Бисомор и Волибрис

• артериальная гипертензия;
• ИБС: профилактика приступов стабильной стенокардии;
• хроническая сердечная недостаточность.

Препарат Волибрис показан для лечения легочной артериальной гипертензии II-III функциональных классов по классификации ВОЗ. В комбинации с тадалафилом препарат применяется для снижения риска проводимой терапии (комбинированная конечная точка, включающая летальный исход, госпитализацию при ЛАГ, прогрессирование заболевания и неудовлетворительный клинический ответ), а также для повышения клинической эффективности и способности переносить физическую нагрузку*.

*препарат тадалафил зарегистрирован в РФ только в качестве средства для лечения эректильной дисфункции.

Препарат Бисомор следует принимать внутрь, запивая небольшим количеством жидкости утром до завтрака, во время или после него. Таблетки не следует разжевывать или растирать в порошок.

Во всех случаях режим приема и дозы подбирает врач каждому пациенту индивидуально, в частности учитывая ЧСС и состояние пациента.

Лечение артериальной гипертензии и стабильной стенокардии

Как правило, начальная доза составляет 5 мг 1 раз/ сут. При необходимости дозу можно увеличить до 10 мг 1 раз/сут.

При лечении артериальной гипертензии и стенокардии максимальная рекомендуемая доза составляет 20 мг 1 раз/сут.

Пациентам с нарушениями функции печени или почек легкой или средней тяжести, а также пациентам пожилого возраста коррекции режима дозирования, как правило, не требуется.

Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 20 мл/мин) и пациентов с тяжелыми нарушениями функции печенимаксимальная суточная доза составляет 10 мг.

Хроническая сердечная недостаточность

Начало лечения хронической сердечной недостаточности требует обязательного проведения специальной фазы титрования и регулярного врачебного контроля. Предварительным условием лечения препаратом Бисомор является стабильная ХСН без признаков обострения.

Лечение хронической сердечной недостаточности начинается в соответствии с ниже приведенной схемой, при этом может потребоваться индивидуальная адаптация в зависимости от того, насколько хорошо пациент переносит назначенную дозу, т.е. дозу можно увеличивать только в том случае, если предыдущая доза хорошо переносилась.

Рекомендуемая начальная доза препарата Бисомор составляет 1,25 мг (1/2 таблетки 2,5 мг) 1 раз/сут. В зависимости от индивидуальной переносимости дозу следует постепенно повышать до 2,5 мг, 3,75 мг (1.5 таблетки по 2,5 мг), 5 мг, 7,5 мг (1 таблетка по 5 мг и 1 таблетка по 2,5 мг) и 10 мг 1 раз/сут с интервалом не менее 2 недель или более.

Максимальная рекомендованная доза препарата Бисомор при лечении хронической сердечной недостаточности составляет 10 мг 1 раз/сут.

Если увеличение дозы препарата плохо переносится пациентом, возможно снижение дозы.

Во время титрования рекомендуется регулярный контроль АД, ЧСС и симптомов нарастания хронической сердечной недостаточности. Усугубление симптомов хронической сердечной недостаточности возможно уже с первого дня применения препарата.

Во время фазы титрования или после нее может возникать временное ухудшение течения хронической сердечной недостаточности, артериальная гипотензия или брадикардия. В этом случае рекомендуется, прежде всего, обратить внимание на подбор дозы сопутствующей стандартной терапии. Также может потребоваться временное снижение дозы препарата Бисомор или отмена лечения. После стабилизации состояния пациента следует провести повторное титрование дозы, либо продолжить лечение.

К настоящему времени недостаточно данных относительно применения препарата Бисомор у пациентов с ХСН, сопряженной с сахарным диабетом I типа, выраженными нарушениями функции почек и/или печени, рестриктивной кардиомиопатией, врожденными пороками сердца, гемодинамически значимым пороком сердца. Также до сих пор не былополучено достаточно данных относительно пациентов с ХСН с инфарктом миокарда в течение последних 3 месяцев.

Продолжительность лечения при всех показаниях

Лечение обычно является длительным. При необходимости лечение может быть прервано и возобновлено с соблюдением определенных правил. Лечение не следует прерывать внезапно, особенно у пациентов с ИБС. Если необходимо прекращение лечения, то дозу препарата следует снижать постепенно.

Внутрь, вне зависимости от времени приема пищи, запивая водой.

На начальном этапе терапию и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения ЛАГ.

Взрослые

При монотерапии лечение препаратом Волибрис следует начинать с дозы 5 мг 1 раз/сут. При хорошей переносимости дозы 5 мг допускается ее увеличение до максимальной суточной дозы 10 мг 1 раз/сут.

При применении препарата в комбинации с тадалафилом дозу амбризентана следует титровать до 10 мг 1 раз/сут.

Особые группы пациентов

Дети и подростки. Сведения о применении препарата Волибрис у пациентов в возрасте до 18 лет отсутствуют, поэтому применение препарата у данной возрастной категории пациентов не рекомендовано.

Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется (см. раздел "Фармакологическое действие").

Пациенты с нарушением функции почек. Метаболизм и выведение амбризентана почками минимальны, поэтому необходимость в коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек маловероятна.

Пациенты с нарушением функции печени. Применение препарата Волибрис у пациентов с тяжелым нарушением функции печени или с клинически значимым повышением активности печеночных трансаминаз не изучалось. Тем не менее, можно ожидать, что нарушение функции печени приведет к увеличению экспозиции (С_max и AUC) амбризентана, поскольку его основными путями метаболизма являются глюкурониация и, в меньшей степени, окисление с последующим выведением через кишечник с желчью. Поэтому применение препарата Волибрис у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не рекомендовано (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания" и "Фармакологическое действие").

Применение с циклоспорином А. При одновременном применении с циклоспорином А доза препарата Волибрис должна быть снижена до 5 мг 1 раз/сут.

• повышенная чувствительность к бисопрололу или любому из компонентов, а также к другим бета-адреноблокаторам;
• острая сердечная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая проведения инотропной терапии;
• кардиогенный шок;
• коллапс;
• AV блокада II и III степени без электрокардиостимулятора;
• синоатриальная блокада;
• синдром слабости синусового узла;
• брадикардия (ЧСС менее 60 уд/мин);
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 ммрт.ст.);
• тяжелая бронхиальная астма и ХОБЛ в анамнезе;
• выраженные нарушения периферического кровообращения, синдром Рейно;
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);
• метаболический ацидоз;
• кардиомегалия (без признаков сердечной недостаточности);
• одновременный прием ингибиторов МАО (за исключением ингибиторов МАО типа В);
• сопутствующее применение флоктафенина и сультоприда;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: бронхиальная астма и ХОБЛ; одновременное проведение десенсибилизирующей терапии; стенокардия Принцметала; гипертиреоз; сахарный диабет; AV блокада I степени; выраженная почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин); выраженные нарушения функции печени; псориаз; рестриктивная кардиомиопития; врожденные пороки сердца или порок клапана сердца с выраженными гемодинамическими нарушениями; ХСН с инфарктом миокарда в течение последних 3 месяцев; строгая диета; депрессия (в т.ч. в анамнезе).

