Азатиоприн и Антаксон

Профилактика реакции отторжения трансплантата (в составе комбинированной терапии).

Ревматоидный артрит тяжелого течения, СКВ, дерматомиозит, узелковый периартериит, вульгарная пузырчатка, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, приобретенная гемолитическая анемия, гангренозная пиодермия, хронический активный гепатит, лучевой дерматит, псевдогипертрофическая миопатия, псориаз, болезнь Крона, НЯК.

Неэффективность и противопоказания к применению ГКС или необходимости снижения их дозы.

• в составе комплексной терапии опиоидной наркомании (зависимости) с целью поддержания у пациента состояния, при котором опиоиды не смогут оказать характерного действия; препарат назначают только после купирования абстинентного синдрома. Применение Антаксона начинают в специализированных отделениях по лечению наркоманий через 7-10 дней после последнего приема опиоидного наркотика. В дальнейшем больной должен находиться под строгим врачебным контролем; у пациента должна быть положительная установка на лечение наркомании;
• в составе комплексной терапии хронического алкоголизма (в т.ч. при поддерживающей терапии) в тех же дозах, что и при героиновой наркомании, на фоне психотерапии.

Устанавливают индивидуально с учетом показаний, тяжести течения заболевания, дозировки одновременно назначаемых препаратов.

Для профилактики реакции отторжения трансплантата применяют в комплексной терапии (как правило, совместно с циклоспорином и кортикостероидами) ударную дозу до 5 мг/кг внутрь в 2-3 приема в течение 1-2 месяцев. Затем назначают поддерживающую терапию от 1 мг/кг до 4 мг/кг внутрь в течение длительного срока (нескольких лет). При отмене препарата дозу необходимо снижать постепенно. В случае возникновения признаков отторжения трансплантата суточную дозу вновь повышают до 4 мг/кг.

При других заболеваниях обычно назначают по 1.5-2 мг/кг/сут в 3-4 приема.

В случае необходимости суточная доза может быть увеличена до 200-250 мг в 2-4 приема. Длительность курса лечения устанавливается индивидуально.

При ревматоидном артрите - по 1-2.5 мг/кг/сут в 1-2 приема. Курс лечения - не менее 12 недель. Поддерживающая доза составляет 0.5 мг/кг 1 раз/сут.

При хроническом активном гепатите суточная доза составляет 1-1.5 мг/кг.

Лечение героиновой наркомании

Фаза введения в курс терапии Антаксоном

Лечение Антаксоном может быть начато не ранее чем через 7-10 дней после последнего приема наркотических веществ и при условии отсутствия признаков абстинентного синдрома. Воздержание от применения наркотических веществ определяется по результатам анализа мочи на содержание опиоидов.

Лечение Антаксоном не начинают до тех пор, пока провокационная проба с в/в введением 500 мкг налоксона не станет отрицательной. Налоксоновая проба не проводится пациентам с признаками абстинентного синдрома или при обнаружении опиоидов в моче. Повторно налоксоновую пробу можно проводить через 24 ч.

Рекомендуемая первая разовая доза Антаксона составляет 20 мг внутрь (в виде раствора). При отсутствии признаков в течение 1 ч признаков синдрома отмены пациенту можно дать оставшуюся часть суточной дозы (30 мг). Врач должен контролировать проглатывание препарата пациентом.

Поддерживающая терапия Антаксоном

После окончания фазы введения Антаксон назначают в дозе 50 мг каждые 24 ч (этой дозы будет достаточно, чтобы блокировать действие 25 мг героина, введенного в/в).

Можно использовать другие схемы лечения.

1. 50 мг Антаксона назначают ежедневно в первые 5 дней недели и 100 мг на 6 день.
2. 100 мг Антаксона назначают каждые 2 дня или 150 мг каждые 3 дня.
3. 100 мг Антаксона назначают в 1 день (например, в понедельник), 100 мг во 2 день (вторник) и 150 мг на 5 день (пятница). Эта схема удобна для пациентов с установкой на длительное лишение опиоидов.

Минимальный курс лечения - 3 мес; рекомендуемый - от 6 мес.

Лечение хронического алкоголизма

Препарат назначают ежедневно в дозе 50 мг 1 раз/сут. Минимальный курс лечения - 3 мес.

Лечение не начинают до тех пор, пока не будет проведена налоксоновая проба для исключения наличия опиоидов в организме.

Повышенная чувствительность к налтрексону; пациенты, принимающие опиоидные анальгетики, в т.ч. пациенты с текущей физической опиоидной зависимостью; пациенты в состоянии острой отмены опиоидов (опиоидный абстинентный синдром); пациенты, не прошедшие провокационную пробу налоксоном или имеющие положительный результат анализа на наличие опиоидов в моче; тяжелые нарушения функции печени (включая острый гепатит и печеночную недостаточность); беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: нарушения функции печени и/или почек.

Миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), развитие вторичных инфекций, мегалобластный эритропоэз и макроцитоз, тошнота, рвота, анорексия, кожная сыпь, артралгии, миалгии, эрозивно-язвенные поражения полости рта и губ, лекарственная аллергия, холестатический гепатит, токсический гепатит.

У реципиентов трансплантатов возможны панкреатит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечения из ЖКТ, некроз и перфорация кишечника.

Имеются единичные сообщения о развитии острой почечной недостаточности, гемолитической анемии, острых легочных заболеваниях, менингеальных реакций.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное, эмбриотоксическое и канцерогенное действие.

У больных возможны злокачественные новообразования.

Со стороны ЦНС: возбуждение, состояние прострации, раздражительность, головокружение; редко - депрессия, паранойя, чувство усталости, спутанность сознания, дезориентация во времени и пространстве, галлюцинации, кошмарные сновидения, сонливость, понижение остроты зрения, боль и чувство жжения в глазах, светобоязнь, боль и ощущение заложенности в ушах, шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, диарея, запор; редко - сухость во рту, метеоризм, усугубление симптомов геморроя, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - учащение или нарушение мочеиспускания.

Со стороны половой системы: замедленная эякуляция, уменьшение половой потенции; редко - повышение или понижение либидо.

Дерматологические реакции: сыпь; редко - повышение секреции сальных желез, эпидермофития стоп, изменения кожи, соответствующие 1-й стадии отморожения.

Со стороны дыхательной системы: редко - гиперемия сосудов носовой полости, носовое кровотечение, ринорея, чиханье, сухость в горле, повышенное слизеотделение, синусит, затрудненное дыхание, трахеофония, кашель, одышка.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - флебит, отеки, повышение АД, неспецифические изменения кардиограммы, тахикардия, чувство жара в конечностях, ощущение внезапного прилива крови к лицу.

Прочие: возможно чувство озноба; редко - повышение или потеря аппетита, увеличение массы тела, патологическая зевота, лихорадка, боль в паховой области, увеличение лимфатических узлов, лимфоцитоз; описан один случай идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у больного, который, по-видимому, был сенсибилизирован к налтрексону в ходе предыдущего лечения.

Иммунодепрессивное средство, имидазольное производное 6-меркаптопурина, конкурентный антагонист гипоксантина. По химическому строению близок к пуриновым основаниям. Оказывает иммунодепрессивное и цитостатическое действие. Включаясь в метаболические реакции, нарушает синтез нуклеиновых кислот, конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазу, при участии которой происходит образование тиоинозиновой кислоты (ТИК) из меркаптопурина. ТИК ингибирует ряд реакций с участием инозиновой кислоты, включая ее превращение в ксантиновую и адениловую кислоты. В ходе метилирования ТИК образуется вещество, блокирующее глютамин-5-фосфорибозилпирофосфат аминотрансферазу - фермент, инициирующий путь пуринового синтеза рибонуклеотидов. В связи с потерей способности клеток образовывать ТИК, возможно развитие резистентности опухолевых клеток к азатиоприну.

По сравнению с меркаптопурином оказывает более выраженное иммунодепрессивное действие при меньшей цитостатической активности. В высоких дозах (10 мг/кг) угнетает функцию костного мозга, подавляет пролиферацию гранулоцитов, вызывает лейкопению.

Специфический антагонист опиоидных рецепторов.

Конкурентно связывается с опиоидными рецепторами всех типов и предупреждает или устраняет действие как эндогенных опиоидов, так и экзогенных опиоидных препаратов - опиоидных анальгетиков и их суррогатов. Введением опиоидов в увеличенных дозах можно ослабить или устранить действие этого антагониста.

Антаксон не обладает значимыми собственными фармакологическими свойствами, за исключением некоторого сужения зрачка.

Антаксон не вызывает привыкания и лекарственной зависимости.

При введении в дозе 50 мг Антаксон в течение 24 ч блокирует фармакологические эффекты, вызванные в/в введением 25 мг героина. При увеличении дозы Антаксона в 2 раза блокирующий эффект удлиняется до 48 ч, а в 3 раза - до 72 ч.

После приема внутрь азатиоприн хорошо всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч. В организме азатиоприн расщепляется с образованием 6-меркаптопуина и метилнитроимидазола.

При введении в средних терапевтических дозах в плазме крови создаются очень низкие концентрации активного вещества (менее 1 мг/мл), не коррелирующие с выраженностью и продолжительность клинического эффекта (что обусловлено содержанием тиопурина в тканях). Связывание с белками плазмы низкое.

