Бисомор и Бромокриптин

• артериальная гипертензия;
• ИБС: профилактика приступов стабильной стенокардии;
• хроническая сердечная недостаточность.

• Подавление лактации по медицинским показаниям

Для предупреждения или подавления физиологической лактации в послеродовом периоде только по медицинским показаниям (например, в случае интранатальной гибели плода, смерти новорожденного, наличия ВИЧ-инфекции у матери).

Не рекомендуется применять бромокриптин с целью подавления лактации в рутинной практике или облегчения симптомов послеродовой боли и болезненного нагрубания молочных желез, для лечения которых могут успешно использоваться немедикаментозные методы воздействия (устойчивая поддержка груди, холодные компрессы) и/или обезболивающие средства.

• Гиперпролактинемия

Для лечения гиперпролактинемии у пациентов с гипогонадизмом и/или галактореей.

• Нарушения менструального цикла, женское бесплодие

При лечении женского бесплодия у пациентов с нормальным базальным уровнем гонадотропных гормонов и гиперпролактинемией (абсолютной или относительной).

• Пролактиномы

В ряде специализированных отделений бромокриптин успешно применяется у пациентов с пролактинсекретирующими аденомами. Так, в частности, бромокриптин можно рассматривать как препарат первого выбора у пациентов с макроаденомами и альтернативу хирургическому вмешательству (транссфеноидальной гипофизэктомии) у пациентов с микроаденомами.

• Акромегалия

Бромокриптин применяется в ряде специализированных отделений в качестве вспомогательного средства в комплексе с оперативным вмешательством и/или лучевой терапии для снижения концентрации соматотропного гормона в системном кровотоке при лечении пациентов с акромегалией.

• Болезнь Паркинсона

В лечении идиопатической болезни Паркинсона бромокриптин используется как в качестве монотерапии, так и в комбинации с леводопой у ранее нелеченных пациентов и у пациентов с наличием феномена "включения-выключения". В отдельных случаях применение бромокриптина может быть эффективным у пациентов, не отвечающих на лечение или не переносящих лечение препаратами леводопы, а также при снижении эффективности леводопы.

Недостаточно доказательств эффективности бромокриптина в лечении предменструального синдрома и доброкачественных новообразований молочных желез. Следовательно, применение препарата Бромокриптин-Рихтер у пациенток с данной патологией не рекомендуется.

Препарат Бисомор следует принимать внутрь, запивая небольшим количеством жидкости утром до завтрака, во время или после него. Таблетки не следует разжевывать или растирать в порошок.

Во всех случаях режим приема и дозы подбирает врач каждому пациенту индивидуально, в частности учитывая ЧСС и состояние пациента.

Лечение артериальной гипертензии и стабильной стенокардии

Как правило, начальная доза составляет 5 мг 1 раз/ сут. При необходимости дозу можно увеличить до 10 мг 1 раз/сут.

При лечении артериальной гипертензии и стенокардии максимальная рекомендуемая доза составляет 20 мг 1 раз/сут.

Пациентам с нарушениями функции печени или почек легкой или средней тяжести, а также пациентам пожилого возраста коррекции режима дозирования, как правило, не требуется.

Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 20 мл/мин) и пациентов с тяжелыми нарушениями функции печенимаксимальная суточная доза составляет 10 мг.

Хроническая сердечная недостаточность

Начало лечения хронической сердечной недостаточности требует обязательного проведения специальной фазы титрования и регулярного врачебного контроля. Предварительным условием лечения препаратом Бисомор является стабильная ХСН без признаков обострения.

Лечение хронической сердечной недостаточности начинается в соответствии с ниже приведенной схемой, при этом может потребоваться индивидуальная адаптация в зависимости от того, насколько хорошо пациент переносит назначенную дозу, т.е. дозу можно увеличивать только в том случае, если предыдущая доза хорошо переносилась.

Рекомендуемая начальная доза препарата Бисомор составляет 1,25 мг (1/2 таблетки 2,5 мг) 1 раз/сут. В зависимости от индивидуальной переносимости дозу следует постепенно повышать до 2,5 мг, 3,75 мг (1.5 таблетки по 2,5 мг), 5 мг, 7,5 мг (1 таблетка по 5 мг и 1 таблетка по 2,5 мг) и 10 мг 1 раз/сут с интервалом не менее 2 недель или более.

Максимальная рекомендованная доза препарата Бисомор при лечении хронической сердечной недостаточности составляет 10 мг 1 раз/сут.

Если увеличение дозы препарата плохо переносится пациентом, возможно снижение дозы.

Во время титрования рекомендуется регулярный контроль АД, ЧСС и симптомов нарастания хронической сердечной недостаточности. Усугубление симптомов хронической сердечной недостаточности возможно уже с первого дня применения препарата.

Во время фазы титрования или после нее может возникать временное ухудшение течения хронической сердечной недостаточности, артериальная гипотензия или брадикардия. В этом случае рекомендуется, прежде всего, обратить внимание на подбор дозы сопутствующей стандартной терапии. Также может потребоваться временное снижение дозы препарата Бисомор или отмена лечения. После стабилизации состояния пациента следует провести повторное титрование дозы, либо продолжить лечение.

К настоящему времени недостаточно данных относительно применения препарата Бисомор у пациентов с ХСН, сопряженной с сахарным диабетом I типа, выраженными нарушениями функции почек и/или печени, рестриктивной кардиомиопатией, врожденными пороками сердца, гемодинамически значимым пороком сердца. Также до сих пор не былополучено достаточно данных относительно пациентов с ХСН с инфарктом миокарда в течение последних 3 месяцев.

Продолжительность лечения при всех показаниях

Лечение обычно является длительным. При необходимости лечение может быть прервано и возобновлено с соблюдением определенных правил. Лечение не следует прерывать внезапно, особенно у пациентов с ИБС. Если необходимо прекращение лечения, то дозу препарата следует снижать постепенно.