• повышенная чувствительность к амбризентану или любому из компонентов препарата;
• идиопатический легочный фиброз с вторичной легочной гипертензией;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет;
• применение препарата у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции;
• тяжелая степень печеночной недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу);
• повышение активности печеночных трансаминаз ACT и/или АЛТ более чем в 3 раза от ВГН.

Препарат содержит лецитин соевый в составе пленочной оболочки.

С осторожностью: у пациентов с нарушением функции печени, при одновременном применении с циклоспорином А.

Частота развития побочных реакций, приведенных ниже, определялась

соответственно следующей классификации: очень часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100, <1/10; нечастое ≥ 1/1000, <1/100; редко ≥ 1/10000, <1/1000; очень редко < 1/10000.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - брадикардия (у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН); часто- усугубление симптомов течения ХСН (у пациентов с ХСН), ощущение похолодания или онемения в конечностях, выраженное снижение АД, особенно у пациентов с ХСН; нечасто - нарушение AV проводимости; брадикардия (у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией); усугубление симптомов течения ХСН (у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией), ортостатическая гипотензия.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение*, головная боль*; редко – потеря сознания.

Психические нарушения: нечасто - депрессия, бессонница; редко - галлюцинации, ночные кошмары.

Со стороны органа зрения: редко - уменьшение слезотечения (следует учитывать при ношении контактных линз); очень редко - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха: редко- нарушения слуха.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструкцией дыхательных путей в анамнезе; редко - аллергический ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, запор; редко- гепатит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - мышечная слабость, судороги мышц.

Со стороны кожных покровов: редко - реакции повышенной чувствительности, такие как кожный зуд, сыпь, гиперемия кожных покровов; очень редко:алопеция; бета-адреноблокаторы могут способствовать обострению симптомов течения псориаза или вызывать псориазоподобную сыпь.

Со стороны репродуктивной системы: редко- нарушение потенции.

Общие нарушения: часто - астения (у пациентов с ХСН), повышенная утомляемость*; нечасто - астения (у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией).

Лабораторные показатели: редко - повышение концентрации триглицеридов и активности «печеночных» трансаминаз в крови (АСТ и АЛТ).

* У пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией данные симптомы чаще появляются в начале курса лечения, обычно носят легкий характер и проходят, как правило, в течение 1-2 недель после начала лечения.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости, определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи), неизвестно (не может быть оценена по имеющимся данным).

Данные основных клинических исследований

Безопасность амбризентана изучалась в ряде клинических исследований с участием более 480 пациентов с ЛАГ. Частота встречаемости нежелательных реакций, описанных ниже, скорректирована по плацебо. Категории частоты, сформированные на основании результатов клинических исследований препарата, могут не отражать частоту нежелательных реакций, встречающихся в клинической практике.

Частота встречаемости нежелательных реакций

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия (снижение гемоглобина и/или гематокрита).

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность (например, ангионевротический отек, кожная сыпь).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны сердца: часто - ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: часто - гиперемия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - заложенность носа (дозозависимая нежелательная реакция), синусит, ринофарингит.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, запор.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - задержка жидкости, периферический отек.

Данные долгосрочных клинических исследований

Долгосрочную безопасность применения амбризентана (более 3 месяцев) оценивали в исследованиях с участием более 500 пациентов с ЛАГ. Нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях без применения плацебо, описаны ниже.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия (снижение гемоглобина и/или гематокрита).

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность (включая лекарственную гиперчувствительность).

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения: часто - нарушения зрения (включая расфокусированное зрение).

Со стороны сердца: очень часто - ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: очень часто - гиперемия (включая "приливы" крови к голове и верхней части тела).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - заложенность носа, синусит, ринофарингит, одышка (включая одышку при физической нагрузке).

Со стороны ЖКТ: очень часто - боль в животе (включая боль в верхнем и нижнем отделах живота), тошнота; часто - рвота, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь (эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, кожный зуд).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - слабость, задержка жидкости (включая гиперволемию), периферические отеки; часто - астения.

Данные клинических исследований амбризентана в комбинации с тадалафилом

Безопасность применения амбризентана в комбинации с тадалафилом оценивали в двойном слепом активно-контролируемом клиническом исследовании с участием 302 пациентов с ЛАГ (более 3 месяцев; медиана экспозиции - 534 дня). Наблюдавшиеся нежелательные реакции в целом соответствовали профилю безопасности амбризентана при применении в монотерапии. Следующие нежелательные реакции наблюдались чаще при введении амбризентана в комбинации с тадалафилом, чем во время монотерапии любым из препаратов.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - шум в ушах.

Со стороны ЖКТ: очень часто - рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь (эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, кожный зуд).

Пострегистрационное наблюдение

Помимо нежелательных реакций, определенных в клинических исследованиях, были получены следующие сведения о нежелательных реакциях в период пострегистрационного наблюдения. Т.к. эти сообщения были получены от неизвестного количества пациентов, частоту их встречаемости оценить невозможно.

Со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно - анемия, требующая переливания крови.

Со стороны сердца: неизвестно - сердечная недостаточность (связанная с задержкой жидкости).

Со стороны сосудов: неизвестно - выраженное снижение АД.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз; неизвестно - нарушение функции печени, аутоиммунный гепатит (см. раздел "Особые указания").

Сообщалось о случаях возникновения или обострения аутоиммунного гепатита и нарушениях функции печени неясной этиологии во время терапии амбризентаном.

Селективный бета₁-адреноблокатор, без собственной симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующим действием.

Снижает активность ренина в плазме крови, уменьшает потребность миокарда в кислороде, урежает ЧСС. Оказывает антигипертензивное, антиаритмическое и антиангинальное действие. Блокируя в невысоких дозах бета₁-адренорецепторы сердца, уменьшает стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, снижает внутриклеточный ток ионов кальция, оказывает отрицательное хромо-, дромо-, батмо- и инотропное действие (угнетает проводимость и возбудимость, замедляет AV-проводимость). При увеличении дозы выше терапевтической оказывает бета₂-адреноблокирующее действие.

ОПСС в начале применения препарата (в первые 24 ч) несколько увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности α-адренорецепторов и устранения стимуляции бета₂-адренорецепторов), которое через 1-3 суток возвращается к исходному значению, а при длительном применении снижается.

