Бисомор и Тенрилтаб

• артериальная гипертензия;
• ИБС: профилактика приступов стабильной стенокардии;
• хроническая сердечная недостаточность.

Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита 1 типа (ВИЧ-1) у взрослых пациентов и у детей в возрасте от 12 до 18 лет, имеющих показатели РНК ВИЧ-1 в пределах не более 100000 копий/мл и не имеющих известных мутаций, связанных с резистентностью к ННИОТ, тенофовиру или эмтрицитабину.

Препарат Бисомор следует принимать внутрь, запивая небольшим количеством жидкости утром до завтрака, во время или после него. Таблетки не следует разжевывать или растирать в порошок.

Во всех случаях режим приема и дозы подбирает врач каждому пациенту индивидуально, в частности учитывая ЧСС и состояние пациента.

Лечение артериальной гипертензии и стабильной стенокардии

Как правило, начальная доза составляет 5 мг 1 раз/ сут. При необходимости дозу можно увеличить до 10 мг 1 раз/сут.

При лечении артериальной гипертензии и стенокардии максимальная рекомендуемая доза составляет 20 мг 1 раз/сут.

Пациентам с нарушениями функции печени или почек легкой или средней тяжести, а также пациентам пожилого возраста коррекции режима дозирования, как правило, не требуется.

Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 20 мл/мин) и пациентов с тяжелыми нарушениями функции печенимаксимальная суточная доза составляет 10 мг.

Хроническая сердечная недостаточность

Начало лечения хронической сердечной недостаточности требует обязательного проведения специальной фазы титрования и регулярного врачебного контроля. Предварительным условием лечения препаратом Бисомор является стабильная ХСН без признаков обострения.

Лечение хронической сердечной недостаточности начинается в соответствии с ниже приведенной схемой, при этом может потребоваться индивидуальная адаптация в зависимости от того, насколько хорошо пациент переносит назначенную дозу, т.е. дозу можно увеличивать только в том случае, если предыдущая доза хорошо переносилась.

Рекомендуемая начальная доза препарата Бисомор составляет 1,25 мг (1/2 таблетки 2,5 мг) 1 раз/сут. В зависимости от индивидуальной переносимости дозу следует постепенно повышать до 2,5 мг, 3,75 мг (1.5 таблетки по 2,5 мг), 5 мг, 7,5 мг (1 таблетка по 5 мг и 1 таблетка по 2,5 мг) и 10 мг 1 раз/сут с интервалом не менее 2 недель или более.

Максимальная рекомендованная доза препарата Бисомор при лечении хронической сердечной недостаточности составляет 10 мг 1 раз/сут.

Если увеличение дозы препарата плохо переносится пациентом, возможно снижение дозы.

Во время титрования рекомендуется регулярный контроль АД, ЧСС и симптомов нарастания хронической сердечной недостаточности. Усугубление симптомов хронической сердечной недостаточности возможно уже с первого дня применения препарата.

Во время фазы титрования или после нее может возникать временное ухудшение течения хронической сердечной недостаточности, артериальная гипотензия или брадикардия. В этом случае рекомендуется, прежде всего, обратить внимание на подбор дозы сопутствующей стандартной терапии. Также может потребоваться временное снижение дозы препарата Бисомор или отмена лечения. После стабилизации состояния пациента следует провести повторное титрование дозы, либо продолжить лечение.

К настоящему времени недостаточно данных относительно применения препарата Бисомор у пациентов с ХСН, сопряженной с сахарным диабетом I типа, выраженными нарушениями функции почек и/или печени, рестриктивной кардиомиопатией, врожденными пороками сердца, гемодинамически значимым пороком сердца. Также до сих пор не былополучено достаточно данных относительно пациентов с ХСН с инфарктом миокарда в течение последних 3 месяцев.

Продолжительность лечения при всех показаниях

Лечение обычно является длительным. При необходимости лечение может быть прервано и возобновлено с соблюдением определенных правил. Лечение не следует прерывать внезапно, особенно у пациентов с ИБС. Если необходимо прекращение лечения, то дозу препарата следует снижать постепенно.

Применяют у взрослых и детей старше 12 лет с массой тела не менее 35 кг. Лечение должен проводить врачом, имеющий опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Внутрь, 1 раз/сут вместе с пищей.

