сроках беременности необходимо избегать применения препарата из-за возможного риска развития ядерной желтухи у новорожденных.

В связи с тем, что триметоприм и сульфаметоксазол проникают в грудное молоко, применение ко-тримаксозола в период лактации противопоказано.

Беременным женщинам, получающим препарат, рекомендуется назначать по 5 мг фолиевой кислоты в сутки.

Конвульсан следует назначать при беременности только в том случае, если ожидаемая терапевтическая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Физиологические изменения, развивающиеся при беременности, могут оказывать влияние на уровень ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении концентрации ламотриджина при беременности. Назначение ламотриджина беременным должно быть обеспечено соответствующей состоянию тактикой ведения больных.

Ламотриджин выделяется с грудным молоком и определяется в грудном молоке, по предварительным данным, в концентрациях, составляющих 40-60% от его концентрации в плазме матери. Концентрации ламотриджина в плазме крови детей, находящихся на грудном вскармливании, могут достигать значений, при которых развивается фармакологический эффект. При необходимости назначения Конвульсана в период лактации следует соотносить потенциальную пользу грудного вскармливания и потенциальный риск развития побочных эффектов у ребенка.

Противопоказан:

• детский возраст до 2 месяцев или до 6 недель при рождении от матери с ВИЧ инфекцией.

Дети: от 2 месяцев (или 6 недель при рождении от матерей с ВИЧ инфекцией) до 5 месяцев - по 120 мг, от 6 месяцев до 5 лет - по 240 мг,от 6 до 12 лет - по 480 мг каждые 12 ч, что примерно соответствует дозе 36 мг/кг в сутки.

Противопоказан в детском возрасте до 2 лет.

Препарат следует назначать только в тех случаях, когда преимущество такой комбинированной терапии перед другими антибактериальными монопрепаратами превышает возможный риск. Поскольку чувствительность бактерий к антибактериальным препаратам in vitro изменяется в разных географических областях и во времени, при выборе препарата следует учитывать местные особенности бактериальной чувствительности.

Гиперчувствительность и аллергические реакции

При первом появлении кожной сыпи или любой другой тяжелой побочной реакции препарат следует отменить. Пациентам со склонностью к аллергическим реакциям и с бронхиальной астмой препарат Бисептол следует назначать с осторожностью.

Инфильтраты в легких (по типу эозинофильного или аллергического альвеолита) могут проявляться такими симптомами как кашель или одышка. При появлении или внезапном нарастании указанных симптомов необходимо повторно обследовать пациента и рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Бисептол .

Нарушения со стороны почек

Сульфонамиды, включая препарат Бисептол , могут усиливать диурез, особенно у пациентов с отеками, вызванными сердечной недостаточностью. Тщательный контроль функции почек и концентрации калия в сыворотке крови необходим пациентам, получающим высокие дозы препарата Бисептол (в т.ч. при терапии пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii), а также следующим группам пациентов: пациентам с нарушением метаболизма калия в анамнезе, получающим стандартные дозы препарата; пациентам с почечной недостаточностью; пациентам, получающим препараты, способствующие развитию гиперкалиемии.

Серьезные нежелательные реакции

Сообщалось о летальных исходах, хотя и редких, связанных с такими побочными реакциями, как патологические изменения крови, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), и молниеносный некроз печени.

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого и старческого возраста, а также у пациентов с сопутствующими заболеваниями, например, нарушением функции почек и/или печени, либо при одновременном приеме других препаратов, существует повышенный риск тяжелых побочных реакций; в этих случаях риск развития связан с дозой и продолжительностью терапии.

Продолжительность лечения препаратом Бисептол должна быть как можно более короткой, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста. При нарушении функции почек дозу следует скорректировать согласно указаниям раздела "Режим дозирования". Пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК 15-30 мл/мин), получающих триметоприм-сульфаметоксазол, необходимо тщательно мониторировать на предмет развития симптомов токсичности (тошнота, рвота, гиперкалиемия).

Пациентам с тяжелыми гематологическими заболеваниями препарат Бисептол можно назначать лишь в виде исключения.

У пациентов пожилого и старческого возраста, а также у пациентов с уже имеющимся дефицитом фолиевой кислоты или почечной недостаточностью, могут возникнуть гематологические изменения, характерные для недостатка фолиевой кислоты. Эти изменения исчезают после назначения фолиевой кислоты.

Из-за возможности гемолиза препарат Бисептол не следует назначать пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, за исключением наличия абсолютных показаний и только в минимальных дозах.

