Азатиоприн и Онбрез Бризхалер

Профилактика реакции отторжения трансплантата (в составе комбинированной терапии).

Ревматоидный артрит тяжелого течения, СКВ, дерматомиозит, узелковый периартериит, вульгарная пузырчатка, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, приобретенная гемолитическая анемия, гангренозная пиодермия, хронический активный гепатит, лучевой дерматит, псевдогипертрофическая миопатия, псориаз, болезнь Крона, НЯК.

Неэффективность и противопоказания к применению ГКС или необходимости снижения их дозы.

Устанавливают индивидуально с учетом показаний, тяжести течения заболевания, дозировки одновременно назначаемых препаратов.

Для профилактики реакции отторжения трансплантата применяют в комплексной терапии (как правило, совместно с циклоспорином и кортикостероидами) ударную дозу до 5 мг/кг внутрь в 2-3 приема в течение 1-2 месяцев. Затем назначают поддерживающую терапию от 1 мг/кг до 4 мг/кг внутрь в течение длительного срока (нескольких лет). При отмене препарата дозу необходимо снижать постепенно. В случае возникновения признаков отторжения трансплантата суточную дозу вновь повышают до 4 мг/кг.

При других заболеваниях обычно назначают по 1.5-2 мг/кг/сут в 3-4 приема.

В случае необходимости суточная доза может быть увеличена до 200-250 мг в 2-4 приема. Длительность курса лечения устанавливается индивидуально.

При ревматоидном артрите - по 1-2.5 мг/кг/сут в 1-2 приема. Курс лечения - не менее 12 недель. Поддерживающая доза составляет 0.5 мг/кг 1 раз/сут.

При хроническом активном гепатите суточная доза составляет 1-1.5 мг/кг.

Рекомендуемая доза составляет 150 мкг 1 раз/сут. Ингаляция в дозе 300 мкг 1 раз/сут может обеспечить дополнительный клинический эффект у некоторых пациентов, например, у больных с тяжелой формой ХОБЛ.

Максимальная доза: 300 мкг 1 раз/сут.

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); беременность, лактация (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к индакатеролу.

Миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), развитие вторичных инфекций, мегалобластный эритропоэз и макроцитоз, тошнота, рвота, анорексия, кожная сыпь, артралгии, миалгии, эрозивно-язвенные поражения полости рта и губ, лекарственная аллергия, холестатический гепатит, токсический гепатит.

У реципиентов трансплантатов возможны панкреатит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечения из ЖКТ, некроз и перфорация кишечника.

Имеются единичные сообщения о развитии острой почечной недостаточности, гемолитической анемии, острых легочных заболеваниях, менингеальных реакций.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное, эмбриотоксическое и канцерогенное действие.

У больных возможны злокачественные новообразования.

Инфекции и инвазии: очень часто - назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей; часто - синусит.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, боль в горле, ринорея, ощущение раздражения в глотке; нечасто - парадоксальный бронхоспазм.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечный спазм, боль в костях; нечасто - миалгии.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ИБС; нечасто - фибрилляция предсердий, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту.

Нарушения метаболизма: часто - гипергликемия, впервые выявленный сахарный диабет.

Общие нарушения: часто - периферические отеки, боль в области грудной клетки (некардиогенная); нечасто - дискомфорт в области грудной клетки.

Иммунодепрессивное средство, имидазольное производное 6-меркаптопурина, конкурентный антагонист гипоксантина. По химическому строению близок к пуриновым основаниям. Оказывает иммунодепрессивное и цитостатическое действие. Включаясь в метаболические реакции, нарушает синтез нуклеиновых кислот, конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазу, при участии которой происходит образование тиоинозиновой кислоты (ТИК) из меркаптопурина. ТИК ингибирует ряд реакций с участием инозиновой кислоты, включая ее превращение в ксантиновую и адениловую кислоты. В ходе метилирования ТИК образуется вещество, блокирующее глютамин-5-фосфорибозилпирофосфат аминотрансферазу - фермент, инициирующий путь пуринового синтеза рибонуклеотидов. В связи с потерей способности клеток образовывать ТИК, возможно развитие резистентности опухолевых клеток к азатиоприну.

По сравнению с меркаптопурином оказывает более выраженное иммунодепрессивное действие при меньшей цитостатической активности. В высоких дозах (10 мг/кг) угнетает функцию костного мозга, подавляет пролиферацию гранулоцитов, вызывает лейкопению.