В случае если во время терапии комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + рилпивирин требуется отмена или изменение дозы одного из компонентов данной комбинации, для этой цели следует использовать отдельные монопрепараты рилпивирина, тенофовира или эмтрицитабина.

• повышенная чувствительность к бисопрололу или любому из компонентов, а также к другим бета-адреноблокаторам;
• острая сердечная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая проведения инотропной терапии;
• кардиогенный шок;
• коллапс;
• AV блокада II и III степени без электрокардиостимулятора;
• синоатриальная блокада;
• синдром слабости синусового узла;
• брадикардия (ЧСС менее 60 уд/мин);
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 ммрт.ст.);
• тяжелая бронхиальная астма и ХОБЛ в анамнезе;
• выраженные нарушения периферического кровообращения, синдром Рейно;
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);
• метаболический ацидоз;
• кардиомегалия (без признаков сердечной недостаточности);
• одновременный прием ингибиторов МАО (за исключением ингибиторов МАО типа В);
• сопутствующее применение флоктафенина и сультоприда;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: бронхиальная астма и ХОБЛ; одновременное проведение десенсибилизирующей терапии; стенокардия Принцметала; гипертиреоз; сахарный диабет; AV блокада I степени; выраженная почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин); выраженные нарушения функции печени; псориаз; рестриктивная кардиомиопития; врожденные пороки сердца или порок клапана сердца с выраженными гемодинамическими нарушениями; ХСН с инфарктом миокарда в течение последних 3 месяцев; строгая диета; депрессия (в т.ч. в анамнезе).

Повышенная чувствительность к компонентам комбинации; детский возраст до 12 лет; нарушение функции почек средней и тяжелой степени тяжести (КК <50 мл/мин), нарушение функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью); период грудного вскармливания; комбинацию рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не следует применять одновременно со следующими препаратами: препараты, содержащие монокомпоненты данной комбинации (рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин); ННИОТ; противосудорожные средства - карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин; противотуберкулезные средства - рифабутин, рифампицин, рифапентин; ингибиторы протоновой помпы - такие как омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол; ГКС системного действия - дексаметазон (при приеме более чем одной дозы препарата); препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum); диданозин; аналоги цитидина (ламивудин); адефовира дипивоксил; нефротоксичные препараты (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2) или вскоре после их отмены.

С осторожностью: нарушение функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью); возраст старше 65 лет; нарушение функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин); одновременное применение данной комбинации (рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин) со следующими препаратами: препараты способные вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт"; блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов; антациды (например, гидроксид магния или алюминия, карбонат кальция); ингибиторы изоферментов Р450; субстраты Р-гликопротеина (дигоксин, метформин, дабигатран).

Частота развития побочных реакций, приведенных ниже, определялась

соответственно следующей классификации: очень часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100, <1/10; нечастое ≥ 1/1000, <1/100; редко ≥ 1/10000, <1/1000; очень редко < 1/10000.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - брадикардия (у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН); часто- усугубление симптомов течения ХСН (у пациентов с ХСН), ощущение похолодания или онемения в конечностях, выраженное снижение АД, особенно у пациентов с ХСН; нечасто - нарушение AV проводимости; брадикардия (у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией); усугубление симптомов течения ХСН (у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией), ортостатическая гипотензия.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение*, головная боль*; редко – потеря сознания.

Психические нарушения: нечасто - депрессия, бессонница; редко - галлюцинации, ночные кошмары.

Со стороны органа зрения: редко - уменьшение слезотечения (следует учитывать при ношении контактных линз); очень редко - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха: редко- нарушения слуха.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструкцией дыхательных путей в анамнезе; редко - аллергический ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, запор; редко- гепатит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - мышечная слабость, судороги мышц.

Со стороны кожных покровов: редко - реакции повышенной чувствительности, такие как кожный зуд, сыпь, гиперемия кожных покровов; очень редко:алопеция; бета-адреноблокаторы могут способствовать обострению симптомов течения псориаза или вызывать псориазоподобную сыпь.

Со стороны репродуктивной системы: редко- нарушение потенции.

Общие нарушения: часто - астения (у пациентов с ХСН), повышенная утомляемость*; нечасто - астения (у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией).

Лабораторные показатели: редко - повышение концентрации триглицеридов и активности «печеночных» трансаминаз в крови (АСТ и АЛТ).

