Бисогамма и Эксанта

• артериальная гипертензия;
• ИБС: профилактика приступов стенокардии.

• профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов после плановых операций по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.

Препарат назначают внутрь в дозе 5 мг 1 раз/сут, утром, натощак. При необходимости дозу увеличивают до 10 мг 1 раз/сут. Максимальная доза - 20 мг/сут.

Для пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек при КК < 20 мл/мин или с выраженными нарушениями функции печени максимальная суточная доза - 10 мг.

Таблетки принимают не разжевывая.

Лечение следует начинать только после завершения операции. Сначала вводят п/к раствор для иньекций - Эксанта СК в дозе 3 мг/0.3 мл (мелагатран), затем назначают Эксанту в таблетках по 24 мг (ксимелагатран).

Раствор для п/к инъекций

Первая инъекция Эксанты СК в дозе 3 мг/0.3 мл должна быть введена п/к не ранее 4 ч и не позднее 8 ч от момента завершения операции, при условии адекватного гемостаза во время операции. Следует строго соблюдать указанное время введения первой дозы. Дозу следует вводить два раза в день в течение 1-2 дней, пока пациент не сможет принимать таблетки перорально.

Таблетки

Прием Эксанты в дозе 24 мг по 1 таб. 2 раза/сут может заменить инъекции мелагатрана уже на следующий день после операции. Таблетки можно принимать вместе с пищей и натощак.

Рекомендуемая общая продолжительность лечения составляет 8-11 дней. Ввиду отсутствия в настоящее время данных об эффективности и безопасности приема препарата с целью профилактики более 11 дней, продолжительность лечения Эксантой СК с последующим приемом таблеток Эксанта в дозе 24 мг не должна превышать 11 дней.

Ввиду отсутствия в настоящее время данных об эффективности и безопасности приема препарата с целью профилактики более 11 дней, продолжительность лечения Эксантой СК с последующим приемом таблеток Эксанта в дозе 24 мг не должна превышать 11 дней. В случае необходимости длительной антикоагулянтной терапии пациентов следует перевести на прием препаратов, для которых существует опыт длительной профилактики

Особые группы пациентов

Эксанта противопоказана пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

В настоящее время существует ограниченный клинический опыт применения Эксанты в рекомендуемых дозах у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина больше 30, но меньше 50 мл/мин). Следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной группы пациентов.

В настоящее время опыт применения Эксанты в рекомендуемой дозе у пациентов старше 75 лет ограничен. Согласно имеющимся кинетическим данным, данной группе пациентов следует принимать Эксанту с осторожностью и под наблюдением специалистов.

Эксанта противопоказана пациентам с печеночной недостаточностью и/или пациентам, у которых до начала лечения уровень АЛТ превышал верхнюю границу нормы более чем в 2 раза. АЛТ необходимо определять до начала операции.

Опыт применения препарата пациентами с массой тела менее 50 кг в настоящий момент ограничен.

Имеющиеся клинические данные по применению Эксанты у пациентов с индексом массы тела более 35 кг/мг ограничены и не исключают возможность снижения эффективности лечения.

Эффективность и безопасность препарата у пациентов младше 18 лет не были изучены, в связи с этим препарат не рекомендуется принимать детям и подросткам.

Рекомендации по переходу между Эксантой и другими антикоагулянтамн гепарин/низкомолекулярный гепарин (НМГ)

Пациенты, получающие гепарин/НМГ перед назначением мелагатрана/ксимелагатрана

Лечение Эксантой СК в виде п/к инъекций и последующий прием таблеток Эксанты можно начинать через 12 ч после введения последней дозы гепарина/НМГ. При необходимости продолжения профилактического лечения и перехода на гепарин/ НМГ, первая инъекция гепарина или НМГ должна быть сделана через 12 ч после приема последней дозы Эксанты.

Антагонисты витамина К (ВКА)

• пациенты, имеющие показания к длительному приему антагонистов витамина К до назначения мелагатрана/ксимелагатрана: учитывая вероятный риск развития кровотечения и отсутствие клинического опыта, эти пациенты должны переводиться на другие антагонисты, если важно обеспечить непрерывность терапии антикоагулянтами до операции.
• Перевод пациента на антагонисты витамина К после курса мелагатрана /ксимелагатрана: ввиду отсутствия данных о совместном применении антагонистов витамина К после использования Эксанты СК пациентов следует сначала перевести на гепарин/НМГ до начала терапии антагонистами витамина К и продолжать совместное введение гепарина/НМГ и антагонистов витамина К, пока не будет достигнуто стабильное поддержание MHO (Международное Нормализованное Отношение) в соответствующем диапазоне с помощью антагонистов витамина К.