Для приема внутрь.

Таблетки Бромокриптин-Рихтер всегда следует принимать во время еды.

Максимальная суточная доза не должна превышать 30 мг.

Взрослые

Лечение бромокриптином используют при ряде очень разнородных заболеваний, по этой причине рекомендованные режимы приема различаются. При большинстве показаний, независимо от конечной дозы, оптимального ответа при минимуме побочных эффектов обычно достигают с помощью постепенного увеличения дозы бромокриптина.

Рекомендована следующая схема: начальная доза - половина таблетки (1.25 мг) перед отходом ко сну, через 2-3 дня дозу следует повысить до 2.5 мг перед отходом ко сну. Затем дозу можно увеличивать на половину таблетки или целую таблетку (1.25-2,5 мг) с интервалами 2-3 дня, до достижения максимальной дозы 2.5 мг 2 раза/сут. Дальнейшее повышение дозы при необходимости, следует проводить аналогичным образом.

Предотвращение лактации

В дозе 2.5 мг в день родов, затем по 2.5 мг 2 раза/сут на протяжении 14 дней. Постепенное повышение дозы бромокриптина при назначении по данному показанию не требуется.

Прекращение лактации

В дозе 2.5 мг в первый день, с повышением дозы через 2-3 дня до 2.5 мг 2 раза/сут в течение 14 дней. Постепенное повышение дозы бромокриптина при назначении по данному показанию не требуется.

Гипогонадизм/синдромы галактореи/бесплодие

Постепенно повышают дозу бромокриптина согласно предложенной схеме.

У большинства пациентов с гиперпролактинемией достигается адекватный эффект от применения препарата в дозе 7.5 мг/сут (раздельными дозами), однако могут также применяться дозы вплоть до 30 мг/сут. У пациенток с бесплодием без повышенного уровня пролактина в сыворотке крови обычная доза составляет 2.5 мг 2 раза/сут.

Пролактиномы

Постепенно повышают дозу бромокриптина согласно предложенной схеме. Затем дозу можно повышать на 2.5 мг/сут с интервалом 2-3 дня с приемом по следующей схеме: 2.5 мг - каждые 8 ч, 2,5 мг - каждые 6 ч, 5 мг - каждые 6 ч.

Акромегалия

Постепенно повышают дозу бромокриптина согласно предложенной схеме. Затем дозу можно повышать на 2.5 мг/сут с интервалом 2-3 дня с приемом по следующей схеме: 2.5 мг - каждые 8 ч, 2.5 мг - каждые 6 ч, 5 мг - каждые 6 ч.

Болезнь Паркинсона

Лечение бромокриптином следует начинать постепенно по следующей схеме:

• 1-я неделя: 1.25 мг перед отходом ко сну.
• 2-я неделя: 2.5 мг перед отходом ко сну.
• 3-я неделя: 2.5 мг 2 раза/сут.
• 4-я неделя: 2.5 мг 3 раза/сут.

Затем препарат следует принимать 3 раза/сут, увеличивая дозу на 2.5 мг каждые 3-14 дней в зависимости от ответа пациента. Продолжать увеличение дозы следует до достижения оптимальной дозы. Обычно оптимальная доза составляет от 10 до 30 мг в сутки. Если пациент уже принимает леводопу, дозу леводопы можно постепенно уменьшать, а дозу бромокриптина - увеличивать, до достижения оптимального баланса.

Особые группы пациентов

Дети. Бромокриптин не следует применять у детей и подростков младше 7 лет.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Нет доказательств того, что бромокриптин представляет особый риск для лиц пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции печени скорость выведения препарата может замедляться, а его концентрация в плазме может повышаться, что требует коррекции дозы препарата.

• повышенная чувствительность к бисопрололу или любому из компонентов, а также к другим бета-адреноблокаторам;
• острая сердечная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая проведения инотропной терапии;
• кардиогенный шок;
• коллапс;
• AV блокада II и III степени без электрокардиостимулятора;
• синоатриальная блокада;
• синдром слабости синусового узла;
• брадикардия (ЧСС менее 60 уд/мин);
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 ммрт.ст.);
• тяжелая бронхиальная астма и ХОБЛ в анамнезе;
• выраженные нарушения периферического кровообращения, синдром Рейно;
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);
• метаболический ацидоз;
• кардиомегалия (без признаков сердечной недостаточности);
• одновременный прием ингибиторов МАО (за исключением ингибиторов МАО типа В);
• сопутствующее применение флоктафенина и сультоприда;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: бронхиальная астма и ХОБЛ; одновременное проведение десенсибилизирующей терапии; стенокардия Принцметала; гипертиреоз; сахарный диабет; AV блокада I степени; выраженная почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин); выраженные нарушения функции печени; псориаз; рестриктивная кардиомиопития; врожденные пороки сердца или порок клапана сердца с выраженными гемодинамическими нарушениями; ХСН с инфарктом миокарда в течение последних 3 месяцев; строгая диета; депрессия (в т.ч. в анамнезе).