* У пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией данные симптомы чаще появляются в начале курса лечения, обычно носят легкий характер и проходят, как правило, в течение 1-2 недель после начала лечения.

Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения, снижение количества лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа тромбоцитов; нечасто - анемия.

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции; нечасто - синдром восстановления иммунитета.

Со стороны обмена веществ: очень часто - повышение концентрации общего холестерина (натощак), повышение концентрации ЛПНП (натощак), гипофосфатемия; часто - гипергликемия, гипертриглицеридемия, снижение аппетита, повышение концентрации триглицеридов; нечасто - гипокалиемия; редко - лактат-ацидоз.

Нарушения психики: очень часто - бессонница, необычные сновидения, депрессия, нарушение сна, подавленное настроение.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение; часто - сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, повышение активности панкреатической амилазы; часто - повышение активности амилазы, повышение активности липазы сыворотки, боль в животе, диспепсия, дискомфорт в животе, сухость во рту, вздутие живота, метеоризм; нечасто - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АСТ и/или АЛТ; часто - повышение концентрации билирубина; редко - жировая инфильтрация печени, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - везикуло-буллезная сыпь, пустулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации); нечасто - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - повышение активности креатинкиназы; нечасто - рабдомиолиз, мышечная слабость; редко - остеомаляция (проявляющаяся в виде боли в костях и иногда способствующая развитию переломов), миопатия.

Со стороны мочевыводящей системы: нечасто - повышение концентрации креатинина, протеинурия; редко - почечная
недостаточность (острая и хроническая), острый канальцевый некроз, проксимальная тубулопатия, включая синдром Фанкони, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит), нефрогенный несахарный диабет.

Общие реакции: очень часто - астения; часто - боль, чувство усталости.

Селективный бета₁-адреноблокатор, без собственной симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующим действием.

Снижает активность ренина в плазме крови, уменьшает потребность миокарда в кислороде, урежает ЧСС. Оказывает антигипертензивное, антиаритмическое и антиангинальное действие. Блокируя в невысоких дозах бета₁-адренорецепторы сердца, уменьшает стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, снижает внутриклеточный ток ионов кальция, оказывает отрицательное хромо-, дромо-, батмо- и инотропное действие (угнетает проводимость и возбудимость, замедляет AV-проводимость). При увеличении дозы выше терапевтической оказывает бета₂-адреноблокирующее действие.

ОПСС в начале применения препарата (в первые 24 ч) несколько увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности α-адренорецепторов и устранения стимуляции бета₂-адренорецепторов), которое через 1-3 суток возвращается к исходному значению, а при длительном применении снижается.

Антигипертензивный эффект связан с уменьшением минутного объема крови, симпатической стимуляцией периферических сосудов, снижением активности симпатоадреналовой системы (имеет большое значение для пациентов с исходной гиперсекрецией ренина), восстановлением чувствительности в ответ на снижение АД и влиянием на ЦНС. При артериальной гипертензии эффект наступает через 2-5 дней, стабильное действие - через 1-2 мес.

Антиангинальное действие обусловлено уменьшением потребности миокарда в кислороде в результате снижения сократимости и других функций миокарда, удлинением диастолы, улучшением перфузии миокарда. За счет повышения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения растяжения мышечных волокон желудочков может повышаться потребность миокарда в кислороде, особенно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Антиаритмическое действие обусловлено устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, увеличенного содержания цАМФ, артериальной гипертензии), уменьшением скорости спонтанного возбуждения синусового и эктопического водителей ритма и замедлением AV-проводимости (преимущественно в антеградном и, в меньшей степени, в ретроградном направлениях через AV-узел) и по дополнительным путям.

При применении в средних терапевтических дозах, в отличие от иеселективных бета-адреноблокаторов, оказывает менее выраженное влияние на органы, содержащие бета₂-адренорецепторы (поджелудочная железа, скелетные мышцы, гладкая мускулатура периферических артерий, бронхов и матки) и на углеводный обмен, не вызывает задержки ионов натрия в организме.

Комбинированное средство с фиксированной дозой тенофовира, эмтрицитабина и рилпивирина.

Тенофовир - нуклеозидный ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ), аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата.

Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина и относится к НИОТ.

Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир, могут полностью фосфорилироваться при одновременном нахождении в клетке. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК. Как эмтрицитабина трифосфат, так и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих. In vitro и in vivo данных об их токсичности в отношении митохондрий не имеется. Рилпивирин не ингибирует клеточную α и β ДНК-полимеразу человека и митохондриальную γ ДНК-полимеразу.

Комбинация тенофовира, эмтрицитабина, рилпивирина проявляет синергичную противовирусную активность в клеточной культуре.

Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на лимфобластоидных клеточных линиях, в основном на моноцитах/макрофагах и на лимфоцитах периферической крови. Значения ЕС₅₀ тенофовира были в диапазоне от 0,04 до 8.5 мкмоль. Тенофовир демонстрировал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1 (диапазон значений ЕС₅₀ от 0.5 до 2,2 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений ЕС₅₀ от 1,6 мкмоль до 5,5 мкмоль).

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на линии лимфобластоидных клеток, линии клеток MAGI- CCR5 и на мононуклеарных клетках периферической крови. Значения 50% эффективной концентрации (ЕС₅₀) эмтрицитабина были в диапазоне от 0.0013 до 0.64 мкмоль. Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В. С, D, Е, F, и G ВИЧ-1 (диапазон значений ЕС₅₀ от 0,007 до 0,075 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений ЕС₅₀ от 0.007 до 1.5 мкмоль).

Рилпивирин проявляет активность в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа на остро инфицированной Т-клеточной линии с медианой значения ЕС₅₀ ВИЧ-l/lIIB 0,73 нмоль (0,27 нг/мл). Хотя in vitro рилпивирин демонстрировал ограниченную активность в отношении ВИЧ-2 со значениями ЕС₅₀ в диапазоне от 2,510 до 10.830 нмоль (от 920 до 3970 нг/мл), в отсутствии клинических данных не рекомендуется лечение инфекции ВИЧ-2 рилпивирина гидрохлоридом. Рилпивирин также демонстрировал противовирусную активность в отношении широкого спектра первичных изолятов штаммов ВИЧ-1 группы М (подтип А, В, С, D, F, G, Н) со значениями ЕС₅₀ в диапазоне от 0,07 до 1.01 нмоль (от 0.03 до 0.37 нг/мл) и первичных изолятов группы О со значениями ЕС₅₀ в диапазоне от 2.88 до 8.45 нмоль (от 1.06 до 3.10 нг/мл).

Резистентность

Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась in vitro и у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов вследствие замещения в кодонах M184V или Ml84I обратной транскриптазы (ОТ) для эмтрицитабина или в кодоне K65R обратной транскриптазы для тенофовира. Кроме того, замещение в кодоне К70Е обратной транскриптазы ВИЧ-1 вызывает незначительное понижение чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. Других механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру выявлено не было. Эмтрицитабинрезистентные вирусы с мутацией M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру, зальцитабину и зидовудину.

Мутация в кодоне K65R также может быть связана с резистентностью к абакавиру или диданозину и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Тенофовир не следует применять у пациентов с K65R мутацией ВИЧ-1. ВИЧ-1 с мутациями в кодонах K65R, M184V и K65R+M184V остается полностью чувствительным к рилпивирину.

Резистентные к рилпивирину и к ННИОТ штаммы выделялись на клеточных культурах из диких типов ВИЧ-1 различной природы и подтипов. Наиболее часто наблюдались такие связанные с резистентностью мутации, как L100I. К101Е, VI08I, Е138К, V179F, У181 С, H221Y, F227C и M230I.

С учетом всех имеющихся in vitro и in vivo данных у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, на активность комбинированного препарата могут влиять следующие мутации: K65R, К70Е, К101Е, К101Р, Е138А, E138G. Е138К, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, H221Y, F227C, М230I и M230L (при их выявлении до начала лечения). Эти связанные с резистентностью мутации следует учитывать только при использовании комбинации рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин для лечения пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Эти связанные с резистентностью мутации были выявлены по данным in vivo только у пациентов, ранее не получавших лечение, и поэтому не могут использоваться для прогнозирования активности комбинации тенофовир + рилпивирин + эмтрицитабин у пациентов с вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии.

Как и при использовании других антиретровирусных средств, на фоне применения комбинации тенофовир + рилпивирин + эмтрицитабин необходимо проведение исследования генотипической резистентности.