Как и при назначении любых сульфонамидов, необходимо соблюдать осторожность у пациентов с порфирией или нарушением функции щитовидной железы. Пациенты, для обмена веществ которых характерно "медленное ацетилирование", более склонны к развитию идиосинкразии к сульфонамидам.

Длительная терапия

При длительном применении препарата Бисептол необходимо регулярно определять число форменных элементов крови. При значительном снижении числа любых клеток крови препарат Бисептол следует отменить.

Пациентам, длительно получающим лечение препаратом Бисептол (особенно при почечной недостаточности), необходимо регулярно делать общий анализ мочи и контролировать функцию почек. Во время лечения следует обеспечить достаточное поступление жидкости в организм и адекватный диурез для предотвращения кристаллурии.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Триметоприм может изменить результаты определения уровня метотрексата в сыворотке, проводимого энзиматическим методом, однако не влияет на результат при выборе радиоиммунологического метода.

Ко-тримоксазол может повышать на 10% результаты реакции Яффе с пикриновой кислотой для количественного определения креатинина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат, как правило, не влияет на психофизические способности и возможность обслужить механизмы и управлять транспортным средством. Однако если появляются такие нежелательные симптомы, как головная боль, тремор, нервозность, чувство усталости, следует соблюдать осторожность во время управления транспортным средством или обслуживания механизмов.

Кожная сыпь

У взрослых, страдающих эпилепсией и получавших в клинических испытаниях рекомендуемые дозы препарата, частота тяжелых форм кожных реакций составляла 1:500. Среди них синдром Стивенса-Джонсона наблюдали в половине случаев (1:1000).

У детей риск развития тяжелых кожных высыпаний выше, чем у взрослых. По имеющимся данным частота кожных высыпаний, потребовавших госпитализации, у детей, больных эпилепсией, составляла от 1 на 300 до 1 на 100 детей.

У детей начальные проявления сыпи могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому следует принимать во внимание возможность реакции детей на препарат, проявляющейся развитием сыпи и лихорадки в первые 8 недель терапии.

Кроме того, суммарный риск развития сыпи в значительной мере связан с высокой начальной дозой Конвульсана и превышением рекомендуемой скорости повышения его, а также с сочетанным применением с препаратами вальпроевой кислоты.

Осторожность необходима при назначении ламотриджина пациентам, имеющим в анамнезе аллергические реакции или сыпь в ответ на прием других противоаллергических препаратов, поскольку частота развития сыпи (не классифицировавшейся как серьезная) у пациентов с таким анамнезом наблюдалась в 3 раза чаще при назначении ламотриджина, чем у пациентов с неотягощенным анамнезом.

При обнаружении сыпи все пациенты (взрослые и дети) должны быть сразу осмотрены врачом. Прием ламотриджина должен быть немедленно прекращен за исключением тех случаев, когда очевидно, что развитие сыпи не связано с приемом препарата. Не рекомендуется возобновлять прием ламотриджина в случаях, когда его предшествующее назначение было отменено в связи с развитием кожной реакции, если только ожидаемый терапевтический эффект от применения препарата не превышает риск побочных эффектов.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, и поэтому препарат при длительной терапии может влиять на метаболизм фолатов. Однако было показано, что ламотриджин не вызывал серьезных изменений содержания гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке (при приеме длительностью до 1 года) или эритроцитах (при приеме длительностью до 5 лет).

Гормональные контрацептивы

Если на фоне применения Конвульсана пациентки начинают или прекращают принимать гормональные контрацептивы, может потребоваться коррекция дозы ламотриджина.

Было показано, что комбинированный препарат этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) приблизительно в 2 раза повышает клиренс ламотриджина, что приводит к снижению его уровня в плазме. При его назначении для достижения максимального терапевтического эффекта необходимо повышение поддерживающих доз ламотриджина, но не более, чем в 2 раза. У женщин, уже не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина и принимающих гормональные контрацептивы по схеме, включающей неделю приема неактивного препарата (или недельный перерыв в приеме контрацептива), в этот период будет наблюдаться постепенное транзиторное повышение концентрации ламотриджина. Повышение концентрации будет выражено больше, если очередное увеличение дозы ламотриджина проводится непосредственно перед или в период приема неактивного препарата. Другие пероральные контрацептивы и заместительная гормональная терапия не были изучены, хотя они могут подобным образом влиять на фармакокинетические параметры ламотриджина.