Антигипертензивный эффект связан с уменьшением минутного объема крови, симпатической стимуляцией периферических сосудов, снижением активности симпатоадреналовой системы (имеет большое значение для пациентов с исходной гиперсекрецией ренина), восстановлением чувствительности в ответ на снижение АД и влиянием на ЦНС. При артериальной гипертензии эффект наступает через 2-5 дней, стабильное действие - через 1-2 мес.

Антиангинальное действие обусловлено уменьшением потребности миокарда в кислороде в результате снижения сократимости и других функций миокарда, удлинением диастолы, улучшением перфузии миокарда. За счет повышения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения растяжения мышечных волокон желудочков может повышаться потребность миокарда в кислороде, особенно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Антиаритмическое действие обусловлено устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, увеличенного содержания цАМФ, артериальной гипертензии), уменьшением скорости спонтанного возбуждения синусового и эктопического водителей ритма и замедлением AV-проводимости (преимущественно в антеградном и, в меньшей степени, в ретроградном направлениях через AV-узел) и по дополнительным путям.

При применении в средних терапевтических дозах, в отличие от иеселективных бета-адреноблокаторов, оказывает менее выраженное влияние на органы, содержащие бета₂-адренорецепторы (поджелудочная железа, скелетные мышцы, гладкая мускулатура периферических артерий, бронхов и матки) и на углеводный обмен, не вызывает задержки ионов натрия в организме.

Механизм действия

Амбризентан является антагонистом рецепторов эндотелина класса пропановой кислоты, селективным в отношении рецепторов эндотелина подтипа А (ЕТ_A), активным при приеме внутрь. Эндотелин играет значительную роль в патофизиологии легочной артериальной гипертензии (ЛАГ).

Амбризентан блокирует ЕТ_А-рецепторы, расположенные преимущественно на поверхности гладкомышечных клеток стенки сосудов и кардиомиоцитов. Это предотвращает эндотелин-опосредованную активацию систем вторичных мессенджеров, что приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.

Селективность амбризентана в отношении ЕТ_A-рецепторов по сравнению с рецепторами эндотелина подтипа B (ЕТ_B), как ожидается, сохраняет опосредованную ЕТ_B-рецепторами продукцию вазодилататоров (оксида азота и простациклина).

Применение амбризентана приводит к существенному повышению сердечного индекса у пациентов с ЛАГ.

Анализ результатов плацебо-контролируемых исследований показал, что при применении амбризентана внутрь в течение 12 недель отмечается улучшение функционального класса по классификации ВОЗ в корреляции со снижением концентрации В-натрийуретического пептида (BNP).

Отсутствие эффективности лечения и увеличение случаев госпитализаций при идиопатическом легочном фиброзе

Было проведено исследование с участием пациентов с идиопатическим легочным фиброзом, 11 % из которых имели вторичную легочную гипертензию (ВОЗ, 3-я группа), но исследование было прекращено в связи с неэффективностью терапии амбризентаном у таких пациентов.

Оценка компонентов первичного исхода эффективности в исследовании показала, что в группе амбризентана в сравнении с группой плацебо у пациентов чаще отмечались случаи госпитализации, связанные с дыхательной недостаточностью, смертельные исходы и снижение дыхательной функции.

Поэтому амбризентан противопоказан больным с идиопатическим фиброзом легких, а также с или без вторичной легочной гипертензии.

У пациентов с ЛАГ, получавших амбризентан и тадалафил в составе комбинированной терапии первой линии, наблюдалось более выраженное снижение уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNP) по сравнению с объединенными результатами при монотерапии (геометрическое среднее значение, полученное методом наименьших квадратов и выраженное в процентах, снизилось на 67% по сравнению с 50% соответственно; р<0.0001). Похожие результаты были получены при сравнении группы комбинированной терапии с группой монотерапии амбризентаном (снижение на 56%; р=0.0111) и с группой монотерапии тадалафилом (снижение на 44%; р< 0.0001). Снижение уровня NT-pro-BNP наблюдалось на раннем этапе лечения (неделя 4) и сохранялось до недели 24.

Эффективность/клинические исследования

Амбризентан в комбинации с тадалафилом в терапии ЛАГ

Эффект амбризентана и тадалафила в составе комбинированной терапии первой линии был продемонстрирован в многоцентровом двойном слепом активно-контролируемом исследовании, в котором проводили сравнение комбинации амбризентана и тадалафила и монотерапии амбризентаном или тадалафилом у пациентов с ЛАГ II-III функционального класса по ВОЗ. В исследование было включено 610 пациентов: 605 пациентов получили не менее 1 дозы исследуемого препарата, и 500 пациентов соответствовали критериям для анализа первичной конечной точки эффективности. Пациентов рандомизировали по группам в соотношении 2:1:1 для получения 1 раз в сутки амбризентана 10 мг и тадалафила 40 мг, амбризентана 10 мг или тадалафила 40 мг. Амбризентан начинали применять в дозе 5 мг в течение 8 недель, а тадалафил в дозе 20 мг в течение 4 недель, затем дозу каждого из препаратов повышали при условии хорошей переносимости.

Первичной конечной точкой исследования служило время до наступления первого случая неэффективности лечения, по мнению независимого комитета. Кроме того, изменение уровня NT-pro-BNP, процент пациентов с удовлетворительным клиническим ответом и изменение результатов теста 6МХ (6-минутной ходьбы) по сравнению с исходным значением оценивали на 24 неделе. Пациенты страдали идиопатической ЛАГ (53%), наследственной ЛАГ (3%) или ЛАГ, обусловленной заболеваниями соединительной ткани, врожденным пороком сердца, ВИЧ-инфекцией, лекарственными препаратами или токсинами (АЛАГ 44%). Медиана времени от постановки диагноза до первого введения исследуемого препарата составляла 22 дня. Состояние примерно 31% и 69% пациентов было оценено как II или III функциональный класс по ВОЗ соответственно. Средний возраст пациентов составлял 54.4 года (32% пациентов были в возрасте 65 лет и старше). Большинство пациентов принадлежали к белой расе (90%) и к женскому полу (78%); 46% пациентов проживали в Северной Америке.

Время до наступления неэффективности лечения

Время до наступления неэффективности лечения при ЛАГ являлось комбинированной конечной точкой, определяемой как время до наступления смерти (по любым причинам), госпитализации по поводу ухудшения ЛАГ, прогрессирования заболевания или неудовлетворительного долгосрочного клинического ответа. Госпитализация по поводу ухудшения ЛАГ определялась как любая госпитализация по поводу ухудшения ЛАГ, для проведения трансплантации легких или сердца/легких, предсердной септостомии или начало парентеральной терапии простаноидами. Прогрессирование заболевания определялось как снижение результатов теста 6МХ более чем на 15% по сравнению с исходным уровнем в сочетании с симптомами III или IV функционального класса по ВОЗ (на двух последовательных визитах после исходной оценки с интервалом 14 дней и более). Неудовлетворительный долгосрочный клинический ответ определялся как снижение результатов теста 6МХ ниже исходного уровня в сочетании с оценкой статуса, соответствующей III функциональному классу, измеренному на визитах с 6-месячным интервалом.

