Азатиоприн и Динолак

Профилактика реакции отторжения трансплантата (в составе комбинированной терапии).

Ревматоидный артрит тяжелого течения, СКВ, дерматомиозит, узелковый периартериит, вульгарная пузырчатка, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, приобретенная гемолитическая анемия, гангренозная пиодермия, хронический активный гепатит, лучевой дерматит, псевдогипертрофическая миопатия, псориаз, болезнь Крона, НЯК.

Неэффективность и противопоказания к применению ГКС или необходимости снижения их дозы.

• запор;
• регулирование стула при геморрое, необходимости хирургической операции на толстой кишке и перианальной области;
• печеночная энцефалопатия, печеночная прекома и кома (лечение и профилактика);
• гипераммониемия;
• лечение и профилактика дисбиозов различной этиологии;
• восстановление нормальной микрофлоры кишечника после антибиотикотерапии.

Устанавливают индивидуально с учетом показаний, тяжести течения заболевания, дозировки одновременно назначаемых препаратов.

Для профилактики реакции отторжения трансплантата применяют в комплексной терапии (как правило, совместно с циклоспорином и кортикостероидами) ударную дозу до 5 мг/кг внутрь в 2-3 приема в течение 1-2 месяцев. Затем назначают поддерживающую терапию от 1 мг/кг до 4 мг/кг внутрь в течение длительного срока (нескольких лет). При отмене препарата дозу необходимо снижать постепенно. В случае возникновения признаков отторжения трансплантата суточную дозу вновь повышают до 4 мг/кг.

При других заболеваниях обычно назначают по 1.5-2 мг/кг/сут в 3-4 приема.

В случае необходимости суточная доза может быть увеличена до 200-250 мг в 2-4 приема. Длительность курса лечения устанавливается индивидуально.

При ревматоидном артрите - по 1-2.5 мг/кг/сут в 1-2 приема. Курс лечения - не менее 12 недель. Поддерживающая доза составляет 0.5 мг/кг 1 раз/сут.

При хроническом активном гепатите суточная доза составляет 1-1.5 мг/кг.

Препарат принимают внутрь. При однократном назначении суточной дозы препарат следует принимать в одно и то же время (например, во время завтрака).

При запоре детям до 1 года назначают 5 мл/сут; детям в возрасте от 1 года до 6 лет - 5-10 мл/сут; детям в возрасте от 7 до 14 лет - 15 мл/сут; детям в возрасте старше 14 лет и взрослым - в первые три дня назначают по 15-45 мл/сут, затем - 10-30 мл/сут.

При печеночной коме, прекоме, печеночной энцефалопатии и гипераммониемии - по 30-50 мл 3 раза/сут. Суточная доза может составлять 90-190 мл, затем следует перейти на применение препарата в поддерживающей дозе, подобранной так, чтобы мягкий стул был максимально 2-3 раза/сут.

При дисбактериозе кишечника детям в возрасте старше 7 лет и взрослым назначают по 5 мл 1-2 раза/сут, доза подбирается индивидуально.

При приеме рекомендуется использовать мерный стаканчик. Перед употреблением препарат следует взбалтывать.

Во время терапии слабительными препаратами следует принимать достаточное количество жидкости (1.5-2 л/сут, что равно 6-8 стаканам).

• галактоземия;
• непроходимость кишечника;
• непереносимость фруктозы, галактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует принимать препарат при сахарном диабете.

Миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), развитие вторичных инфекций, мегалобластный эритропоэз и макроцитоз, тошнота, рвота, анорексия, кожная сыпь, артралгии, миалгии, эрозивно-язвенные поражения полости рта и губ, лекарственная аллергия, холестатический гепатит, токсический гепатит.

У реципиентов трансплантатов возможны панкреатит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечения из ЖКТ, некроз и перфорация кишечника.

Имеются единичные сообщения о развитии острой почечной недостаточности, гемолитической анемии, острых легочных заболеваниях, менингеальных реакций.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное, эмбриотоксическое и канцерогенное действие.

У больных возможны злокачественные новообразования.

При применении препарата в высоких дозах при длительном лечении печеночной энцефалопатии у пациента могут развиваться нарушения водно-электролитного баланса, что может проявляться в виде слабости, повышенной утомляемости, головокружения, головной боли, тошноты, миалгии, аритмий.

Иммунодепрессивное средство, имидазольное производное 6-меркаптопурина, конкурентный антагонист гипоксантина. По химическому строению близок к пуриновым основаниям. Оказывает иммунодепрессивное и цитостатическое действие. Включаясь в метаболические реакции, нарушает синтез нуклеиновых кислот, конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазу, при участии которой происходит образование тиоинозиновой кислоты (ТИК) из меркаптопурина. ТИК ингибирует ряд реакций с участием инозиновой кислоты, включая ее превращение в ксантиновую и адениловую кислоты. В ходе метилирования ТИК образуется вещество, блокирующее глютамин-5-фосфорибозилпирофосфат аминотрансферазу - фермент, инициирующий путь пуринового синтеза рибонуклеотидов. В связи с потерей способности клеток образовывать ТИК, возможно развитие резистентности опухолевых клеток к азатиоприну.