Селективный агонист β₂-адренорецепторов длительного действия (в течение 24 ч) при однократном приеме. Фармакологическое действие агонистов β₂-адренорецепторов, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3',5'-аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение содержания циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол является практически полным агонистом β₂-адренорецепторов; стимулирующее действие препарата на β₂-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на β₁-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем β₃-адренорецепторы.

Индакатерол обеспечивает стойкое значимое улучшение функции легких (повышение ОФВ₁) на протяжении 24 ч.

Индакатерол снижает динамическую и статическую гиперинфляцию (повышение объемов легких в конце спонтанного выдоха) у пациентов со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ. Отмечается статистически значимое повышение емкости вдоха и ОФВ₁, уменьшение одышки, улучшение переносимости физических нагрузок. Также наблюдается достоверное снижение риска обострений ХОБЛ (увеличение времени до следующего обострения), уменьшение потребности в ингаляционных агонистах β₂-адренорецепторов короткого действия и улучшение качества жизни больных.

Характеризуется быстрым началом действия (в течение 5 мин после ингаляции), сопоставимым с эффектом сальбутамола, короткодействующего агониста β₂-адренорецепторов. Максимальное действие индакатерола отмечается через 2-4 ч после ингаляции. У пациентов, получавших индакатерол в течение 1 года, не отмечалось развития тахифилаксии к бронходилатирующему действию. При применении индакатерола не было выявлено зависимости бронходилатирующего действия от времени ингаляции в течение суток (утром или вечером).

После приема внутрь азатиоприн хорошо всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч. В организме азатиоприн расщепляется с образованием 6-меркаптопуина и метилнитроимидазола.

При введении в средних терапевтических дозах в плазме крови создаются очень низкие концентрации активного вещества (менее 1 мг/мл), не коррелирующие с выраженностью и продолжительность клинического эффекта (что обусловлено содержанием тиопурина в тканях). Связывание с белками плазмы низкое.

Метаболизируется в эритроцитах и в печени с образованием фармакологически неактивного метаболита (6-тиомочевая кислота) под влиянием ксантиноксидазы. Основными путями метаболизма являются окисление и метилирование.

Удаляется при проведении гемодиализа, быстро исчезает из кровеносного русла. Проникает через плацентарный барьер.

После однократной или повторных ингаляций среднее время достижения C_max индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин. Системная экспозиция индакатерола возрастает при повышении дозы (в диапазоне от 150 мкг до 600 мкг) и имеет дозозависимый характер. После однократной ингаляции абсолютная биодоступность индакатерола - около 43%. Системная экспозиция является результатом всасывания препарата в легких и в кишечнике. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении препарата. C_ss достигается через 12-15 дней применения препарата. При ингаляции индакатерола 1 раз/сут (в дозах от 75 мкг до 600 мкг) в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по экспозиции индакатерола на 1-й и 14 или 15-й дни (AUC_0-24) составляет от 2.9 до 3.8.

После в/в введения V_d индакатерола составлял 2.361-2.557 л, что указывает на значительное распределение. Связывание с белками сыворотки и плазмы крови человека составляет 94.1-95.3% и 95.1-96.2% соответственно.

При пероральном приеме меченного радиоактивным изотопом индакатерола неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки и составляет приблизительно 1/3 от общей AUC_0-24, связанной с препаратом. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидроксилированное производное индакатерола. Далее преобладают гидроксилированный индакатерол и фенольный О-глюкуронид индакатерола. Позднее выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и С- и N-дезалкилированные продукты. УДФ-глюкуронозил трансфераза (UGT1A1) является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является субстратом для мембранного переносчика молекул Р-гликопротеина (P-gp), однако обладает низким аффинитетом.

Количество неизмененного индакатерола, экскретируемого с мочой, составляет менее 2% от дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0.46-1.20 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18.8-23.3 л/ч, очевидно, что выведение почками незначительное (приблизительно 2-5% системного клиренса).

При пероральном приеме индакатерол выводился в основном через кишечник (90% от дозы): в неизмененном виде (54% от дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% от дозы).

Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается ступенчато со средним конечным T_1/2 в диапазоне от 45.5 до 126 ч. T_1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 56 ч, что согласовалось с установленным временем достижения равновесного состояния (12-14 дней).

Азатиоприн противопоказан к применению при беременности. В период лечения женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции.

При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное, эмбриотоксическое и канцерогенное действие азатиоприна.