У пациентов, получавших амбризентан в комбинации с тадалафилом, наблюдалось достоверное снижение риска неэффективности лечения по сравнению с совокупными данными у пациентов, получавших монотерапию амбризентаном или тадалафилом (р=0.0002), монотерапию амбризентаном (р=0.0004) или монотерапию тадалафилом (р=0.0045). Снижение риска возникновения события неэффективности лечения составило 50% (отношение рисков (ОР)=0.50, 95% доверительный интервал (ДИ): 0.348, 0.724) в группе комбинированной терапии по сравнению с объединенными данными групп монотерапии.

Всасывание

Бисопролол почти полностью (> 90 %) всасывается из ЖКТ, прием пищи не влияет на абсорбцию. Бисопролол демонстрирует линейную кинетику, причем его концентрации в плазме крови пропорциональны введенной дозе в диапазоне от 5 до 20 мг. С_max бисопролола в плазме крови достигается через 2-3 ч.

Распределение

Vd составляет 3,5 л/кг. Связь с белками плазмы крови - около 30%.

Метаболизм

Метаболизируется по окислительному пути без последующей конъюгации; незначительно метаболизируется при "первичном прохождении" через печень (примерно 10-15 %). Все метаболиты полярны. Основные метаболиты, обнаруживаемые в плазме крови и моче, не проявляют фармакологической активности. Данные, полученные в результате экспериментов с микросомами печени человека invitro, показывают, что бисопролол метаболизируется, в первую очередь, при участии изофермента CYP3A4 (около 95 %), а изофермент CYP2D6 играет лишь небольшую роль.

Выведение

Бисопролол выводится двумя путями, 50% дозы метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Около 98% выводится почками, из них 50% - в неизмененном виде, менее 2% - через кишечник (с желчью). Общий клиренс составляет 12-18 л/ч, причем почечный клиренс равен 8-11 л/ч, Т_1/2 - 10-12 ч. Проницаемость через гематоэнцефалический и плацентарный барьер низкая. Фармакокинетика бисопролола линейна и не зависит от возраста. У пациентов с ХСН плазменная концентрация бисопролола выше, а Т_1/2 более продолжителен по сравнению со здоровыми добровольцами.

Всасывание

Амбризентан быстро всасывается из ЖКТ, достигая C_max в плазме крови примерно через 1.5 ч после приема внутрь независимо от приема пищи. Величина C_max и AUC увеличиваются пропорционально дозе во всем диапазоне терапевтических доз. Равновесное состояние обычно достигается через 4 дня после начала регулярного приема препарата.

В исследовании по изучению влияния приема пищи при применении амбризентана натощак и во время приема пищи с высоким содержанием жира было показано, что C_max снижалась на 12%, в то время как показатель AUC не изменялся. Это снижение C_max клинически не значимо, таким образом амбризентан можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Амбризентан в высокой степени связывается с белками плазмы крови. Связывание с белками плазмы крови in vitro достигает в среднем 98.8% и не зависит от концентрации в плазме крови в диапазоне 0.2-20 мкг/мл. Амбризентан связывается, главным образом, с альбумином (96.5%) и, в меньшей степени, с α1-кислым гликопротеином.

Распределение амбризентана в эритроцитах снижено при среднем соотношении форменных элементов крови к плазме крови 0.57 у мужчин и 0.61 у женщин.

Метаболизм

Амбризентан подвергается глюкуронизации под влиянием нескольких UGT-ферментов (уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза) (UGT1A9S, UGT2B7S и UGT1A3S) с образованием глюкуронида амбризентана. Амбризентан подвергается также метаболическому окислению под влиянием, главным образом, изофермента CYP3A4 и, в меньшей степени, изоферментов CYP3A5 и CYP2C19 с образованием 4-гидроксиметил-амбризентана, который в процессе последующей глюкуронизации превращается в 4-гидроксиметил-амбризентан глюкуронид. В плазме крови AUC 4-гидроксиметил-амбризентана составляет примерно 4% от исходной AUC амбризентана. Более того, связывающая способность 4-гидроксиметил-амбризентана в отношении ЕТ_А-рецепторов более чем в 100 раз ниже, чем у амбризентана. В связи с этим, можно считать, что 4-гидроксиметил-амбризентан не играет значимой роли в фармакологической активности амбризентана.

В исследованиях in vitro с культурами крысиных и человеческих гепатоцитов было показано, что амбризентан является возможным субстратом для печеночного захватывающего (influx) транспортера органических анионно-транспортных полипептидов (ОАТР) и выводящего (efflux) транспортера Р-гликопротеина (P-gp), но не для печеночного influx и efflux Na⁺-зависимого транспортера конъюгированных с глицином или таурином желчных кислот (NTCP) или экспортирующей помпы желчных кислот (ВSEP) соответственно.

Данные in vitro свидетельствуют о том, что амбризентан в концентрации до 300 мкМ не вызывает выраженного ингибирования ферментов UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 или изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 системы цитохрома Р450. Кроме того, в исследованиях in vitro с использованием трансфицированных клеточных линий с человеческими транспортерами генов было показано, что амбризентан в концентрациях до 100 мкМ не ингибирует P-gp, белок резистентности рака молочной железы (BCRP), изоформу-2 белка множественной лекарственной резистентности (MRP2) и BSEP. Амбризентан in vitro демонстрирует слабое ингибирование ОАТР1В1, ОАТР1В3 и NTCP с концентрацией полумаксимального ингибирования (IC₅₀) при значениях 47 мкМ, 45 мкМ и приблизительно 100 мкМ соответственно. В исследованиях in vitro с культурами крысиных и человеческих гепатоцитов не было продемонстрировано доказательств того, что амбризентан ингибирует NTCP, ОАТР, BSEP и MRP2. Кроме этого, амбризентан не стимулирует MRP2, P-gp или BSEP экспрессии белка в культурах крысиных гепатоцитов. На основании данных, полученных in vitro на обеих культурах, не ожидается, что амбризентан в клинически значимых концентрациях может влиять на UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 или изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 системы цитохрома Р450 или транспорт через BSEP, BCRP, Р-gp, MRP2, ОАТР1В1/3 или NTCP.