• шок (в т.ч. кардиогенный);
• коллапс;
• отек легких;
• острая сердечная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• AV-блокада II и III степени;
• синоатриальная блокада;
• СССУ;
• выраженная брадикардия;
• стенокардия Принцметала;
• кардиомегалия (без признаков сердечной недостаточности);
• артериальная гипотензия (систолическое давление <100 мм рт.ст., особенно при инфаркте миокарда);
• тяжелые формы бронхиальной астмы и другие обструктивные заболевания дыхательных путей;
• поздние стадии нарушения периферического кровообращения, болезнь Рейно;
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);
• метаболический ацидоз;
• депрессия;
• одновременное назначение ингибиторов МАО (за исключением ингибиторов МАО типа В);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата и другим бета-адреноблокаторам.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с печеночной недостаточностью, хронической почечной недостаточностью, миастенией, тиреотоксикозом, сахарным диабетом, AV-блокадой I степени, псориазом; при указаниях в анамнезе на депрессию, аллергические реакции; пациентам пожилого возраста.

• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• кровотечения, сопровождающиеся клиническими проявлениями;
• кровотечение или склонность к кровотечениям в связи с врожденными или приобретенными нарушениями коагуляции;
• органические заболевания с высоким риском развития кровотечения;
• печеночная недостаточность, а также превышение верхней границы нормы АЛТ более чем в 2 раза (АЛТ необходимо определять до операции);
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по клиническому применению);
• повышенная чувствительность к мелагатрану, ксимелагатрану или любому другому компоненту препарата.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: повышенная утомляемость, слабость, головокружение, головная боль, расстройства сна, депрессия, беспокойство, спутанность сознания или кратковременная потеря памяти, галлюцинации, астения, миастения, парестезии в конечностях (у больных с перемежающейся хромотой и синдромом Рейно), тремор, судороги.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, уменьшение секреции слезной жидкости, сухость и болезненность глаз, конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая брадикардия, сердцебиение, нарушение проводимости миокарда, AV-блокада (вплоть до развития полной поперечной блокады и остановки сердца), ослабление сократимости миокарда, развитие (усугубление) хронической сердечной недостаточности (отечность лодыжек, стоп; одышка), снижение АД, ортостатическая гипотензия, проявление ангиоспазма (усиление нарушения периферического кровообращения, похолодание нижних конечностей, синдром Рейно), боль в груди.

Со стороны пищеварительной системы: сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, боль в животе, запор или диарея, нарушения функции печени (темная моча, желтушность склер или кожи, холестаз), изменение активности печеночных ферментов (повышение АЛТ, ACT) и уровня билирубина, изменения вкуса.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа, затруднение дыхания при назначении в высоких дозах (утрата селективности) и/или у предрасположенных пациентов - ларинго- и бронхоспазм.

Со стороны эндокринной системы: гипергликемия (у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом), гипогликемия (у больных, получающих инсулин), гипотиреоидное состояние.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения (необычные кровотечения и кровоизлияния), агранулоцитоз, лейкопения.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине, артралгия, судороги в икроножных мышцах.

Со стороны половой системы: ослабление либидо, снижение потенции.

Аллергические реакции: кожный зуд, сыпь, крапивница.

Дерматологические реакции: усиление потоотделения, гиперемия кожи, экзантема, псориазоподобные кожные реакции, обострение симптомов псориаза, алопеция.

Влияние на плод: внутриутробная задержка роста, гипогликемия, брадикардия.

Прочие: синдром отмены (усиление приступов стенокардии, повышение АД), повышение содержания триглицеридов.

Неблагоприятные явления, наблюдавшиеся у пациентов, получавших лечение мелагатран/ксимелагатран в исследовании METHRO III (1406 участников), с частотой более 2% для случаев, не связанных с кровотечением, и независимо от наличия причинной связи с приемом препарата, представлены в таблице.

Большинство наблюдавшихся неблагоприятных явлений можно отнести на счет хирургического вмешательства и механизма действия препарата.

Безопасность мелагатрана с последующим приемом ксимелагатана, при дозировке эквивалентной рекомендуемой, изучалась у 4208 пациентов после больших плановых ортопедических операций на нижних конечностях при длительности лечения до 11 дней. При этом в случае начала применения препарата до операции частота кровотечений была выше, чем при начале лечения после операции. Частота других неблагоприятных явлений, не связанных с кровотечением, была сопоставимой.