• повышенная чувствительность к бромокриптину, любому вспомогательному веществу препарата или другим алкалоидам спорыньи;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• артериальная гипертензия во время беременности и в послеродовом периоде;
• гестозы второй половины беременности (в т.ч. преэклампсия и эклампсия).
• послеродовый период у женщин с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе;
• ишемическая болезнь сердца и другие тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы;
• цереброваскулярные заболевания в анамнезе;
• облитерирующий эндартериит;
• синдром Рейно;
• височный артериит;
• язвенные заболевания ЖКТ и желудочно-кишечные кровотечения;
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• сепсис;
• тяжелые психические расстройства (в т.ч. в анамнезе);
• злоупотребление табакокурением;
• одновременное применение с метилэргометрином или другими алкалоидами спорыньи, умеренными или мощными ингибиторами цитохрома Р450 (например, итраконазолом, вориконазолом, кларитромицином);
• детский возраст до 7 лет (безопасность и эффективность применения бромокриптина у детей младше 7 лет не подтверждена);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

• применение у детей старше 7 лет и подростков до 18 лет;
• применение у пациентов старше 65 лет;
• применение у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, с артериальной гипертензией, аритмиями, наличием инфаркта миокарда в анамнезе);
• болезнь Паркинсона (при длительном лечении высокими дозами препарата);
• нарушение функции печени;
• почечная недостаточность тяжелой степени;
• беременность (у пациенток с аденомой гипофиза);
• послеродовый период;
• особую осторожность следует соблюдать при применении препарата Бромокриптин-Рихтер в послеродовом периоде у пациенток с артериальной гипертензией, недавно принимавших сосудосуживающие препараты (симпатомиметики или алкалоиды спорыньи, например, эргометрин или метилэргометрин);
• одновременное проведение гипотензивной терапии;
• одновременное применение с противогрибковыми препаратами азоловой группы, ингибиторами протеазы ВИЧ.

Частота развития побочных реакций, приведенных ниже, определялась

соответственно следующей классификации: очень часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100, <1/10; нечастое ≥ 1/1000, <1/100; редко ≥ 1/10000, <1/1000; очень редко < 1/10000.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - брадикардия (у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН); часто- усугубление симптомов течения ХСН (у пациентов с ХСН), ощущение похолодания или онемения в конечностях, выраженное снижение АД, особенно у пациентов с ХСН; нечасто - нарушение AV проводимости; брадикардия (у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией); усугубление симптомов течения ХСН (у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией), ортостатическая гипотензия.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение*, головная боль*; редко – потеря сознания.

Психические нарушения: нечасто - депрессия, бессонница; редко - галлюцинации, ночные кошмары.

Со стороны органа зрения: редко - уменьшение слезотечения (следует учитывать при ношении контактных линз); очень редко - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха: редко- нарушения слуха.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструкцией дыхательных путей в анамнезе; редко - аллергический ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, запор; редко- гепатит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - мышечная слабость, судороги мышц.

Со стороны кожных покровов: редко - реакции повышенной чувствительности, такие как кожный зуд, сыпь, гиперемия кожных покровов; очень редко:алопеция; бета-адреноблокаторы могут способствовать обострению симптомов течения псориаза или вызывать псориазоподобную сыпь.

Со стороны репродуктивной системы: редко- нарушение потенции.

Общие нарушения: часто - астения (у пациентов с ХСН), повышенная утомляемость*; нечасто - астения (у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией).

Лабораторные показатели: редко - повышение концентрации триглицеридов и активности «печеночных» трансаминаз в крови (АСТ и АЛТ).

* У пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией данные симптомы чаще появляются в начале курса лечения, обычно носят легкий характер и проходят, как правило, в течение 1-2 недель после начала лечения.

Нежелательные реакции представлены в соответствии с классификацией систем органов MedDRA, а также в соответствии с частотой возникновения: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).

Нарушения психики: нечасто - спутанность сознания, психомоторное возбуждение, галлюцинации; редко - бессонница, психопатическое расстройство; очень редко - гиперсексуальность, повышенное половое влечение, патологическая тяга к азартным играм, компульсивное расточительство или покупки, неконтролируемое переедание, компульсивное обжорство.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, сонное состояние/дремота, головокружение; нечасто - дискинезия; редко - сонливость, парестезия; очень редко - избыточная сонливость в дневное время, внезапное засыпание.

Со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения, нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах.

Со стороны сердца: редко - выпот в полость перикарда, констриктивный перикардит, тахикардия, брадикардия, аритмия; очень редко - поражение клапанов сердца (включая регургитацию) и связанные с этим нарушения (перикардит, перикардиальный выпот), фиброз створок клапанов сердца.

Со стороны сосудов: нечасто - артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия (очень редко приводящая к обмороку); очень редко - обратимая бледность пальцев верхних и нижних конечностей, вызванная холодом (особенно у пациентов с синдромом Рейно в анамнезе).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - заложенность носа; редко - плевральный выпот, плевральный фиброз, фиброз легких, плеврит, одышка.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, запор; нечасто - сухость во рту; редко - ретроперитонеальный фиброз, желудочно-кишечные кровотечения, язвенные поражения стенок желудка и кишечника, боль в животе, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная аллергическая реакция, выпадение волос.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - судорога икроножных мышц.

Общие расстройства: нечасто - повышенная утомляемость; редко - периферические отеки; очень редко - возникновение, в случае резкой отмены препарата, синдрома, напоминающего злокачественный нейролептический синдром.

Описание отдельных нежелательных реакций

Применение бромокриптина с целью подавления физиологической лактации в послеродовом периоде ассоциировалось с редкими случаями артериальной гипертензии, инфаркта миокарда, судорог, инсульта или психических расстройств.

Расстройство контроля над побуждениями

У пациентов, получающих лечение агонистами дофамина, включая бромокриптин, могут возникать патологическое пристрастие к азартным играм, повышенное половое влечение, гиперсексуальность, компульсивное расточительство или пристрастие к покупкам, постоянная потребность в еде и компульсивное обжорство.

Селективный бета₁-адреноблокатор, без собственной симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующим действием.