Метаболизируется в эритроцитах и в печени с образованием фармакологически неактивного метаболита (6-тиомочевая кислота) под влиянием ксантиноксидазы. Основными путями метаболизма являются окисление и метилирование.

Удаляется при проведении гемодиализа, быстро исчезает из кровеносного русла. Проникает через плацентарный барьер.

После приема внутрь налтрексон практически полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max налтрексона и его активного метаболита 6-β-налтрексола в плазме крови достигается через 1 ч.

При длительном применении налтрексон не кумулирует в организме, в то время как концентрация 6-β-налтрексола в плазме достигает 40%. Это объясняется тем, что T_1/2 метаболита больше, чем у налтрексона.

95% дозы налтрексона биотрансформируется в печени в фармакологически активные метаболиты, главный из которых - 6-β-налтрексол также является антагонистом опиоидов. Второй метаболит – 2-гидрокси-3-метокси-6-β-налтрексол. Налтрексон и его метаболиты подвергаются внутрипеченочной рециркуляции.

Налтрексон и его метаболиты выводятся, в основном, почками. Количество свободного налтрексона, который выводится с мочой, составляет менее 1%, а количество свободного и связанного 6-β-налтрексола составляет примерно 38%. Средний T_1/2 налтрексона – 4 ч, 6-β-налтрексола – 13 ч.

Азатиоприн противопоказан к применению при беременности. В период лечения женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции.

При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное, эмбриотоксическое и канцерогенное действие азатиоприна.

Применяется в минимальных дозах рекомендуемого диапазона доз.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.

В течение первых 8 недель лечения показан еженедельный контроль картины периферической крови, в последующем - 1-2 раза в месяц, а также периодический контроль активности сывороточных печеночных трансаминаз, ЩФ и уровня билирубина.

При нарушениях функции почек и/или печени, а также при одновременном приеме аллопуринола Азатиоприн следует применять в более низких дозах (1/4 от средней дозы).

С осторожностью (с учетом соотношения польза-риск) применяют при ветряной оспе, опоясывающем герпесе, недостаточности ксантин-оксидазы, радиационной и цитотоксической терапии.

Налтрексон можно применять только в случаях, когда пациент не принимает опиоидные анальгетики по крайней мере 7-10 дней.

С осторожностью применяют у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек.

Налтрексон следует отменить не менее чем за 48 ч до хирургического вмешательства, при котором потребуется применение опиоидных анальгетиков.

Прием чрезмерных доз налтрексона может привести к гепатоцеллюлярным нарушениям. Назначение налтрексона пациентам с острыми заболеваниями печени должно быть тщательно продумано и обосновано, принимая во внимание риск возникновения нарушений функции печени. При применении в рекомендованных дозах налтрексон не является гепатотоксичным. Пациентов следует предупредить о риске возникновения нарушений печени и рекомендовать обращаться за медицинской помощью в случае возникновения симптомов гепатита. При возникновении таких симптомов лечение налтрексоном следует прекратить. В период лечения рекомендуется регулярный контроль функции печени.

Необходимо иметь в виду, что при применении налтрексона вероятность полного восстановления от опиоидной зависимости вариабельна.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения налтрексона пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с:

• аллопуринолом - усиливается токсическое действие азатиоприна;
• ко-тримоксазолом - возможно усиление миелотоксического действия азатиоприна;
• ингибиторами АПФ - возможно развитие тяжелой лейкопении;
• другими иммунодепрессантами (кортикостероиды, циклоспорин, анти-СD3-антител) - увеличивается риск развития инфекции и возникновения опухолей;

Азатиоприн является антагонистом недеполяризуюших миорелаксантов.

При вакцинации одновременно с приемом Аатиоприна живыми вирусными вакцинами возможно усиление репликации вируса, инактивированными вакцинами - угнетение продукции антител.

При одновременном применении с Антаксоном снижается эффективность препаратов, содержащих в своем составе опиоиды (противокашлевые средства, опиоидные анальгетики, противодиарейные средства).

При совместном применении гепатоксичные средства увеличивают риск поражения печени.

Случаи несовместимости с другими лекарственными средствами не описаны.

Симпотомы: панцитопения, нарушения функции печени (повышение концентрации билирубина и трансаминаз в плазме крови), усиление других побочных эффектов.

Лечение: симптоматическое, гемодиализ. При гемодиализе Азатиоприн выводится не полностью.

В настоящее время не имеется достаточных клинических данных о возможности передозировки.

Лечение: при подозрении на интоксикацию следует проводить симптоматическую терапию.