При длительном приеме ксимелагатрана (более 2-х месяцев) чаще наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов (преимущественно трансаминаз), у большинства пациентов повышение было обратимым в течение приблизительно 2 месяцев после окончания приема препарата.

Селективный бета₁-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующим действием. Снижает активность ренина плазмы крови, уменьшает потребность миокарда в кислороде, уменьшает ЧСС (в покое и при нагрузке).

Оказывает гипотензивное, антиаритмическое и антиангинальное действие. Блокируя в невысоких дозах β₁-адренорецепторы сердца, уменьшает стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, снижает внутриклеточный ток ионов кальция, оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие.

При увеличении дозы выше терапевтической оказывает бета₂-адреноблокирующее действие.

В начале применения препарата, в первые 24 ч, ОПСС увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности альфа-адренорецепторов и устранения стимуляции β₂-адренорецепторов) и через 1-3 сут возвращается к исходному, а при длительном приеме уменьшается.

Гипотензивный эффект связан с уменьшением минутного объема крови, симпатической стимуляции периферических сосудов, снижением активности ренин-ангиотензиновой системы (имеет большое значение для больных с исходной гиперсекрецией ренина), восстановлением чувствительности в ответ на снижение АД и влиянием на ЦНС.

При артериальной гипертензии эффект наступает через 2-5 дней, стабильное действие - через 1-2 месяца.

Антиангинальный эффект обусловлен уменьшением потребности миокарда в кислороде в результате урежения ЧСС и снижения сократимости, удлинением диастолы, улучшением перфузии миокарда. За счет повышения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения растяжения мышечных волокон желудочков может повышать потребность в кислороде, особенно у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Антиаритмический эффект обусловлен устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, увеличенного содержания цАМФ, артериальной гипертензии), уменьшением скорости спонтанного возбуждения синусового и эктопического водителей ритма и замедлением AV-проведения (преимущественно в антеградном и, в меньшей степени, в ретроградном направлениях через AV-узел) и по дополнительным путям.

При применении в средних терапевтических дозах, в отличие от неселективных бета-адреноблокаторов, Бисогамма оказывает менее выраженное влияние на органы, содержащие β₂-адренорецепторы (поджелудочная железа, скелетные мышцы, гладкая мускулатура периферических артерий, бронхов и матки) и на углеводный обмен, не вызывает задержки ионов натрия в организме; по выраженности атерогенного действия не отличается от пропранолола.

Мелагатран - мощный, конкурентный и обратимый прямой ингибитор альфа-тромбина с небольшим размером молекулы. Альфа-тромбин - это сериновая протеаза, которая конвертирует превращение фибриногена в фибрин в коагуляционном каскаде. Таким образом ингибирование тромбина предотвращает развитие тромба.

Мелагатран ингибирует как свободный, так и связанный с фибрином тромбин, а также тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов.

Ксимелагатран является предшественником мелагатрана, после приема внутрь подвергается биотрансформации с образованием активного мелагатрана. При применении рекомендуемой профилактической дозы препарата, стандартные тесты коагуляции, такие как протромбиновое время (ПВ) и время частичной активации тромбопластина (АЧТВ), обладают относительно низкой чувствительностью для оценки активности мелагатрана, поэтому они не подходят для оценки статуса коагуляции.

В экспериментах была установлена прямая взаимосвязь между концентрацией мелагатрана в плазме и временем свертывания с экарином, но при этом концентрация в плазме не позволяла достоверно предсказывать индивидуальный риск развития кровотечения.

Эффективность и безопасность мелагатрана/ксимелагатрана изучалась в сравнении с эноксапарином для профилактики случаев тромбоэмболии (исследование METHRO III), а именно проксимального и дистального тромбозов глубоких вен, а также легочной эмболии после больших плановых ортопедических операций (эндопротезирование тазобедренного или коленного суставов). В исследовании участвовало 2874 пациента старше 18 лет (1439 в группе мелагатран/ксимелагатран; 1435 в группе эноксапарина).

Введение мелагатрана в дозе 3 мг /0.3 мл в виде п/к инъекций начинали не ранее, чем через 4 ч после окончания операции и продолжали в течение 1-2 дней 2 раза/сут; затем переводили на ксимелагатран (по 24 мг 2 раза/сут) с того момента, как только пациент был в состоянии принимать препарат перорально. Эноксапарин применяли по 40 мг 1 раз/сут в виде подкожной инъекции, первая доза вводилась за день до предстоящей операции.