Снижает активность ренина в плазме крови, уменьшает потребность миокарда в кислороде, урежает ЧСС. Оказывает антигипертензивное, антиаритмическое и антиангинальное действие. Блокируя в невысоких дозах бета₁-адренорецепторы сердца, уменьшает стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, снижает внутриклеточный ток ионов кальция, оказывает отрицательное хромо-, дромо-, батмо- и инотропное действие (угнетает проводимость и возбудимость, замедляет AV-проводимость). При увеличении дозы выше терапевтической оказывает бета₂-адреноблокирующее действие.

ОПСС в начале применения препарата (в первые 24 ч) несколько увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности α-адренорецепторов и устранения стимуляции бета₂-адренорецепторов), которое через 1-3 суток возвращается к исходному значению, а при длительном применении снижается.

Антигипертензивный эффект связан с уменьшением минутного объема крови, симпатической стимуляцией периферических сосудов, снижением активности симпатоадреналовой системы (имеет большое значение для пациентов с исходной гиперсекрецией ренина), восстановлением чувствительности в ответ на снижение АД и влиянием на ЦНС. При артериальной гипертензии эффект наступает через 2-5 дней, стабильное действие - через 1-2 мес.

Антиангинальное действие обусловлено уменьшением потребности миокарда в кислороде в результате снижения сократимости и других функций миокарда, удлинением диастолы, улучшением перфузии миокарда. За счет повышения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения растяжения мышечных волокон желудочков может повышаться потребность миокарда в кислороде, особенно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Антиаритмическое действие обусловлено устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, увеличенного содержания цАМФ, артериальной гипертензии), уменьшением скорости спонтанного возбуждения синусового и эктопического водителей ритма и замедлением AV-проводимости (преимущественно в антеградном и, в меньшей степени, в ретроградном направлениях через AV-узел) и по дополнительным путям.

При применении в средних терапевтических дозах, в отличие от иеселективных бета-адреноблокаторов, оказывает менее выраженное влияние на органы, содержащие бета₂-адренорецепторы (поджелудочная железа, скелетные мышцы, гладкая мускулатура периферических артерий, бронхов и матки) и на углеводный обмен, не вызывает задержки ионов натрия в организме.

Бромокриптин является ингибитором секреции пролактина и стимулятором дофаминовых рецепторов. Область применения бромокриптина подразделяется на эндокринологические и неврологические показания.

Механизм действия

Эндокринологические свойства

Бромокриптин ингибирует секрецию гормона передней доли гипофиза пролактина, не влияя на нормальную секрецию других гипофизарных гормонов. Однако бромокриптин может снижать повышенные концентрации соматотропного гормона (СТГ) у пациентов с акромегалией. Это действие обусловлено стимуляцией дофаминовых рецепторов.

В послеродовом периоде пролактин необходим для начала и поддержания послеродовой лактации. В другие периоды жизни увеличение секреции пролактина приводит к патологической лактации (галакторее) и/или нарушениям овуляции и менструального цикла.

В качестве специфического ингибитора секреции пролактина бромокриптин может применяться для предотвращения или подавления физиологической лактации, а также для лечения патологических состояний, вызванных гиперсекрецией пролактина. При аменорее и/или ановуляторных менструальных циклах (с галактореей или без нее) бромокриптин может применяться с целью восстановления менструального цикла и овуляции.

При применении бромокриптина не требуются обычные меры, применяемые для подавления лактации, такие как ограничение потребления жидкости. Кроме того, бромокриптин не влияет на послеродовую инволюцию матки и не увеличивает риск тромбоэмболии. Бромокриптин ингибирует рост или уменьшает объем пролактинсекретирующих аденом гипофиза (пролактином).

У пациентов с акромегалией, помимо снижения концентрации СТГ и пролактина в плазме крови, бромокриптин благоприятно влияет на клинические проявления акромегалии и толерантность к глюкозе.

Бромокриптин уменьшает клинические проявления синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) за счет восстановления нормальной секреции лютеинизирующего гормона.

Неврологические свойства

Благодаря дофаминергической активности при применении в более высоких дозах по сравнению с дозами, применяемыми по эндокринологическим показаниям, бромокриптин эффективен у пациентов с болезнью Паркинсона. Данное заболевание характеризуется дефицитом дофамина в области полосатого тела и черного ядра головного мозга. Стимуляция дофаминовых рецепторов бромокриптином при этом состоянии может восстанавливать нейрохимический баланс в данной области мозга.

Клинически бромокриптин уменьшает выраженность тремора, ригидности, брадикинезии и других симптомов паркинсонизма на всех стадиях заболевания. Терапевтический эффект обычно сохраняется на протяжении многих лет (хорошие результаты отмечались при длительности терапии до 8 лет). Бромокриптин можно назначать в качестве монотерапии или в комбинации с другими противопаркинсоническими средствами, как в начале, так и на более поздних стадиях заболевания.

Комбинация с леводопой приводит к увеличению антипаркинсонического эффекта, что позволяет снизить дозу леводопы. Бромокриптин особенно подходит для пациентов, у которых наблюдается ухудшение ответа на леводопу или осложнения, такие как аномальные непроизвольные движения (хореоатетоидная дискинезия и/или болезненная дистония), ухудшение состояния к концу действия дозы и феномен "включения-выключения".

Бромокриптин уменьшает выраженность симптомов депрессии, часто наблюдаемых у пациентов с болезнью Паркинсона. Это обусловлено присущими ему антидепрессивными свойствами, подтвержденными в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с эндогенной или психогенной депрессией без болезни Паркинсона.

Пролактинснижающий эффект развивается в течение 1-2 ч после приема препарата, достигая максимума (т.е. снижение уровня пролактина в плазме крови более чем на 80%) через 5-10 ч, и остается близким к максимуму на протяжении 8-12 ч.

Всасывание

Бисопролол почти полностью (> 90 %) всасывается из ЖКТ, прием пищи не влияет на абсорбцию. Бисопролол демонстрирует линейную кинетику, причем его концентрации в плазме крови пропорциональны введенной дозе в диапазоне от 5 до 20 мг. С_max бисопролола в плазме крови достигается через 2-3 ч.