Выведение

Амбризентан и его метаболиты выводятся преимущественно через кишечник с желчью в процессе печеночного и/или внепеченочного метаболизма. 40% принятой дозы обнаруживаются в каловых массах в виде неизмененного амбризентана, а 21% — в виде метаболита 4-гидроксиметил-амбризентана. После приема внутрь приблизительно 22% принятой дозы обнаруживается в моче: 3.3% в виде неизмененного амбризентана, а остальное — в виде глюкуронидных метаболитов. T_1/2 из плазмы крови в равновесном состоянии составляет 13.6-16.5 ч у здоровых добровольцев и 12.9-17.9 ч у пациентов с ЛАГ.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных у здоровых добровольцев и у пациентов с ЛАГ, такие факторы, как пол и возраст, не оказывали значительного влияния на фармакокинетику амбризентана.

Пациенты с нарушением функции печени

При тяжелой печеночной недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью) или при клинически значимом повышении активности печеночных трансаминаз (повышение активности ACT и/или АЛТ более чем в 3 раза от ВГН) фармакокинетика амбризентана не изучалась. Тем не менее, считается, что при нарушении функции печени: будет иметь место увеличение экспозиции амбризентана (C_max и AUC), поскольку его основными путями метаболизм являются глюкуронизация и, в меньшей степени, окисление с последующим выведением через кишечник с желчью. Выраженность этого эффекта, а также его связь с эффективностью и безопасностью не изучалась. Таким образом, амбризентан противопоказан для данной группы пациентов.

По данным конечной популяционной фармакокинетической модели, разработанной на основе фармакокинетических данных клинических исследований у пациентов, получавших амбризентан, выявлена значимая связь между клиренсом амбризентана и функцией печени (с оценкой концентрации общего билирубина). Однако значение изменений концентрации общего билирубина при этом относительно небольшое.

Пациенты с нарушением функции почек

При почечной недостаточности фармакокинетика амбризентана не изучалась. Однако на основании того, что почечный метаболизм и выведение амбризентана почками незначительны, считается, что почечная недостаточность вряд ли приведет к значимому увеличению экспозиции амбризентана.

По данным конечной популяционной фармакокинетической модели, разработанной на основе фармакокинетических данных клинических исследований у пациентов, получавших амбризентан, наблюдалась значимая взаимосвязь между клиренсом амбризентана и функцией почек (с оценкой КК). Однако изменения клиренса амбризентана были относительно небольшими и вряд ли имели клиническое значение.

При беременности препарат следует рекомендовать к применению только в том случае, если польза лечения для матери превышает риск развития побочных эффектов у плода и/или ребенка.

Как правило, бета-адреноблокаторы снижают кровоток в плаценте и могут повлиять на развитие плода. Следует контролировать кровоток в плаценте и матке, а также наблюдать за ростом и развитием будущего ребенка, и в случае появления нежелательных явлений в отношении беременности и/или плода, перейти на альтернативные методы терапии.

В случае применения бета-адреноблокаторов во время беременности следует тщательно обследовать новорожденного после родов. В первые три дня жизни могут возникать симптомы брадикардии и гипогликемии.

Данных о выделении бисопролола в грудное молоко нет. Поэтому прием препарата Бисомор не рекомендуется в период кормления грудью. Если прием препарата в период лактации необходим, грудное вскармливание следует прекратить.

Беременность

В доклинических исследованиях выявлено, что амбризентан обладает тератогенным действием. Клинических исследований по применению препарата во время беременности не проводили. Препарат Волибрис противопоказан во время беременности.

Перед началом лечения препаратом Волибрис следует провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности. Женщины репродуктивного возраста должны быть информированы о риске неблагоприятного воздействия амбризентана на плод во время беременности. Диагностирование беременности рекомендовано контролировать ежемесячно тестом на беременность во время всего лечения препаратом Волибрис как клиническое показание.

Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции во время терапии препаратом Волибрис и в течение не менее 3 месяцев после ее завершения.

Женщины репродуктивного возраста должны быть информированы о необходимости незамедлительного обращения к своему врачу в случае наступления беременности или возникновения подозрений на ее наличие.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли амбризентан с грудным молоком. Если в период грудного вскармливания необходимо проведение терапии препаратом Волибрис, то грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

Фертильность

Развитие канальцевой атрофии яичек у животных мужского пола связано с длительным применением антагонистов рецепторов эндотелина, включая амбризентан. Влияние препарата на мужскую фертильность у человека не установлено.

Коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется. .

Контроль за пациентами, принимающими препарат Бисомор, должен включать измерение ЧСС и АД (в начале лечения - ежедневно, затем 1 раз в 3-4 мес), проведение ЭКГ, определение уровня глюкозы в крови у больных сахарным диабетом (1 раз в 4-5 мес). У пожилых пациентов рекомендуется следить за функцией почек (1 раз в 4-5 мес).

Следует обучить больного методике подсчета ЧСС и проинструктировать о необходимости врачебной консультации при ЧСС менее 60 уд/мин.

Перед началом лечения рекомендуется проводить исследование функции внешнего дыхания у больных с отягощенным бронхолегочным анамнезом.

При сахарном диабете может маскировать тахикардию, вызванную гипогликемией. В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов практически не усиливает вызванную инсулином гипогликемию и не задерживает восстановление концентрации глюкозы в крови до нормального уровня.

При одновременном приеме клонидина его прием может быть прекращен только через несколько дней после отмены препарата Бисомор.

В случае выявления у больных пожилого возраста нарастающей брадикардии (менее 60 уд/мин), выраженного понижения АД (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.), AV-блокады, необходимо уменьшить дозу или прекратить лечение.

Рекомендуется прекратить терапию при развитии депрессии.

Нельзя резко прерывать лечение из-за опасности развития тяжелых аритмий и инфаркта миокарда. Отмену препарата проводят постепенно, снижая дозу в течение 2 недель и более (снижают дозу на 25% в 3-4 дня).

На начальных этапах лечения препаратом Бисомор пациенты нуждаются в постоянном наблюдении.

Пациентам с бронхоспастическими заболеваниями можно назначать кардиоселективные бета-адреноблокаторы в случае непереносимости и/или неэффективности других гипотензивных средств. При превышении дозы препарата Бисомор возникает опасность развития бронхоспазма.

Возможно усиление выраженности реакции повышенной чувствительности и отсутствие эффекта от обычных доз эпинефрина на фоне отягощенного аллергологического анамнеза.

Пациентам, пользующимся контактными линзами, следует учитывать, что на фоне лечения препаратом Бисомор возможно уменьшение продукции слезной жидкости.

При проведении общей анестезии на фоне лечения препаратом, следует учитывать риск возникновения блокады β-адренорецепторов. В случае необходимости прекращения терапии препаратом Бисомор перед хирургическим вмешательством, отмену препарата проводят постепенно, и завершают за 48 ч до проведения общей анестезии. Если больной принял препарат перед хирургическим вмешательством, ему следует подобрать лекарственное средство для общей анестезии с минимально отрицательным инотропным действием. Следует предупредить врача-анестезиолога о лечении препаратом Бисомор.