Кроме того, совместное назначение ламотриджина и комбинированного гормонального контрацептива (этинилэстрадиол/левоноргестрел) приводит к умеренному повышению клиренса левоноргестрела и изменениям концентрации ФСГ и ЛГ. Влияние этих изменений на овуляторную активность яичников неизвестно. Однако нельзя исключить возможность, что у некоторых пациенток, принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения могут вызвать снижение эффективности контрацептивов. Пациентки должны быть проинформированы о необходимости немедленно сообщать врачу об изменениях в характере менструального цикла, т.е. о внезапных кровотечениях.

Нарушения функций печени и почек

Нарушения функции печени, обычно, являются частью синдрома повышенной чувствительности, однако не всегда сопровождаются другими симптомами повышенной чувствительности.

С осторожностью следует назначать, ламотриджин пациентам с почечной недостаточностью. При конечной стадии почечной недостаточности с применением одной дозы ламотриджина его плазменная концентрация значительно не изменяется, но возможно накопление метаболита ламотриджина глюкуронида

Отмена препарата у пациентов с эпилепсией

Резкая отмена приема Конвульсана, как и других ПЭП, может спровоцировать развитие судорог. Если резкое прекращение терапии не является требованием безопасности (например, при появлении сыпи), дозу ламотриджина следует снижать постепенно в течение 2 недель.

Имеются сообщения о том, что тяжелые судорожные приступы, включая эпилептический статус, могут привести к развитию рабдомиолиза, мультиорганных нарушений и ДВС-синдрома иногда с фатальным исходом. Подобные случаи наблюдались и при лечении Конвульсаном.

Суицидальный риск при биполярных расстройствах

У пациентов с биполярными расстройствами возможно усиление симптомов депрессии и/или появление суицидальных мыслей и поведения независимо от того, принимают они или нет препараты для лечения биполярных расстройств. При наблюдении за такими больными необходимо тщательно контролировать симптомы клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и суицидального поведения, особенно в начале курса лечения и в момент изменения дозы.

Пациенты группы повышенного риска (с суицидальными мыслями или поведением в анамнезе, молодые пациенты, пациенты с нарастанием суицидальных идей по сравнению с началом терапии, пациенты с риском осуществления суицидальных мыслей и суицидальными попытками) должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения.

Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за любыми ухудшениями состояния (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных идей/поведения или мыслей о причинении вреда себе и обратиться за медицинской помощью немедленно, если эти симптомы имеются.

Врач должен принять решение об изменении режима дозирования, включая возможную отмену препарата у пациентов, у которых отмечается клиническое ухудшение (включая появление новых симптомов) и/или появление суицидальных мыслей/действий, особенно, если эти симптомы протекают тяжело, в форме внезапных приступов или не проявлялись до лечения.

Если пациент получает любой другой препарат, содержащий ламотриджин, то он не должен принимать Конвульсан без консультации врача.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не рекомендуется в период применения препарата заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении препарата с тиазидными диуретиками имеется риск развития тромбоцитопении и кровоточивости (комбинация не рекомендуется).

Ко-тримоксазол увеличивает антикоагулянтную активность непрямых антикоагулянтов, а также действие гипогликемических лекарственных средств и метотрексата.

Ко-тримоксазол снижает интенсивность печеночного метаболизма фенитоина (увеличивает его T_1/2 на 39%) и варфарина, усиливая их действие.

Рифампицин уменьшает T_1/2 триметоприма.

При одновременном применении пириметамина в дозах, превышающих 25 мг/нед., повышается риск развития мегалобластной анемии.

При одновременном применении диуретиков (чаще тиазидных) увеличивается риск развития тромбоцитопении.

Бензокаин, прокаин, прокаинамид (как и другие лекарственные средства, в результате гидролиза которых образуется ПАБК) снижают эффективность препарата Бисептол .

Между диуретиками (в т.ч. тиазидами, фуросемидом) и пероральными гипогликемическими средствами (производными сульфонилмочевины) с одной стороны, и антибактериальными средствами группы сульфаниламидов - с другой стороны, возможно развитие перекрестной аллергической реакции.

Фенитоин, барбитураты, ПАСК усиливают проявления дефицита фолиевой кислоты при одновременном применении с Бисептолом.

Производные салициловой кислоты усиливают действие Бисептола.

Аскорбиновая кислота, гексаметилентетрамин (как и другие лекарственные средства, закисляющие мочу) увеличивают риск развития кристаллурии на фоне применения Бисептола.

Колестирамин снижает абсорбцию при одновременном приеме с другими препаратами, поэтому его следует принимать через 1 ч после или за 4-6 ч до приема ко-тримоксазола.