Распределение

Vd составляет 3,5 л/кг. Связь с белками плазмы крови - около 30%.

Метаболизм

Метаболизируется по окислительному пути без последующей конъюгации; незначительно метаболизируется при "первичном прохождении" через печень (примерно 10-15 %). Все метаболиты полярны. Основные метаболиты, обнаруживаемые в плазме крови и моче, не проявляют фармакологической активности. Данные, полученные в результате экспериментов с микросомами печени человека invitro, показывают, что бисопролол метаболизируется, в первую очередь, при участии изофермента CYP3A4 (около 95 %), а изофермент CYP2D6 играет лишь небольшую роль.

Выведение

Бисопролол выводится двумя путями, 50% дозы метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Около 98% выводится почками, из них 50% - в неизмененном виде, менее 2% - через кишечник (с желчью). Общий клиренс составляет 12-18 л/ч, причем почечный клиренс равен 8-11 л/ч, Т_1/2 - 10-12 ч. Проницаемость через гематоэнцефалический и плацентарный барьер низкая. Фармакокинетика бисопролола линейна и не зависит от возраста. У пациентов с ХСН плазменная концентрация бисопролола выше, а Т_1/2 более продолжителен по сравнению со здоровыми добровольцами.

Всасывание

После приема внутрь бромокриптин хорошо всасывается. У здоровых добровольцев после приема внутрь бромокриптина в форме таблеток период полуабсорбции бромокриптина составляет 0.2-0.5 ч, а C_max в плазме крови достигается через 1-3 ч. При приеме бромокриптина внутрь в дозе 5 мг С_max составляет 0.465 нг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 96%.

Метаболизм

Бромокриптин подвергается активной биотрансформации при "первом прохождении" через печень, что находит отражение в сложном профиле метаболитов и практически полном отсутствии исходного вещества в моче и кале. Он демонстрирует высокое сродство к CYP3A, а основным путем метаболизма является гидроксилирование пролинового кольца циклопептидной молекулы. Следовательно, можно ожидать, что ингибиторы и/или мощные субстраты CYP3A4 способны тормозить выведение бромокриптина и приводить к повышению его концентрации в плазме крови. Бромокриптин также является сильным ингибитором CYP3A4 с рассчитанным значением IC₅₀ 1.6 мкМ. Тем не менее, с учетом низких терапевтических концентраций свободного бромокриптина у пациентов, не следует ожидать значительного нарушения метаболизма одновременно применяемого препарата, клиренс которого опосредуется CYP3A4.

Выведение

Выведение неизмененного бромокриптина из плазмы крови носит двухфазный характер с терминальным Т_1/2 продолжительностью около 15 ч (в диапазоне от 8 до 20 ч). Бромокриптин и его метаболиты почти полностью выводятся с желчью, только 6% от дозы выводится почками.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Нет указаний на то, что пожилой возраст оказывает непосредственное влияние на фармакокинетические свойства и переносимость бромокриптина.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции печени скорость выведения препарата может замедляться, а его уровни в плазме крови могут повышаться, что требует коррекции дозы препарата.

При беременности препарат следует рекомендовать к применению только в том случае, если польза лечения для матери превышает риск развития побочных эффектов у плода и/или ребенка.

Как правило, бета-адреноблокаторы снижают кровоток в плаценте и могут повлиять на развитие плода. Следует контролировать кровоток в плаценте и матке, а также наблюдать за ростом и развитием будущего ребенка, и в случае появления нежелательных явлений в отношении беременности и/или плода, перейти на альтернативные методы терапии.

В случае применения бета-адреноблокаторов во время беременности следует тщательно обследовать новорожденного после родов. В первые три дня жизни могут возникать симптомы брадикардии и гипогликемии.

Данных о выделении бисопролола в грудное молоко нет. Поэтому прием препарата Бисомор не рекомендуется в период кормления грудью. Если прием препарата в период лактации необходим, грудное вскармливание следует прекратить.

Беременность

У пациенток, желающих забеременеть, прием бромокриптина, как и всех других лекарственных средств, должен быть прекращен при подтверждении беременности, за исключением случаев необходимости продолжения терапии по медицинским показаниям. При отмене бромокриптина после подтверждения беременности, не наблюдалось увеличения частоты преждевременного прерывания беременности. Клинический опыт показывает, что применение бромокриптина в период беременности не оказывает неблагоприятного влияния на течение и исход беременности. Если беременность наступила у женщин с аденомой гипофиза и лечение бромокриптином прекращено, необходимо проводить тщательное наблюдение за пациентками на протяжении всего срока беременности. В случае появления признаков выраженного увеличения пролактиномы, например, головных болей или нарушения полей зрения, лечение бромокриптином следует возобновить или решить вопрос о возможности проведения оперативного вмешательства.

Период грудного вскармливания

Т.к. бромокриптин подавляет лактацию, его не следует назначать женщинам, кормящим грудью.

Фертильность

При лечении бромокриптином, репродуктивная функция может быть восстановлена. Женщинам детородного возраста, не планирующим беременность, следует рекомендовать использовать надежный метод контрацепции.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 7 лет (безопасность и эффективность применения бромокриптина у детей младше 7 лет не подтверждена).

С осторожностью следует назначать препарат детям старше 7 лет и подросткам до 18 лет.

С осторожностью назначать пожилым пациентам, лечение следует начинать с самой низкой дозы в соответствующем диапазоне доз.

Контроль за пациентами, принимающими препарат Бисомор, должен включать измерение ЧСС и АД (в начале лечения - ежедневно, затем 1 раз в 3-4 мес), проведение ЭКГ, определение уровня глюкозы в крови у больных сахарным диабетом (1 раз в 4-5 мес). У пожилых пациентов рекомендуется следить за функцией почек (1 раз в 4-5 мес).