По сравнению с меркаптопурином оказывает более выраженное иммунодепрессивное действие при меньшей цитостатической активности. В высоких дозах (10 мг/кг) угнетает функцию костного мозга, подавляет пролиферацию гранулоцитов, вызывает лейкопению.

Комбинированный слабительный препарат.

Лактулоза - синтетический дисахарид, состоящий из галактозы и фруктозы. Под влиянием дисахаридаз микрофлоры толстого кишечника лактулоза расщепляется до моносахаридов, а затем до короткоцепочечных карбоновых кислот. Короткоцепочечные карбоновые кислоты снижают уровень рН в толстом кишечнике, что сопровождается усилением перистальтики и подавлением роста протеолитической микрофлоры. Быстрая абсорбция короткоцепочечных жирных кислот в дистальных отделах толстой кишки улучшает всасывание воды, натрия и других электролитов.

В результате лактулоза оказывает слабительный эффект и нормализует работу кишечника, стимулируя рост и размножение нормальной микрофлоры кишечника (бифидогенный фактор).

После приема внутрь действие лактулозы наступает через 24-48 ч, что обусловлено транзитом препарата в толстый кишечник.

Симетикон - средство, обладающее пеногасящими свойствами. Снижая поверхностное натяжение на границе раздела фаз, затрудняет образование и способствует разрушению газовых пузырьков в содержимом ЖКТ. Высвобождаемые при этом газы могут поглощаться стенками кишечника или выводиться из организма.

Уменьшает чувство дискомфорта в области живота, иногда сопровождающего действие лактулозы.

После приема внутрь азатиоприн хорошо всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч. В организме азатиоприн расщепляется с образованием 6-меркаптопуина и метилнитроимидазола.

При введении в средних терапевтических дозах в плазме крови создаются очень низкие концентрации активного вещества (менее 1 мг/мл), не коррелирующие с выраженностью и продолжительность клинического эффекта (что обусловлено содержанием тиопурина в тканях). Связывание с белками плазмы низкое.

Метаболизируется в эритроцитах и в печени с образованием фармакологически неактивного метаболита (6-тиомочевая кислота) под влиянием ксантиноксидазы. Основными путями метаболизма являются окисление и метилирование.

Удаляется при проведении гемодиализа, быстро исчезает из кровеносного русла. Проникает через плацентарный барьер.

Лактулоза

У человека отсутствуют гидролазы, способные расщеплять дисахарид до соответствующих моносахаридов. Поэтому при приеме внутрь лактулоза практически не метаболизируется, не всасывается в желудке и тонком кишечнике и в неизменном виде поступает в толстый кишечник.

Выводится из организма с кишечным содержимым, только 3% препарата выводится почками.

Симетикон

При приеме внутрь в пищеварительном тракте не абсорбируется и выводится из организма в неизмененном виде.

Азатиоприн противопоказан к применению при беременности. В период лечения женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции.

При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное, эмбриотоксическое и канцерогенное действие азатиоприна.

При необходимости препарат можно назначать при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применяется в минимальных дозах рекомендуемого диапазона доз.

В течение первых 8 недель лечения показан еженедельный контроль картины периферической крови, в последующем - 1-2 раза в месяц, а также периодический контроль активности сывороточных печеночных трансаминаз, ЩФ и уровня билирубина.

При нарушениях функции почек и/или печени, а также при одновременном приеме аллопуринола Азатиоприн следует применять в более низких дозах (1/4 от средней дозы).

С осторожностью (с учетом соотношения польза-риск) применяют при ветряной оспе, опоясывающем герпесе, недостаточности ксантин-оксидазы, радиационной и цитотоксической терапии.

При длительном применении (более 6 мес) рекомендуется периодическое определение содержания электролитов в плазме крови.

Необходимо учитывать, что препарат может содержать незначительные количества связанных сахаров (например, лактоза, галактоза, фруктоза). При лечении печеночной (пре)комы обычно применяют препарат в высоких дозах, и содержание в нем сахара должно учитываться в отношении пациентов с сахарным диабетом.

При лечении детей слабительные препараты следует применять в исключительных случаях, только под наблюдением врача.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата Динолак не влияет на способность к вождению автомобиля или управлению механизмами.

При одновременном применении с:

• аллопуринолом - усиливается токсическое действие азатиоприна;
• ко-тримоксазолом - возможно усиление миелотоксического действия азатиоприна;
• ингибиторами АПФ - возможно развитие тяжелой лейкопении;
• другими иммунодепрессантами (кортикостероиды, циклоспорин, анти-СD3-антител) - увеличивается риск развития инфекции и возникновения опухолей;

Азатиоприн является антагонистом недеполяризуюших миорелаксантов.

При вакцинации одновременно с приемом Аатиоприна живыми вирусными вакцинами возможно усиление репликации вируса, инактивированными вакцинами - угнетение продукции антител.

Антациды и антибиотики, активные в отношении лакто- и бифидобактерий (неомицин, клиндамицин, рифаксимин), снижают эффект лактулозы.

Симпотомы: панцитопения, нарушения функции печени (повышение концентрации билирубина и трансаминаз в плазме крови), усиление других побочных эффектов.

Лечение: симптоматическое, гемодиализ. При гемодиализе Азатиоприн выводится не полностью.