Лечение обоими препаратами продолжалось в течение 8-10 дней без коррекции дозы в зависимости от данных мониторинга коагуляции.

При введении первой дозы мелагатрана не ранее чем через 4 ч после окончания операции (медиана времени введения первой дозы от окончания операции 8 ч) риск проксимальной тромбоэмболии в случае применения мелагатрана/ксимелагатрана составил 5.7% (95% ДИ 4.3-7.1%) против 6.2% у эноксапарина (95% ДИ 4.3-7.7%). Тем самым доказана сравнимая эффективность мелагатрана/ксимелагатрана по сравнению с эноксапарином.

Общий риск тромбоэмболии в группе мелагатрана/ксимелагатрана составил 31% (95% ДИ 28.3-33.7%) против 27.3% в группе эноксапарина (95% ДИ 24.6-29.9%), различие статистически недостоверно (р=0.052).

Частота случаев симптоматической тромбоэмболии в течение всего исследования была схожей в двух группах (1.8% и 2.2%, соответственно).

Более высокая частота дистальных тромбозов глубоких вен (4.1%; 95% ДИ 0.8-7.5%) наблюдалась при применении мелагатрана/ксимелагатрана в сравнении с эноксапарином, однако клиническое значение этого наблюдения не известно.

Частота тяжелых кровотечений при применении мелагатрана/ксимелагатрана была 1.4% (95% ДИ 0.88-2.2%), против 1.7% при применении эноксапарина (95% ДИ 1.05-2.47%). Процент гетеро-трансфузий был достоверно ниже (р=0,001) в группе мелагатран/ксимелагатран (33.3%; 95% ДИ 30.8-35.8% ), чем в группе эноксапарина (39.3%; 95% ДИ 36.7-41.9%).

При введении первой дозы мелагатрана в интервале от 4 до 8 ч после завершения операции риск развития проксимального тромбоза глубоких вен и/или легочной эмболии составил 5.6% (611 пациентов, 95% ДИ 3.88-7.69%), общий риск возникновения тромбоэмболии составил 27.2.% (613 пациентов, 95% ДИ 23.8-31%). Тем самым доказана сравнимая эффективность мелагатрана/ксимелагатрана по сравнению с эноксапарином. У пациентов, получавших первую дозу мелагатрана в интервале от 4 до 8 ч после завершения операции, частота сильных кровотечений была больше (1.6%; 95% ДИ 0.83-2.78%) по сравнению с пациентами, которым вводили первую дозу мелагатрана позднее 8 ч после окончания операции (1.23%; 95% ДИ 0.53-2.41%). Это незначительное увеличение частоты сильных кровотечений не вызывало увеличения потребности в проведении гетерологических трансфузий, количество которых было меньше при введении первой дозы через 4-8 ч после завершения операции (31.8%; 95% ДИ 28.5-35.2), чем при введении первой дозы позднее 8 ч после операции (35%; 95% ДИ 31.4-38.8). Независимо от времени введения первой дозы мелагатран/ксимелагатран вызывал сравнимое с эноксапарином число сильных кровотечений, при этом требовалось достоверно меньше гетерологических трансфузий, чем в группе эноксапарина.

Всасывание и распределение

После приема препарата внутрь абсорбция составляет 80-90%. Прием одновременно с пищей не влияет на всасывание. C_max в плазме крови достигается через 1-3 ч.

Связывание с белками плазмы крови - около 30%. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер незначительно. Выводится с грудным молоком в малых количествах.

Метаболизм и выведение

50% дозы метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 50% выводится почками в неизмененном виде. T_1/2 составляет 10-12 ч.

Ксимелагатран является предшественником мелагатрана, после приема внутрь он подвергается биотрансформации с образованием активного вещества мелагатрана.

Абсорбция

После перорального приема ксимелагатран быстро всасывается и биотрансформируется в мелагатран путем деэтерификации эстеразами и восстановления. Фермент, участвующий в процессе восстановления ксимелагатрана в мелагатран не идентифицирован, вместе с тем установлено, что в восстановлении не участвует изоэнзим CYP450.

C_max мелагатрана в плазме достигается примерно через 2 ч после приема.