Применяется в минимальных дозах рекомендуемого диапазона доз.

В течение первых 8 недель лечения показан еженедельный контроль картины периферической крови, в последующем - 1-2 раза в месяц, а также периодический контроль активности сывороточных печеночных трансаминаз, ЩФ и уровня билирубина.

При нарушениях функции почек и/или печени, а также при одновременном приеме аллопуринола Азатиоприн следует применять в более низких дозах (1/4 от средней дозы).

С осторожностью (с учетом соотношения польза-риск) применяют при ветряной оспе, опоясывающем герпесе, недостаточности ксантин-оксидазы, радиационной и цитотоксической терапии.

Не применять для купирования острого бронхоспазма.

С осторожностью следует применять у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми нарушениями (ИБС, острый инфаркт миокарда, аритмии, артериальная гипертензия), с судорожными расстройствами, тиреотоксикозом, сахарным диабетом, а также у больных, имеющих в анамнезе неадекватный ответ на действие агонистов β₂-адренорецепторов.

Если имеются признаки, свидетельствующие о развитии аллергической реакции (в частности, затрудненное дыхание или глотание, отек языка, губ и лица, крапивница, кожная сыпь), индакатерол необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.

Как и любая другая ингаляционная терапия, применение индакатерола может приводить к развитию парадоксального бронхоспазма, представляющего угрозу для жизни пациента. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма лечение индакатеролом должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.

Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно бывает преходящим и не требует коррекции. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может усиливаться гипоксией и сопутствующей терапией, что, в свою очередь, может повышать вероятность развития аритмий.

При применении индакатерола у пациентов с сахарным диабетом следует регулярно контролировать содержание глюкозы в крови.

При одновременном применении с:

• аллопуринолом - усиливается токсическое действие азатиоприна;
• ко-тримоксазолом - возможно усиление миелотоксического действия азатиоприна;
• ингибиторами АПФ - возможно развитие тяжелой лейкопении;
• другими иммунодепрессантами (кортикостероиды, циклоспорин, анти-СD3-антител) - увеличивается риск развития инфекции и возникновения опухолей;

Азатиоприн является антагонистом недеполяризуюших миорелаксантов.

При вакцинации одновременно с приемом Аатиоприна живыми вирусными вакцинами возможно усиление репликации вируса, инактивированными вакцинами - угнетение продукции антител.

При одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT, возможно усиление этого эффекта. С осторожностью применять у пациентов, получающих ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие препараты, удлиняющие интервал QT. Удлинение интервала QT повышает риск развития желудочковой тахикардии.

Одновременное применение индакатерола с симпатомиметиками (как отдельно, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития нежелательных явлений. Не следует применять одновременно с другими агонистами β₂-адренорецепторов длительного действия или с лекарственными средствами, в состав которых входят агонисты β₂-адренорецепторов длительного действия.

Одновременное применение с производными метилксантина, ГКС или диуретиками, выводящими калий, может усиливать возможную гипокалиемию, вызываемую агонистами β₂-адренорецепторов.

Поскольку блокаторы β₂-адренорецепторов могут ослаблять эффект или препятствовать действию агонистов β₂-адренорецепторов, индакатерол не следует применять одновременно с блокаторами β₂-адренорецепторов (включая глазные капли).

Одновременное применение индакатерола с верапамилом привело к 1.4-2-кратному повышению AUC и 1.5-кратному повышению C_max. При применении индакатерола с эритромицином отмечалось повышение AUC в 1.4 - 1.6 раз и C_max в 1.2 раза. Комбинированная терапия индакатеролом и кетоконазолом вызвала 2-кратное и 1.4-кратное повышение AUC и C_max, соответственно. Данное повышение экспозиции вследствие лекарственного взаимодействия не приводило к изменению профиля безопасности. При одновременном применении индакатерола с ритонавиром (ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина), отмечалось увеличение AUC в 1.6-1.8 раз, однако С_max оставалось неизменным.

Исследования in vitro показали, что индакатерол имеет незначительный потенциал для взаимодействия с препаратами на уровне метаболизма ферментами или на уровне мембранных переносчиков при системной экспозиции, достигаемой при терапевтических дозах.

Симпотомы: панцитопения, нарушения функции печени (повышение концентрации билирубина и трансаминаз в плазме крови), усиление других побочных эффектов.

Лечение: симптоматическое, гемодиализ. При гемодиализе Азатиоприн выводится не полностью.