При одновременном применении с лекарственными средствами, угнетающими костномозговое кроветворение, повышается риск развития миелосупрессии.

Бисептол может увеличивать концентрацию дигоксина в плазме крови у некоторых пациентов пожилого возраста.

Бисептол может уменьшать эффективность трициклических антидепрессантов.

У пациентов после трансплантации почки при одновременном применении ко-тримоксазола и циклоспорина отмечается проходящее нарушение функции трансплантированной почки, проявляющееся повышением концентраций креатинина в сыворотке, что вероятно вызвано действием триметоприма.

Бисептол снижает эффективность пероральной контрацепции (угнетает кишечную микрофлору и уменьшает кишечно-печеночную циркуляцию гормональных средств).

Средний T_1/2 снижается приблизительно до 14 ч при одновременном назначении с препаратами, стимулирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 70 ч у взрослых и до 45-55 ч у детей при совместном назначении с вальпроевой кислотой.

УДФ-глюкуронилтрансфераза является основным ферментом, участвующим в метаболизме ламотриджина. Нет данных о способности ламотриджина вызывать клинически значимую индукцию или ингибирование окислительных ферментов печени. В этой связи взаимодействие между ламотриджином и препаратами, метаболизирующимися изоферментами системы цитохрома Р450, маловероятно. Ламотриджин может стимулировать свой собственный метаболизм, но этот эффект выражен умеренно и не имеет клинически значимых последствий.

Таблица 4. Влияние других препаратов на глюкуронизацию ламотриджина.

Влияние других пероральных контрацептивов и препаратов для заместительной гормональной терапии не изучалось, хотя они могут оказывать подобное влияние на фармакокинетические показатели ламотриджина.

Взаимодействие с ПЭП

Вальпроевая кислота, которая подавляет глюкуронизацию ламотриджина, снижает скорость его метаболизма и удлиняет его средний T_1/2 почти в 2 раза.

Определенные противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), которые стимулируют систему метаболизирующих ферментов печени, ускоряют глюкуронизацию ламотриджина и его метаболизм. Сообщалось о развитии нежелательных эффектов со стороны ЦНС, включавших головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у пациентов, начавших принимать карбамазепин на фоне терапии Конвульсаном. Эти симптомы обычно проходили после снижения дозы карбамазепина. Аналогичный эффект наблюдался при назначении ламотриджина и окскарбазепина здоровым добровольцам, результат снижения доз не изучался.

При одновременном приеме ламотриджина в дозе 200 мг и окскарбазепина в дозе 1200 мг, ни окскарбазепин, ни ламотриджин не нарушают метаболизм друг друга.

Сочетанное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза/сут и ламотриджина 100 мг 2 раза/сут не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики ламотриджина.

При совместном применении ламотриджина и габапентина видимый клиренс ламотриджина не менялся.

Не выявлено влияния на фармакокинетику леветирацетама и ламотриджина при совместном применении этих лекарственных средств.

Не наблюдалось влияния прегабалина в дозе 200 мг 3 раза/сут на C_ss ламотриджина, т.е. прегабалин и ламотриджин не взаимодействуют фармакокинетически друг с другом.

Применение топирамата не приводило к изменению концентрации ламотриджина в плазме. Однако прием ламотриджина приводил к увеличению концентрации топирамата на 15%.

Прием зонизамида (в дозе от 200-400 мг/сут) в ходе клинической программы совместно с ламотриджином (в дозе 150-500 мг/сут) не приводил к изменению фармакокинетических параметров ламотриджина.

Исследования показали, что ламотриджин не влияет на плазменную концентрацию других, одновременно принимаемых противоэпилептических лекарственных препаратов. В исследованиях in vitro ламотриджин не вытесняет другие ПЭП из их связи с белками плазмы.

Взаимодействие с другими психотропными средствами

Ламотриджин в дозе 100 мг/сут не вызывает нарушения фармакокинетики безводного глюконата лития (по 2 г 2 раза/сут в течение 6 дней) при их совместном применении.

Многократный прием бупропиона внутрь не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина и вызывает незначительное увеличение AUC ламотриджина глюкуронида.

Оланзапин в дозе 15 мг снижает AUC и С_max ламотриджина в среднем на 24% и 20% соответственно, что клинически незначимо. Ламотриджин в дозе 200 мг не изменяет фармакокинетику оланзапина.

Многократный прием ламотриджина в дозе 400 мг/сут не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику рисперидона после приема в разовой дозе 2 мг здоровыми добровольцами. При этом у 12 из 14 пациентов при сочетанном приеме ламотриджина и рисперидона отмечалась сонливость; тогда как только у 1 из 20 пациентов при приеме только рисперидона, и ни у одного - при приеме одного ламотриджина.