Биодоступность мелагатрана после приема внутрь составляет 23% и не зависит от приема пищи. Прием пищи вызывает задержку абсорбции ксимелагатрана примерно на 1 ч. Равновесная концентрация мелагатрана в плазме достигается в течение 24 ч.

Распределение

T_1/2 мелагатрана после перорального применения ксимелагатрана больше, чем после подкожной инъекции мелагатрана из-за большего (примерно в 2 раза) распределения мелагатрана (около 30-40 л)

Предполагается, что более липофильный ксимелагатран распределяется в недоступные для мелагатрана ткани, где происходит биопревращение ксимелагатрана в мелагатран, что приводит к большему объему распределения мелагатрана. Связывание мелагатрана с белками плазмы низкое (меньше 15%), поэтому взаимодействие с другими лекарственными средствами путем вытеснения из связи с белками маловероятны.

Метаболизм и выведение

Ксимелагатран быстро биотрансформируется в мелагатран - главную активную форму препарата в плазме. Образуются также два промежуточных метаболита, один из которых имеет тромбин-ингибиторную активность, схожую с мелагатраном, другой метаболит неактивен. Концентрация метаболитов в плазме низкая; они быстро конвертируются в мелагатран. Ксимелагатран метаболизируется в печени, легких, кишечнике и почках. Мелагатран не подвергается дальнейшей биотрансформации и, в основном, выделяется в неизмененном виде с мочой со скоростью, пропорциональной клубочковой фильтрации. Экспозиция мелагатрана после перорального приема ксимелагатрана является воспроизводимой и коррелирует с функцией почек.

Прием алкоголя не влияет на фармакокинетические свойства ксимелагатрана. Исследования in vitro показали отсутствие ингибирования CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4. Вероятность взаимодействия с CYP2B6 и CYP2C8 не изучалась.

Особые группы пациентов

Биодоступность мелагатрана после перорального приема ксимелагатрана у пациентов с почечной недостаточностью выше (21.5%), чем у пациентов с нормальной функцией почек (15.8%).

Существует прямая взаимосвязь между функцией почек и клиренсом мелагатрана. У пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) экспозиция ксимелагатрана (AUC) при пероральном применении увеличивается почти в 6 раз (при п/к инъекции мелагатрана в 4 раза, а T_1/2 препарата увеличивается в 3 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Исследования фармакокинетики у пожилых пациентов (24 пациента в возрасте от 56 до 71 года) показали увеличение значений AUC на 50%-60% и увеличение C_max в плазме мелагатрана более, чем на 20% после приема одной дозы мелагатрана или ксимелагатрана по сравнению с молодыми добровольцами.

Кинетика мелагатрана после нескольких приемов препарата оценивалась в ходе популяционных исследований у пожилых пациентов (до 90 лет) с клиренсом креатинина более 30 мл/мин. Уменьшение клиренса мелагатрана коррелировало с уменьшением клиренса креатинина.

Выявлены незначительные изменения экспозиции мелагатрана после перорального приема ксимелагатрана 12 пациентами с умеренным нарушением функции печени по сравнению с 12 пациентами контрольной группы после коррекции по клиренсу креатинина.

Не отмечено значимых отличий фармакокинетики мелагатрана после перорального приема ксимелагатрана у пациентов с избыточным весом (индекс массы тела от 32 до 39 кг/м²) по сравнению с пациентами с нормальной массой тела, за исключением уменьшения AUC, связанного с увеличением клиренса креатинина.

После корректировки по весу, не наблюдалась зависимости фармакокинетики мелагатрана от пола.

Не наблюдалась зависимости фармакокинетики мелагатрана от этнической принадлежности.

Назначение препарата при беременности и в период лактации возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Клинических данных по безопасности применения ксимелагатрана у беременных нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при дозах, вызывающих кровотечение у матери. Потенциальный риск воздействия для людей не известен.

Эксанту не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальное преимущество применения препарата оправдывает возможный риск для плода.

Мелагатран, активная форма ксимелагатрана, выделяется с молоком в незначительном количестве. При применении Эксанты рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Контроль за пациентами, принимающими препарат Бисогамма , включает измерение ЧСС и АД (в начале лечения - ежедневно, затем 1 раз в 3-4 месяца), проведение ЭКГ, определение уровня глюкозы в крови при сопутствующем сахарном диабете (1 раз в 4-5 мес). У пациентов пожилого возраста рекомендуется следить за функцией почек (1 раз в 4-5 мес). Следует обучить больного методике подсчета ЧСС и проинструктировать о необходимости врачебной консультации при ЧСС менее 50 уд./мин.