У пациентов с феохромоцитомой препарат может быть назначен только на фоне применения альфа-адреноблокаторов.

При лечении препаратом Бисомор симптомы гиперфункции щитовидной железы (гипертиреоза) могут маскироваться (например, тахикардия). Резкая отмена у больных с тиреотоксикозом противопоказана, поскольку способна усилить симптоматику.

Следует отменять препарат перед исследованием содержания в крови и моче катехоламинов, иорметапефрина и ванилинминдальной кислоты, титров антинуклеарных антител.

У курильщиков эффективность бета-адреноблокаторов ниже.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратом Бисомор необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат содержит лецитин соевый в составе пленочной оболочки.

Нарушение функции печени

Повышение активности печеночных трансаминаз наблюдается при применении антагонистов эндотелиновых рецепторов (см. раздел "Фармакологическое действие"). Следует проводить мониторинг результатов функциональных проб печени в соответствии с клиническими показаниями.

Если активность АЛТ или ACT превышает ВГН более чем в 3 раза, то начинать терапию препаратом Волибрис не рекомендуется.

У пациентов с клинически значимой правожелудочковой сердечной недостаточностью, уже имеющимся заболеванием печени или возникшим ранее повышением активности трансаминаз, связанным с применением лекарственных препаратов для лечения основного заболевания либо применением сопутствующих лекарственных препаратов, которые могут повышать активность трансаминаз либо увеличивать риск их повышения при применении препарата Волибрис, следует проводить мониторинг активности трансаминаз в соответствии с клиническими показаниями.

В случае, если у пациента в процессе проводимой терапии выявляется клинически значимое повышение активности "печеночных трансаминаз" или если повышение активности "печеночных трансаминаз" сопровождается симптомами нарушения функции печени (например, желтухой), то лечение препаратом Волибрис необходимо прекратить. При отсутствии желтухи или клинических симптомов нарушения функции печени в случае нормализации активности "печеночных трансаминаз" можно рассмотреть вопрос о возобновлении применения препарата Волибрис.

Известно, что у пациентов с ЛАГ встречаются нарушения функции печени и развитие аутоиммунного гепатита, у пациентов с идиопатической ЛАГ часто обнаруживают аутоантитела. При терапии препаратом Волибрис были зарегистрированы случаи аутоиммунного гепатита, в т.ч. возможные обострения существующего аутоиммунного гепатита и нарушения функции печени, хотя связь препарата Волибрис с развитием этих случаев остается неясной.

Таким образом, пациенты должны проходить обследование на наличие нарушения функции печени и соблюдать осторожность во время применения препарата Волибрис при монотерапии или в сочетании с другими лекарственными препаратами, применение которых вызывает нарушение функции печени, т.к. неизвестны дополнительные эффекты при совместном применении препарата Волибрис с этими препаратами.

Лечение аутоиммунного гепатита у пациентов с ЛАГ должно быть оптимизировано до начала применения и во время лечения препаратом. Если у пациента развиваются признаки или симптомы гепатита, или обострение имеющегося аутоиммунного гепатита, применение препарата необходимо прекратить.

При применении других антагонистов рецепторов эндотелина были зарегистрированы случаи повышения активности трансаминаз (ACT, АЛТ), проявления гепатотоксичности и случаи развития печеночной недостаточности (см. раздел "Побочное действие"). Пациентов, у которых после начала лечения препаратом Волибрис развилось нарушение функции печени, следует тщательно обследовать. Лечение препаратом Волибрис необходимо прекратить, если активность печеночных трансаминаз составляет >5 ВГН, или если повышение данного показателя сопровождается увеличением концентрации билирубина >2 ВГН, или признаками или симптомами нарушения функции печени, при условии исключения других причин указанных нарушений.

Гематологические нарушения

При применении антагонистов эндотелиновых рецепторов, включая препарат Волибрис, отмечено снижение показателей гематокрита и гемоглобина, причем имеются также сообщения о том, что в ряде случаев это приводило к развитию анемии. В клинических исследованиях в течение первых нескольких недель лечения наблюдалось снижение гематокрита и гемоглобина, которое впоследствии возвращалось к норме. В плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 12 недель среднее снижение концентрации гемоглобина к концу курса лечения в сравнении с исходными значениями составило 0.8 г/дл.

По результатам долгосрочных открытых расширенных пилотных клинических исследований 3 фазы среднее снижение концентрации гемоглобина по сравнению с исходным значением (в диапазоне от 0.9 до 1.2 г/дл) сохранялось до 4 лет лечения препаратом Волибрис.

Концентрацию гемоглобин рекомендуется контролировать перед началом применения препарата Волибрис, через месяц и в дальнейшем — периодически. Пациентам с клиническими признаками анемии применять препарат Волибрис не рекомендуется. Если в процессе лечения при исключении иных причин наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина, то следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Волибрис.

Задержка жидкости

При лечении антагонистами эндотелиновых рецепторов, включая препарат Волибрис, было отмечено возникновение периферических отеков. Периферические отеки также могут быть клиническим следствием ЛАГ. В большинстве случаев при применении препарата Волибрис в клинических исследованиях периферические отеки носили легкий или умеренно выраженный характер.

В пострегистрационный период были зарегистрированы сообщения о случаях задержки жидкости в организме, развившейся в течение нескольких недель после начала лечения препаратом Волибрис, потребовавших в некоторых случаях лечения диуретиками или госпитализации для проведения дегидратационной терапии или терапии декомпенсации сердечной недостаточности. При уже имеющейся задержке жидкости следует провести терапию в соответствии с ее клиническими проявлениями перед началом курса лечения препаратом Волибрис.

В ходе терапии при возникновении клинически значимой задержки жидкости с приростом массы тела или без него необходимо провести дифференциальную диагностику, является ли данный симптом признаком сердечной недостаточности, либо проявлением действия препарата Волибрис, и назначить специфическую терапию или отменить препарат Волибрис.

Легочная венооклюзионная болезнь

Если во время начала терапии вазодилатирующими средствами, такими как антагонисты рецепторов эндотелина, у пациента развивается острый отек легких, следует учесть возможность наличия веноокклюзионной болезни легких

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований, направленных на изучение влияния препарата Волибрис на способность управлять автотранспортом и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось. Учитывая профиль безопасности препарата, его неблагоприятное влияние на данные виды деятельности считается маловероятным.

Не рекомендуемые комбинации

Лечение ХСН

Антиаритмические средства I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид, пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV-проводимость и сократительную способность миокарда.

При всех показаниях

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов типа верапамила и, в меньшей степени, дилтиазема, при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к снижению сократительной способности миокарда и нарушению AV-проводимости. В частности, в/в введение верапамила пациентам, принимающим бета-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV-блокаде.