Следует обучить больного методике подсчета ЧСС и проинструктировать о необходимости врачебной консультации при ЧСС менее 60 уд/мин.

Перед началом лечения рекомендуется проводить исследование функции внешнего дыхания у больных с отягощенным бронхолегочным анамнезом.

При сахарном диабете может маскировать тахикардию, вызванную гипогликемией. В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов практически не усиливает вызванную инсулином гипогликемию и не задерживает восстановление концентрации глюкозы в крови до нормального уровня.

При одновременном приеме клонидина его прием может быть прекращен только через несколько дней после отмены препарата Бисомор.

В случае выявления у больных пожилого возраста нарастающей брадикардии (менее 60 уд/мин), выраженного понижения АД (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.), AV-блокады, необходимо уменьшить дозу или прекратить лечение.

Рекомендуется прекратить терапию при развитии депрессии.

Нельзя резко прерывать лечение из-за опасности развития тяжелых аритмий и инфаркта миокарда. Отмену препарата проводят постепенно, снижая дозу в течение 2 недель и более (снижают дозу на 25% в 3-4 дня).

На начальных этапах лечения препаратом Бисомор пациенты нуждаются в постоянном наблюдении.

Пациентам с бронхоспастическими заболеваниями можно назначать кардиоселективные бета-адреноблокаторы в случае непереносимости и/или неэффективности других гипотензивных средств. При превышении дозы препарата Бисомор возникает опасность развития бронхоспазма.

Возможно усиление выраженности реакции повышенной чувствительности и отсутствие эффекта от обычных доз эпинефрина на фоне отягощенного аллергологического анамнеза.

Пациентам, пользующимся контактными линзами, следует учитывать, что на фоне лечения препаратом Бисомор возможно уменьшение продукции слезной жидкости.

При проведении общей анестезии на фоне лечения препаратом, следует учитывать риск возникновения блокады β-адренорецепторов. В случае необходимости прекращения терапии препаратом Бисомор перед хирургическим вмешательством, отмену препарата проводят постепенно, и завершают за 48 ч до проведения общей анестезии. Если больной принял препарат перед хирургическим вмешательством, ему следует подобрать лекарственное средство для общей анестезии с минимально отрицательным инотропным действием. Следует предупредить врача-анестезиолога о лечении препаратом Бисомор.

У пациентов с феохромоцитомой препарат может быть назначен только на фоне применения альфа-адреноблокаторов.

При лечении препаратом Бисомор симптомы гиперфункции щитовидной железы (гипертиреоза) могут маскироваться (например, тахикардия). Резкая отмена у больных с тиреотоксикозом противопоказана, поскольку способна усилить симптоматику.

Следует отменять препарат перед исследованием содержания в крови и моче катехоламинов, иорметапефрина и ванилинминдальной кислоты, титров антинуклеарных антител.

У курильщиков эффективность бета-адреноблокаторов ниже.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратом Бисомор необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Женщинам с патологией, не связанной с гиперпролактинемией, бромокриптин следует назначать в самой минимальной эффективной терапевтической дозе, необходимой для купирования симптомов. Это важно для предотвращения снижения концентрации пролактина в плазме крови ниже нормы, приводящего к нарушению функции желтого тела.

Были получены сообщения о нескольких случаях кровотечения из ЖКТ и язвы желудка. В таких ситуациях бромокриптин следует отменить. Пациентам с признаками язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или с подобным заболеванием в анамнезе необходим тщательный мониторинг во время лечения.

Женщины в послеродовом периоде

У женщин, получавших бромокриптин для подавления лактации в послеродовом периоде, серьезные нежелательные явления, в т.ч. артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, судороги, инсульт или психические расстройства регистрировались редко. У отдельных пациентов развитию судорог или инсульта предшествовала сильная головная боль и/или транзиторные нарушения зрения. Необходимо тщательно контролировать артериальное давление, главным образом в первые дни приема препарата. В случае возникновения артериальной гипертензии, боли в груди, указывающей на заболевание сердца, тяжелой, прогрессирующей или непрерывной головной боли (с наличием или без нарушения зрения) или признаков токсического поражения ЦНС следует прекратить лечение бромокриптином и незамедлительно обследовать пациента.

Особое внимание необходимо уделять пациентам, которые получают сопутствующую терапию или недавно получали препараты, способные изменять АД, например, сосудосуживающие препараты, такие как симпатомиметики или алкалоиды спорыньи, включая эргометрин или метилэргометрин. Несмотря на отсутствие явных доказательств взаимодействия между бромокриптином и данными препаратами, их одновременное применение в послеродовом периоде не рекомендовано.

Пролактинсекретирующие аденомы

Поскольку у пациентов с макроаденомами гипофиза может отмечаться сопутствующий гипопитуитаризм из-за сдавления или разрушения ткани гипофиза, необходимо провести полную оценку функционального состояния гипофиза и назначить адекватную заместительную терапию до назначения бромокриптина. У пациентов со вторичной надпочечниковой недостаточностью обязательным является назначение заместительной терапии кортикостероидами.

Следует тщательно контролировать изменения размера опухоли у пациентов с макроаденомами гипофиза, и при наличии признаков роста опухоли следует рассмотреть целесообразность хирургического вмешательства.

Если у пациентки с аденомой после приема бромокриптина развивается беременность, тщательное наблюдение за пациенткой является обязательным. Пролактинсекретирующие аденомы могут увеличиваться в размерах во время беременности. У таких пациенток лечение бромокриптином часто приводит к уменьшению размеров опухоли и быстрому восстановлению суженных полей зрения. В тяжелых случаях сдавление зрительного или других черепно-мозговых нервов может потребовать проведения неотложного хирургического вмешательства на гипофизе.