Перед началом лечения рекомендуется проводить исследование функции внешнего дыхания у пациентов с отягощенным бронхолегочным анамнезом.

Примерно у 20% больных стенокардией бета-адреноблокаторы неэффективны. Основные причины - тяжелый коронарный атеросклероз с низким порогом ишемии (ЧСС менее 100 уд./мин) и повышенный конечный диастолический объем левого желудочка, что нарушает субэндокардиальный кровоток.

При применении препарата у пациентов с феохромоцитомой имеется риск развития парадоксальной артериальной гипертензии (если предварительно не достигнута эффективная блокада α-адренорецепторов).

При тиреотоксикозе бисопролол может замаскировать определенные клинические симптомы тиреотоксикоза (например, тахикардию). Резкая отмена препарата Бисогамма у пациентов с тиреотоксикозом противопоказана, поскольку способна усилить симптомы.

При сахарном диабете Бисогамма может маскировать тахикардию, вызванную гипогликемией. В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов практически не усиливает вызванную инсулином гипогликемию и не задерживает восстановление концентрации глюкозы в крови до нормального уровня.

Возможно усиление выраженности реакции повышенной чувствительности и отсутствие эффекта от обычных доз эпинефрина на фоне отягощенного аллергологического анамнеза.

В случае необходимости проведения планового хирургического лечения препарат Бисогамма следует отменить за 48 ч до начала общей анестезии. Если пациент принял препарат перед операцией, ему следует подобрать лекарственное средство для общей анестезии с минимальным отрицательным инотропным действием.

Реципрокную активацию блуждающего нерва можно устранить в/в введением атропина (1-2 мг).

Лекарственные средства, снижающие запасы катехоламинов (в т.ч. резерпин), могут усилить действие бета-адреноблокаторов, поэтому пациенты, принимающие такие сочетания лекарственных средств, должны находиться под постоянным наблюдением врача для своевременного контроля выраженного понижения АД или брадикардии.

Пациентам с бронхоспастическими заболеваниями можно назначать кардиоселективные адреноблокаторы в случае непереносимости и/или неэффективности других гипотензивных лекарственных средств. Передозировка опасна развитием бронхоспазма.

В случае выявления у пациентов пожилого возраста нарастающей брадикардии (менее 50 уд./мин), выраженного понижения АД (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.), AV-блокады необходимо уменьшить дозу или прекратить лечение.

Рекомендуется прекратить терапию при развитии депрессии.

Нельзя резко прерывать лечение из-за опасности развития тяжелой аритмии и инфаркта миокарда. Отмену проводят постепенно, снижая дозу в течение 2 недель и более (снижают дозу на 25% в 3-4 дня).

При применении в комбинации с клонидином его прием может быть прекращен только через несколько дней после отмены бисопролола.

У курящих пациентов эффективность бета-адреноблокаторов ниже.

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне лечения Бисогаммой возможно уменьшение продукции слезной жидкости.

Препарат следует отменить перед исследованием содержания в крови и моче катехоламинов, норметанефрина и ванилинминдальной кислоты, титров антинуклеарных антител.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Пациенты должны быть предупреждены о необходимости строгого соблюдения рекомендованного режима дозирования препарата и продолжительности лечения. В случае приема первой дозы через 8-12 ч после завершения операции наблюдалась более высокая частота дистальных тромбозов глубоких вен при применении мелагатрана/ксимелагатрана по сравнению с эноксапарином.

Также наблюдалась негативная тенденция увеличения частоты дистальных тромбозов глубоких вен при приеме первой дозы мелагатрана через 4-8 ч после завершения операции. Однако клиническая значимость этих данных не известна.

Эффективность и безопасность применения мелагатрана/ксимелагатрана для операций при переломе бедра не были изучены.

Уровень АЛТ необходимо определить до начала операции.

В связи с риском развития кровотечения не следует принимать совместно с Эксантой СК следующие препараты:

• АВК;
• нефракционированный гепарин и его производные;
• НМГ;
• фондапаринукс;
• дезирудин;
• тромболитики;
• антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa;
• клопидогрел;
• тиклопидин;
• АСК в дозе более 500 мг/сут;
• дипиридамол;
• сульфинпиразон.