Гипотензивные средства центрального действия (такие как клонидин, метилдопа, моксонидин, рилменидин) могут привести к урежению ЧСС и снижению сердечного выброса, а также к вазодилатации вследствие снижения центрального симпатического тонуса. Резкая отмена, особенно до отмены бета-адреноблокаторов может повысить риск развития «рикошетной» артериальной гипертензии.

Комбинации, требующие применения с осторожностью

Лечение артериальной гипертензии и стабильной стенокардии

Антиаритмические средства I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин; флекаинид, пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV-проводимость и сократительную способность миокарда.

При всех показаниях

БМКК производные дигидропиридина (например, нифедипин, фелодипин, амлодипин) могут увеличивать риск развития артериальной гипотензии. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью нельзя исключить риск последующего ухудшения сократительной функции миокарда. Антиаритмические средства III класса (например, амиодарон) могут усиливать нарушение AV-проводимости.

бета-адреноблокаторы для местного применения (например, глазные капли для лечения глаукомы) могут усиливать системные эффекты бисопролола (снижение АД, урежение ЧСС).

Парасимпатомиметики при одновременном применении с бисопрололом могут усиливать нарушение AV-проводимости и повышать риск развития брадикардии. Гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь может усиливаться. Признаки гипогликемии - в частности тахикардия - могут маскироваться или подавляться. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Средства для проведения общей анестезии могут повышать риск кардиодепрессивного действия, приводя к выраженному снижению АД (см. раздел «Особые указания»).

Сердечные гликозиды при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к удлинению времени проведения импульса, и, таким образом, к развитию брадикардии.

НПВС могут снижать гипотензивный эффект бисопролола.

Одновременное применение бисопролола с бета-адреномиметиками (например, изопреналином, добутамином) может приводить к снижению эффекта обоих препаратов. Сочетание бисопролола с адреномиметиками, влияющими на β-и α-адренорецепторы (например, норэпинефрин, эпинефрин) может усиливать вазоконстрикторные эффекты этих средств, возникающих с участием α-адренорецепторов, приводя к повышению АД. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных бета-адреноблокаторов. Гипотензивные средства, также как и другие средства с возможным антигипертензивным эффектом (например, трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины) могут усиливать антигипертензивный эффект бисопролола.

Мефлохин при одновременном применении с бисопрололом может увеличивать риск развития брадикардии.

Ингибиторы МАО (за исключением ингибиторов МАО В) могут усиливать гипотензивный эффект бета-адреноблокаторов. Одновременное применение также может привести к развитию гипертонического криза.

Амбризентан подвергается метаболизму преимущественно в процессе глюкуронизации и, в меньшей степени, за счет окислительного метаболизма, в основном посредством изофермента CYP3A и, еще в меньшей степени, посредством изофермента CYP2C19.

По результатам доклинических исследований, амбризентан в терапевтических концентрациях не угнетает и не индуцирует ферменты I или II фазы метаболизма лекарственных средств, что свидетельствует в пользу его низкого потенциала воздействия на профиль препаратов, метаболизм которых осуществляется данным путем.

Способность амбризентана повышать активность изофермента CYP3A4 изучалась в исследовании с участием здоровых добровольцев, результаты исследования позволяют предположить отсутствие индуцирующего влияния амбризентана на изофермент CYP3A4.

Циклоспорин А: в исследовании с участием здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз циклоспорина А (100-150 мг 2 раза/сут) на равновесную фармакокинетику амбризентана (5 мг 1 раз/сут) и влияние повторных доз амбризентана (5 мг 1 раз/сут) на равновесную фармакокинетику циклоспорина А (100-150 мг 2 раза/сут). Значения C_max и AUC_0-t (площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" от времени 0 до определенного промежутка времени сбора данных) для амбризентана увеличивались (48% и 121% соответственно) на фоне многократного приема циклоспорина А. На основании этих изменений доза препарата Волибрис должна быть снижена до 5 мг 1 раз/сут при совместном применении с циклоспорином А. Однако многократный прием амбризентана не имеет клинически значимого влияния на экспозицию циклоспорина А и не требует коррекции дозы циклоспорина А.

Кетоконазол: в исследовании с участием 16 здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз кетоконазола (400 мг 1 раз/сут) на фармакокинетику амбризентана (10 мг 1 раз/сут). Продолжительность экспозиции амбризентана по данным AUC_(0-inf) (площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время", экстраполируемая к бесконечности) и C_max выросла на 35% и 20% соответственно. Маловероятно, чтобы эти изменения имели какое-либо клиническое значение. На основании результатов этого исследования не требуется коррекции дозы амбризентана при соответствующем применении с ингибиторами изофермента CYP3A.

Рифампицин: влияние высоких и повторных доз рифампицина (600 мг 1 раз/сут) на фармакокинетику амбризентана в равновесном состоянии (10 мг 1 раз/сут) изучалось у здоровых добровольцев. С приемом начальных доз рифампицина появлялось временное увеличение AUC_0-t амбризентана (87% и 79% после первичного и вторичного приема рифампицина соответственно). Однако к 7-му дню клинически значимого влияния на экспозицию амбризентана при совместном многократном применении с рифампицином не было. Коррекции дозы амбризентана при совместном применении с рифампицином не требуется.

Ритонавир: влияние ритонавира на равновесную фармакокинетику амбризентана и влияние амбризентана на равновесную фармакокинетику ритонавира были изучены на здоровых добровольцах. Совместное применение ритонавира (100 мг 1 раз/сут) и амбризентана (5 мг 1 раз/сут) в течение 10 дней привело к незначительному изменению экспозиции амбризентана с увеличением С_max на 7% и уменьшением AUC_(0-t) на 5%, соответственно, для амбризентана. При совместном применении с амбризентаном значимых изменений экспозиции ритонавира (С_max или AUC_(0-t)) не наблюдалось. На основании данных результатов ритонавир не оказывает значимого влияния на фармакокинетику амбризентана, а амбризентан не оказывает значимого влияния на фармакокинетику ритонавира в испытанных дозах.

Такролимус: влияние такролимуса на равновесную фармакокинетику амбризентана было изучено у здоровых добровольцев. Совместное применение такролимуса (внутрь в дозе 0.05 мг/кг 2 раза/сут) и амбризентана (5 мг 1 раз/сут) в течение 6 дней привело к 3% уменьшению значения С_max без изменения AUC_(0-t) амбризентана, что указывает на отсутствие значимого влияния такролимуса на фармакокинетику амбризентана.