Нарушение полей зрения является известным осложнением макропролактиномы. Эффективное лечение бромокриптином ведет к уменьшению размера опухоли и выраженности гиперпролактинемии, а зачастую - к исчезновению нарушений со стороны зрения. Тем не менее, у некоторых пациентов позднее может развиться вторичное ухудшение полей зрения, несмотря на нормализовавшийся уровень пролактина и сокращение размеров опухоли, что может являться результатом вытяжения перекреста зрительных нервов, который тянет вниз, в частично опустевшее турецкое седло.

В данных случаях дефект поля зрения может уменьшаться на фоне приема бромокриптина в сниженной дозе, несмотря на имеющееся некоторое повышение уровня пролактина и некоторое повторное увеличение опухоли. Таким образом, рекомендуется мониторинг полей зрения у пациентов с макропролактиномой для раннего выявления вторичного выпадения полей зрения в связи с образованием грыжи и индивидуального подбора дозы бромокриптина.

У некоторых пациентов с пролактинсекретирующими аденомами, получавшими лечение бромокриптином, отмечалась ринорея спинномозговой жидкости. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что данное явление может возникать вследствие уменьшения размеров опухоли с инвазивным ростом.

Болезнь Паркинсона

У пациентов, получавших бромокриптин, сообщалось о единичных случаях выпота в плевральную полость и в полость перикарда, а также фиброза плевры и легких и констриктивного перикардита. Пациентов с необъяснимыми плевропульмональными расстройствами следует тщательно обследовать и, при необходимости, отменить терапию бромокриптином.

У нескольких пациентов, получавших бромокриптин, особенно в высоких дозах или на протяжении длительного времени, возможно развитие ретроперитонеального фиброза. Для своевременного распознавания ретроперитонеального фиброза на ранней обратимой стадии рекомендуется отслеживать его проявления (такие как боль в спине, отек нижних конечностей, нарушение функции почек) у данной категории пациентов.

Бромокриптин следует отменить при диагностированных или подозреваемых фиброзирующих изменениях забрюшинного пространства.

Эпизоды внезапного засыпания

Применение бромокриптина может сопровождаться сонливостью и эпизодами внезапного засыпания, особенно у пациентов с болезнью Паркинсона. О внезапном засыпании во время дневной активности, в некоторых случаях без каких-либо предвестников или предупреждающих признаков, сообщалось крайне редко. Пациенты должны быть проинформированы о возможности такого явления и уведомлены о необходимости воздержаться от вождения транспортных средств или работы с механизмами во время лечения бромокриптином.

Пациенты, у которых отмечается сонливость и/или эпизоды внезапного засыпания, должны воздерживаться от вождения транспортных средств или работы с механизмами. Кроме того, следует рассмотреть целесообразность снижения дозы или прекращения лечения.

Расстройство контроля над побуждениями

Пациентов следует регулярно наблюдать на предмет развития у них расстройства контроля над побуждениями. Пациенты и лица, осуществляющие уход за пациентами, должны быть осведомлены о возможности развития у пациентов, получающих агонисты дофамина (в т.ч. препарат Бромокриптин-Рихтер), поведенческих симптомов расстройства контроля импульсивного поведения, включая патологическое пристрастие к азартным играм, повышенное половое влечение, повышенную сексуальную активность, патологическое растрачивание денег или пристрастие к покупкам, постоянную потребность в пище и неконтролируемое переедание. В случае развития подобных симптомов следует рассмотреть целесообразность снижения дозы/постепенной отмены препарата.

Применение у детей и подростков (7-17 лет)

Безопасность и эффективность применения бромокриптина у детей были установлены только для пролактиномы и акромегалии - у пациентов в возрасте от 7 лет. Данные по применению бромокриптина у детей младше 7 лет разрозненны. Однако, согласно другим клиническим данным, включая пострегистрационные сообщения о нежелательных явлениях, не выявлено разницы в переносимости препарата между взрослыми и подростками или детьми. Даже несмотря на отсутствие отличий в профиле нежелательных реакций у детей, принимавших бромокриптин, нельзя однозначно исключить возможность повышенной чувствительности у них, поэтому у таких пациентов следует проводить титрование дозы.

Пожилые пациенты

Клинические исследования бромокриптина включали недостаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и выше, чтобы было возможно определить наличие различий в ответе между пожилыми и более молодыми пациентами. Однако, согласно другим клиническим данным, включая пострегистрационные сообщения о нежелательных явлениях, не выявлено разницы в ответе или переносимости у пожилых пациентов по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

Даже несмотря на отсутствие отличий в эффективности или профиле нежелательных явлений у пожилых пациентов, принимавших бромокриптин, нельзя однозначно исключить возможность повышенной чувствительности у некоторых пожилых пациентов. В целом, к выбору дозы для пожилых пациентов следует подходить с осторожностью, начиная с минимальных доз, так как в данной популяции с большей частотой наблюдаются нарушения функции печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания, или прием сопутствующих препаратов.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозы моногидрат. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не должны принимать данный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата, особенно в первые дни лечения, могут наблюдаться гипотензивные реакции, которые приводят к снижению концентрации внимания. Следовательно, следует соблюдать особую осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Пациентам, принимающим бромокриптин, у которых развивается сонливость и/или эпизоды внезапного засыпания, следует воздержаться от управления транспортными средствами и не заниматься деятельностью, которая при пониженной концентрации внимания может представлять риск серьезной травмы или смерти (например, работа с механизмами), пока такие эпизоды и сонливость не пройдут.

Не рекомендуемые комбинации

Лечение ХСН

Антиаритмические средства I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид, пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV-проводимость и сократительную способность миокарда.