Ингибирование ламотриджина амитриптилином, бупропионом, клоназепамом, флуоксетином, галоперидолом или лоразепамом оказывает минимальное влияние на образование первичного метаболита ламотриджина 2-N-глюкуронида.

Изучение метаболизма буфуралола микросомальными ферментами печени, выделенными у человека, позволяет сделать вывод, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP2D6. Результаты исследований in vitro также позволяют предположить, что клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон вряд ли могут оказывать влияние на клиренс ламотриджина.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами

Прием комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела, вызывает приблизительно двукратное повышение клиренса ламотриджина (после его приема внутрь), что приводит к снижению AUC и С_max ламотриджина в среднем на 52% и 39% соответственно. В течение недели, свободной от приема активного препарата, наблюдается повышение плазменной концентрации ламотриджина, при этом концентрация ламотриджина, измеренная в конце этой недели перед введением следующей дозы, в среднем в 2 раза выше, чем в период активной терапии.

В период равновесных концентраций ламотриджин в дозе 300 мг не влияет на фармакокинетику этинилэстрадиола - компонента комбинированного перорального контрацептива. Отмечается небольшое повышение клиренса второго компонента перорального контрацептива - левоноргестрела, что приводит к снижению AUC и С_max левоноргестрела на 19% и 12% соответственно. Измерение сывороточных уровней ФСГ, ЛГ и эстрадиола во время этого исследования выявило небольшое уменьшение подавления гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя измерение плазменного уровня прогестерона ни у одной из 16 женщин не выявило гормональных подтверждений овуляции. Влияние умеренного повышения клиренса левоноргестрела и изменения плазменных уровней ФСГ и ЛГ на овуляционную активность яичников не установлено. Влияние других доз ламотриджина (кроме 300 мг/сут) не изучалось и исследования с включением других гормональных препаратов не проводились.

Взаимодействие с другими препаратами

Рифампицин повышает клиренс ламотриджина и снижает его T_1/2 благодаря стимуляции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию (УДФ-глюкуронилтрансфераза). У пациентов, получающих рифампицин в качестве сопутствующей терапии, режим назначения ламотриджина должен соответствовать схеме, рекомендуемой при совместном назначении ламотриджина и средств, стимулирующих глюкуронизацию.

При применении лопинавира/ритонавира наблюдалось снижение примерно в 2 раза концентрации ламотриджина в плазме, возможно, вследствие индукции глюкуронизации. Пациентам, получающим сопутствующую терапию лопинавиром/ритонавиром, следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронизации.

В исследовании у здоровых добровольцев прием атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) приводил к снижению значений AUC и C_max ламотриджина (в разовой дозе 100 мг) примерно на 32% и 6% соответственно.

Симптомы: при передозировке сульфонамида - отсутствие аппетита, кишечная колика, тошнота, рвота, головокружение, головная боль, сонливость, потеря сознания, возможны также лихорадка, гематурия, кристаллурия. Позднее могут развиться угнетение костного мозга и желтуха.

После острого отравления триметопримом возможны тошнота, рвота, головокружение, головная боль, депрессия, расстройство сознания, угнетение функции костного мозга.

Неизвестно, какая доза ко-тримоксазола может быть опасна для жизни.

Хроническое отравление: применение ко-тримоксазола в высоких дозах в течение продолжительного периода может привести к угнетению функции костного мозга, проявляющееся тромбоцитопенией, лейкопенией или мегалобластной анемией.

Лечение: отмена препарата и принятие мер, направленных на его удаление из ЖКТ (провести промывание желудка не позднее 2 ч после приема препарата или вызвать рвоту), обильное питье, если диурез является недостаточным, а функция почек сохранена. Ввести кальция фолинат (5-10 мг/сут). Кислая среда мочи ускоряет выведение триметоприма, но может также увеличить риск кристаллизации сульфонамида в почках.

Следует контролировать картину крови, состав электролитов в плазме и другие биохимические параметры. Гемодиализ умеренно эффективен, а перитонеальный диализ неэффективен.

Сообщалось об однократном применении Конвульсана в дозе, превышающей максимальные терапевтические в 10-20 раз. При этом наблюдались следующие симптомы: нистагм, атаксия, нарушение сознания и кома.

Лечение: промывание желудка в случае недавнего приема препарата (менее 2 ч), госпитализация и проведение симптоматической терапии.