Необходимо тщательное клиническое наблюдение (контролирование признаков кровотечения и/или анемии) и измерение уровня гемоглобина во время операции, после проведения операции, а также в течение всего периода лечения, особенно в следующих ситуациях, приводящих к увеличению риска кровотечения:

• заболевания, связанные с увеличением риска кровотечения: такие как врожденное или приобретенное нарушение коагуляции, тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов, язвенные поражения ЖКТ в стадии обострения, а также проведение биопсии, недавние серьезные травмы или внутричерепные кровотечения, недавние хирургические вмешательства на головном или спинном мозге и офтальмологические операции;
• АСК в качестве антиагрегантного средства (в дозе менее 500 мг/сут), НПВС и декстран следует принимать с осторожностью. В случае необходимости совместного применения этих препаратов, их прием должен проходить под строгим контролем;
• возможно увеличение риска развития кровотечения при совместном применении ксимелагатрана и эритромицина;
• бактериальный эндокардит.

Почечная недостаточность

Мелагатран, в основном, выводится почками. Пациенты с нарушением функции почек при применении мелагатрана подвержены повышенному риску развития кровотечения.

Эксанта противопоказана пациентам с тяжелой формой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Существует ограниченный опыт применения препарата в рекомендуемой дозе пациентами с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина больше 30, но меньше 50 мл/мин). Таким пациентам Эксанту следует применять с осторожностью, при тщательном наблюдении с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и мониторинг функции почек в течение всего периода лечения.

Пациенты пожилого возраста

Имеются ограниченные клинические данные по применению рекомендуемого режима дозирования Эксанты у пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста возможна замедленная элиминация и увеличение экспозиции мелагатрана, особенно в послеоперационный период. На основании имеющихся фармакокинетических данных назначать Эксанту пациентам старше 75 лет следует с осторожностью.

Тщательное клиническое наблюдение с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и мониторинг функции почек рекомендуются на протяжении всего лечения, особенно при наличии в анамнезе дополнительного фактора риска развития кровотечения.

Низкий вес

Данные по применению Эксанты пациентами с массой тела менее 50 кг ограничены. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата данной группе пациентов в связи с повышенным риском развития кровотечения.

Эпидуральная или спинальная анестезия/спинномозговая пункция

При применении подкожно Эксанты СК с последующим приемом таблеток Эксанта в дозе 24 мг совместно с проведением эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции не исключается возможность появления эпидуралыгой либо спинномозговой гематомы, которая может повлечь за собой продолжительный или постоянный паралич.

Такое развитие событий является редким, но его риск может быть выше при применении в послеоперационном периоде постоянного эпидурального катетера, либо при совместном применении других препаратов, влияющих на гемостаз.

Риск также может увеличиваться при травматичной или повторной пункции.

Если были введены постоянные катетеры, их нельзя извлекать ранее 8 ч с момента введения последней дозы Эксанты.

Следующую дозу Эксанты следует применять не ранее чем через 1- 2 ч после удаления постоянного катетера.

У пациентов необходимо проводить частую оценку неврологического статуса с целью выявления признаков или симптомов неврологических нарушений.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния Эксанты на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не проводились.

Аллергены, используемые для иммунотерапии, или экстракты аллергенов для кожных проб повышают риск возникновения тяжелых системных аллергических реакций или анафилаксии у пациентов, получающих бисопролол.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные лекарственные средства для в/в введения повышают риск развития анафилактических реакций у пациентов, получающих бисопролол.

Фенитоин при в/в введении, лекарственные средства для ингаляционной общей анестезии (производные углеводородов) повышают выраженность кардиодепрессивного действия и вероятность снижения АД у пациентов, получающих бисопролол.

Бисопролол изменяет эффективность инсулина и пероральных гипогликемических лекарственных средств, маскирует симптомы развивающейся гипогликемии (тахикардию, повышение АД).

Бисопролол снижает клиренс лидокаина и ксантинов (кроме дифиллина) и повышает их концентрацию в плазме, особенно у пациентов с исходно повышенным клиренсом теофиллина под влиянием курения.

Гипотензивный эффект бисопролола уменьшают НПВС (задержка ионов натрия и блокада синтеза простагландина почками), ГКС и эстрогены (задержка ионов натрия).

Сердечные гликозиды, метилдопа, резерпин и гуанфацин, блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем), амиодарон и другие антиаритмики при одновременном применении с бисопрололом повышают риск развития или усугубления брадикардии, AV-блокады, остановки сердца и сердечной недостаточности.

При одновременном применении с нифедипином возможно значительное снижение АД.