При всех показаниях

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов типа верапамила и, в меньшей степени, дилтиазема, при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к снижению сократительной способности миокарда и нарушению AV-проводимости. В частности, в/в введение верапамила пациентам, принимающим бета-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV-блокаде.

Гипотензивные средства центрального действия (такие как клонидин, метилдопа, моксонидин, рилменидин) могут привести к урежению ЧСС и снижению сердечного выброса, а также к вазодилатации вследствие снижения центрального симпатического тонуса. Резкая отмена, особенно до отмены бета-адреноблокаторов может повысить риск развития «рикошетной» артериальной гипертензии.

Комбинации, требующие применения с осторожностью

Лечение артериальной гипертензии и стабильной стенокардии

Антиаритмические средства I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин; флекаинид, пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV-проводимость и сократительную способность миокарда.

При всех показаниях

БМКК производные дигидропиридина (например, нифедипин, фелодипин, амлодипин) могут увеличивать риск развития артериальной гипотензии. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью нельзя исключить риск последующего ухудшения сократительной функции миокарда. Антиаритмические средства III класса (например, амиодарон) могут усиливать нарушение AV-проводимости.

бета-адреноблокаторы для местного применения (например, глазные капли для лечения глаукомы) могут усиливать системные эффекты бисопролола (снижение АД, урежение ЧСС).

Парасимпатомиметики при одновременном применении с бисопрололом могут усиливать нарушение AV-проводимости и повышать риск развития брадикардии. Гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь может усиливаться. Признаки гипогликемии - в частности тахикардия - могут маскироваться или подавляться. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Средства для проведения общей анестезии могут повышать риск кардиодепрессивного действия, приводя к выраженному снижению АД (см. раздел «Особые указания»).

Сердечные гликозиды при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к удлинению времени проведения импульса, и, таким образом, к развитию брадикардии.

НПВС могут снижать гипотензивный эффект бисопролола.

Одновременное применение бисопролола с бета-адреномиметиками (например, изопреналином, добутамином) может приводить к снижению эффекта обоих препаратов. Сочетание бисопролола с адреномиметиками, влияющими на β-и α-адренорецепторы (например, норэпинефрин, эпинефрин) может усиливать вазоконстрикторные эффекты этих средств, возникающих с участием α-адренорецепторов, приводя к повышению АД. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных бета-адреноблокаторов. Гипотензивные средства, также как и другие средства с возможным антигипертензивным эффектом (например, трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины) могут усиливать антигипертензивный эффект бисопролола.

Мефлохин при одновременном применении с бисопрололом может увеличивать риск развития брадикардии.

Ингибиторы МАО (за исключением ингибиторов МАО В) могут усиливать гипотензивный эффект бета-адреноблокаторов. Одновременное применение также может привести к развитию гипертонического криза.

При одновременном применении с макролидными антибиотиками, например, эритромицином или джозамицином, повышается концентрация бромокриптина в плазме крови.

Одновременное применение октреотида и бромокриптина у пациентов с акромегалией сопровождается увеличением концентрации последнего в плазме крови.

Терапевтическая эффективность бромокриптина, связанная со стимуляцией центральных дофаминовых рецепторов, может снижаться при применении антагонистов дофаминовых рецепторов, таких как нейролептики (фенотиазины, бутирофеноны и тиоксантены), а также метоклопрамида и домперидона.

Симпатомиметики, например, фенилпропаноламин, изометептен, повышают риск токсичности.

Бромокриптин не следует применять одновременно с алкалоидами спорыньи. Бромокриптин является одновременно и субстратом, и ингибитором системы цитохрома Р450 (изофермента CYP3A4). Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении бромокриптина с мощными ингибиторами или субстратами CYP3A4 (противогрибковыми препаратами азоловой группы, ингибиторами протеазы ВИЧ).

Переносимость бромокриптина может снижаться на фоне приема алкоголя.

Симптомы: AV блокада, выраженная брадикардия, выраженное снижение АД, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность и гипогликемия.

Чувствительность к однократному приему высокой дозы бисопролола сильно варьирует среди отдельных пациентов и, вероятно, пациенты с ХСН обладают более высокой чувствительностью.

Лечение: поддерживающая и симптоматическая терапия.

При выраженной брадикардии: внутривенное введение атропина. Если его эффект недостаточный, с осторожностью можно ввести средство, обладающее положительным хронотропным действием. Иногда может потребоваться временная постановка искусственного водителя ритма.

При выраженном снижении АД: в/в введение плазмозамещающих растворов и вазопрессорных препаратов.

При AV блокаде: пациенты должны находиться под постоянным наблюдением и получать лечение бета-адреномиметиками, такими как эпинефрин. В случае необходимости - постановка искусственного водителя ритма.

При острой сердечной недостаточности: внутривенное введение диуретиков, препаратов с положительным инотропным эффектом, а также вазодилататоров. При бронхоспазме: назначение бронходилататоров, в т.ч. бета₂-адреномиметиков и/или аминофиллина.

При гипогликемии: в/в введение декстрозы (глюкозы).

Во всех случаях передозировки бромокриптина пациенты выжили, максимальная разовая доза, принятая внутрь, на сегодняшний день составляет 325 мг.

Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, снижение АД, ортостатическая гипотензия, тахикардия, сонливость, летаргия и галлюцинации.

Лечение: промывание желудка (если препарат был принят внутрь совсем недавно), прием активированного угля, проведение симптоматической терапии. Для лечения рвоты или галлюцинаций может быть показан метоклопрамид.

Дети

Встречаются единичные сообщения о детях, случайно принявших бромокриптин. Среди наблюдавшихся нежелательных явлений были рвота, сонливость и лихорадка. Симптомы передозировки исчезают в течение нескольких часов самостоятельно или после проведения симптоматической терапии.