Микофенолата мофетил: влияние микофенолата мофетила на равновесную фармакокинетику амбризентана и влияние амбризентана на равновесную фармакокинетику метаболитов микофенолата мофетила (микофеноловой кислоты и глюкуронида микофеноловой кислоты) было изучено у здоровых добровольцев. Совместное применение микофенолата мофетила (1000 мг 2 раза/сут) и амбризентана (5 мг 1 раз/сут) в течение 5 дней привело к незначительному уменьшению экспозиции амбризентана с уменьшением значений С_max и AUC_(0-t) амбризентана на 8% и 4% соответственно. При совместном применении микофенолата мофетила и амбризентана не наблюдалось значимого изменения параметров равновесной фармакокинетики микофеноловой кислоты и глюкуронида микофеноловой кислоты (С_max или AUC_(0-t)), за исключением статистически значимого увеличения С_max микофеноловой кислоты на 14%. Это небольшое статистически достоверное увеличение не было сочтено клинически значимым. На основании полученных результатов, микофенолата мофетил не оказывает значимого влияния на фармакокинетику амбризентана, а амбризентан не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метаболитов микофенолата мофетила (микофеноловой кислоты и глюкуронида микофеноловой кислоты).

Силденафил: в исследовании с участием 19 здоровых добровольцев было изучено влияние приема силденафила в течение 7 дней (20 мг 3 раза/сут) на фармакокинетику амбризентана (разовой дозы), а также влияние приема амбризентана в течение 7 дней (10 мг 1 раз/сут) на фармакокинетику силденафила (разовой дозы). За исключением повышения C_max силденафила на 13% при совместном применении с амбризентаном, никаких других изменений фармакокинетических параметров силденафила, N-десметил-силденафила и амбризентана выявлено не было. Такое небольшое повышение C_max силденафила не считается клинически значимым.

Тадалафил: прием тадалафила (40 мг 1 раз/сут) в сочетании с однократным приемом амбризентана (10 мг) у здоровых добровольцев не вызывал клинически значимого изменения показателей фармакокинетики ни амбризентана, ни его метаболита 4-гидроксиметил-амбризентана. Аналогично многократное применение амбризентана (10 мг 1 раз/сут) не влияло на фармакокинетику тадалафила (40 мг 1 раз/сут).

Пероральные контрацептивы: в исследовании с участием здоровых добровольцев-женщин изучалось влияние 12-дневного курса приема амбризентана (10 мг 1 раз/сут) на фармакокинетику перорального контрацептива, содержащего 1 мг норэтиндрона и 35 мкг этинилэстрадиола, принятого однократно. Значения C_max и AUC_(0-∞) для этинилэстрадиола несколько снижались (8% и 4% соответственно), а для норэтиндрона - увеличивались (13% и 14% соответственно). Эти изменения продолжительности воздействия этинилэстрадиола и норэтиндрона были незначительными и маловероятно, что они будут иметь существенное клиническое значение . На основании результатов фармакокинетических исследований не ожидается, что амбризентан может влиять на экспозицию эстроген- или прогестеронсодержащих контрацептивов.

Варфарин: в исследовании с участием 20 здоровых добровольцев изучалось влияние амбризентана (10 мг 1 раз/сут) на фармакокинетику и фармакодинамику в равновесном состоянии однократной дозы варфарина (25 мг), измерялись протромбиновое время и МНО. Амбризентан не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина. Также при совместном применении с варфарином не меняется фармакокинетика амбризентана.

Дигоксин: в исследовании с участием 15 здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз амбризентана (10 мг) на фармакокинетику однократной дозы дигоксина. Многократный прием амбризентана приводил к небольшому увеличению AUC_0-last (AUC от времени 0 до последнего промежутка времени сбора данных) дигоксина и его минимальных концентраций, а также к увеличению С_max на 29%. Увеличение продолжительности воздействия дигоксина в условиях многократного приема амбризентана было сочтено клинически незначительным, коррекции дозы амбризентана не требуется.

Амбризентан in vitro не оказывает ингибирующего воздействия на P-gp -опосредованное выведение дигоксина и является субстратом для P-gp опосредованного выведения. Кроме того, в дополнительных исследованиях in vitro с культурами крысиных и человеческих гепатоцитов не было продемонстрировано доказательств того, что амбризентан ингибирует NTCP, OATP, BSEP и MRP2. Согласно результатам исследования в изолированных гепатоцитах с использованием трансфицированных клеточных линий с человеческим транспортером генов было показано, что амбризентан не ингибирует P-gp, BCRP, MRP2 или BSEP в концентрациях до 100 мкМ. В исследованиях in vitro амбризентан демонстрирует слабое ингибирование ОАТР1В1, ОАТР1В3 и NTCP при IC50 значениях 47 мкМ, 45 мкМ и приблизительно 100 мкМ соответственно. Исследования in vitro с культурами крысиных гепатоцитов также показали, что амбризентан не индуцирует экспрессию протеинов P-gp, BSEP или MRP2. Применение амбризентана у здоровых добровольцев в постоянной дозе не сопровождалось клинически значимыми эффектами в отношении фармакокинетики дигоксина (субстрата P-gp) при его однократном применении.

Омепразол: в клинических исследованиях одновременное применение амбризентана с омепразолом (ингибитор изофермента CYP2C19) не сопровождалось существенными изменениями фармакокинетики амбризентана у пациентов с ЛАГ.

Симптомы: AV блокада, выраженная брадикардия, выраженное снижение АД, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность и гипогликемия.

Чувствительность к однократному приему высокой дозы бисопролола сильно варьирует среди отдельных пациентов и, вероятно, пациенты с ХСН обладают более высокой чувствительностью.

Лечение: поддерживающая и симптоматическая терапия.

При выраженной брадикардии: внутривенное введение атропина. Если его эффект недостаточный, с осторожностью можно ввести средство, обладающее положительным хронотропным действием. Иногда может потребоваться временная постановка искусственного водителя ритма.

При выраженном снижении АД: в/в введение плазмозамещающих растворов и вазопрессорных препаратов.

При AV блокаде: пациенты должны находиться под постоянным наблюдением и получать лечение бета-адреномиметиками, такими как эпинефрин. В случае необходимости - постановка искусственного водителя ритма.

При острой сердечной недостаточности: внутривенное введение диуретиков, препаратов с положительным инотропным эффектом, а также вазодилататоров. При бронхоспазме: назначение бронходилататоров, в т.ч. бета₂-адреномиметиков и/или аминофиллина.

При гипогликемии: в/в введение декстрозы (глюкозы).

У здоровых добровольцев применение однократных доз 50 и 100 мг препарата (в 5-10 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу) сопровождалось следующими симптомами: головная боль, приливы, головокружение, тошнота, заложенность носа. Учитывая механизм действия амбризентана, его передозировка может привести также к выраженному снижению АД.

Лечение: симптоматическое. В случае выраженного снижения АД может потребоваться проведение активных мероприятий (уложить пациента, приподнять ноги, восполнить ОЦК введением кристаллогидратов), направленных на поддержку АД. Специфического антидота нет.