При одновременном применении с бисопрололом диуретики, клонидин, симпатолитики, гидралазин и другие гипотензивные лекарственные средства могут привести к чрезмерному снижению АД.

Бисопролол удлиняет действие недеполяризующих миорелаксантов и антикоагулянтный эффект кумаринов.

Три- и тетрациклические антидепрессанты, антипсихотические лекарственные средства (нейролептики), этанол, седативные и снотворные лекарственные средства усиливают угнетающее влияние бисопролола на ЦНС.

Не рекомендуется одновременное применение с ингибиторами МАО вследствие значительного усиления гипотензивного действия, перерыв в лечении между приемом ингибиторов МАО и бисопролола должен составлять не менее 14 дней.

Негидрированные алкалоиды спорыньи (в т.ч. эрготамин) при одновременном применении с бисопрололом повышают риск развития нарушений периферического кровообращения.

Сульфасалазин повышает концентрацию бисопролола в плазме крови.

Рифампицин уменьшает T_1/2 бисопролола.

При одновременном применении Эксанты и препаратов, влияющих на гемостаз или коагуляцию, существенно увеличивается риск развития кровотечения.

Нельзя назначать совместно с Эксантой следующие препараты: ВКА, нефракционированный гепарин и его производные, НМГ, фондапаринукс, дезирудин, тромболитики, антагонисты рецептора GPIIb/IHa, клопидогрел, тиклопидин, АСК (в дозе более 500 мг/сут), дипиридамол, сульфинпиразон.

Аспирин (в качестве антиагрегантного средства в дозе менее 500 мг/сут), НПВС и декстран следует принимать с осторожностью по причине потенциального увеличения риска развития кровотечения при одновременном применении с Эксантой.В случае необходимости совместного применения этих препаратов, их прием должен проходить под тщательным наблюдением.

Исследования по взаимодействию in vitro не выявили ингибирования основных изоферментов цитохрома Р450, отвечающих за метаболизм многих лекарственных средств. Эти результаты получили подтверждение в исследованиях in vivo, проведенных на здоровых добровольцах, которые показали отсутствие взаимодействия между ксимелагатраном и следующими препаратами: нифедипин (CYP3A4), диазепам (CYP2C19 и CYP3A4), диклофенак (CYP2C9).

При одновременном приеме перорального ксимелагатрана и эритромицина возможно увеличение риска геморрагических осложнений. Механизм такого взаимодействия может включать в себя ингибирование транспортных белков, возможно Р-гликопротеина (P-gp).

Поэтому существует вероятность фармакокинетических взаимодействий: с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp) (например, эритромицин, азитромицин, кларитромицин, циклоспорин), которые возможно приведут к увеличению экспозиции мелагатрана.

Симптомы: желудочковая экстрасистолия, выраженная брадикардия, AV-блокада, выраженное снижение АД, хроническая сердечная недостаточность, цианоз ногтей пальцев или ладоней, затруднение дыхания, бронхоспазм, головокружение, обморочные состояния, судороги.

Лечение: промывание желудка и назначение адсорбирующих лекарственных средств. Проведение симптоматической терапии: при развившейся AV-блокаде – в/в введение 1-2 мг атропина, эпинефрина или постановка временного кардиостимулятора; при желудочковой экстрасистолии - лидокаин (препараты IA класса не применяются). При снижении АД пациент должен находиться в положении Тренделенбурга; если нет признаков отека легких - в/в плазмозамещающие растворы, при неэффективности - введение эпинефрина, допамина, добутамина (для поддержания хронотропного и инотропного действия и устранения выраженного снижения АД); при сердечной недостаточности - сердечные гликозиды, диуретики, глюкагон; при судорогах - в/в диазепам; при бронхоспазме - бета₂-адреностимуляторы ингаляционно.

Антидот для Эксанты неизвестен.

Предполагается, что применение доз препарата выше рекомендуемых может привести к увеличению риска развития кровотечения.

В случае передозировки и связанных с ней геморрагических осложнений необходимо немедленно прекратить лечение и выяснить причины развития кровотечения. Поскольку мелагатран выводится почками, необходимо поддерживать адекватный диурез. T_1/2 мелагатрана после перорального применения короткий (4-5 ч). На остаточное антикоагулянтное действие указывает увеличение АЧТВ. Эффективен диализ.

При высоком риске развития угрожающих жизни кровотечений, может потребоваться соответствующее лечение: оперативный гемостаз или переливание крови и/или ее компонентов.