Всасывание

Бисопролол почти полностью (> 90 %) всасывается из ЖКТ, прием пищи не влияет на абсорбцию. Бисопролол демонстрирует линейную кинетику, причем его концентрации в плазме крови пропорциональны введенной дозе в диапазоне от 5 до 20 мг. С_max бисопролола в плазме крови достигается через 2-3 ч.

Распределение

Vd составляет 3,5 л/кг. Связь с белками плазмы крови - около 30%.

Метаболизм

Метаболизируется по окислительному пути без последующей конъюгации; незначительно метаболизируется при "первичном прохождении" через печень (примерно 10-15 %). Все метаболиты полярны. Основные метаболиты, обнаруживаемые в плазме крови и моче, не проявляют фармакологической активности. Данные, полученные в результате экспериментов с микросомами печени человека invitro, показывают, что бисопролол метаболизируется, в первую очередь, при участии изофермента CYP3A4 (около 95 %), а изофермент CYP2D6 играет лишь небольшую роль.

Выведение

Бисопролол выводится двумя путями, 50% дозы метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Около 98% выводится почками, из них 50% - в неизмененном виде, менее 2% - через кишечник (с желчью). Общий клиренс составляет 12-18 л/ч, причем почечный клиренс равен 8-11 л/ч, Т_1/2 - 10-12 ч. Проницаемость через гематоэнцефалический и плацентарный барьер низкая. Фармакокинетика бисопролола линейна и не зависит от возраста. У пациентов с ХСН плазменная концентрация бисопролола выше, а Т_1/2 более продолжителен по сравнению со здоровыми добровольцами.

Прием внутрь комбинации рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин вместе с легким приемом пищи (390 Ккал, 12 г жира) или со стандартным приемом пищи (540 Ккал, 21 г жира) вызывал увеличение концентрации рилпивирина и тенофовира в плазме. C_max и AUC рилпивирина увеличивались на 34% и 9% соответственно при применении с легким приемом пищи, и на 26% и 16% соответственно при применении со стандартным приемом пищи. C_max и AUC тенофовира увеличивались на 12% и 28% соответственно при применении с легким приемом пищи, и на 32% и 38% соответственно при применении со стандартным приемом пищи. Концентрация эмтрицитабина не зависела от приема пищи. После перорального приема комбинации рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин вместе с пищей, эмтрицитабин быстро и интенсивно всасывался в ЖКТ с достижением С_max в течение 2,5 ч. С_max тенофовира в плазме наблюдается в течение 2 ч, а С_max рилпивирина в плазме обычно достигается в течение 4-5 ч. После перорального приема тенофовира дизопроксила фумарата ВИЧ- инфицированными пациентами, он быстро всасывается и превращается в тенофовир. Абсолютная биодоступность эмтрицитабина в дозе 200 мг составляла 93%. Нет данных об абсолютной биодоступности рилпивирина.

Для оптимального уровня абсорбции, комбинацию рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин следует принимать вместе с пищей.

После в/в введения, V_d отдельных компонентов эмтрицитабина и тенофовира примерно составил 1400 мл/кг и 800 мл/кг, соответственно. После приема внутрь эмтрицитабин и тенофовир широко распределяются в организме. Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляет <4% и не зависит от концентрации в диапазоне от 0.02 до 200 мкг/мл.

Связывание рилпивирина с белками плазмы составляет примерно 99.7%, в основном за счет связи с альбуминами. Связывание тенофовира с белками плазмы и сыворотки крови было менее 0.7% и 7.2% соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0.01 до 25 мкг/мл.

Эмтрицитабин подвергается неполному метаболизму в организме. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой группы с образованием 3'-сульфоксидных диастереомеров (примерно 9% от дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-O-глюкуронида (примерно 4% от дозы). Рилпивирина гидрохлорид подвергается в основном окислительному метаболизму, опосредованному ферментной системой изофермента цитохрома Р450 (CYP3A). Ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами изоферментов CYP450. Ни эмтрицитабин. ни тенофовир не ингибируют лекарственный метаболизм, опосредованный любым из основных изоферментов CYP450, участвующих в биотрансформации. Кроме этого, эмтрицитабин не ингибирует уридин-5-дифосфоглюкуронил трансферазу (фермент, ответственный за глюкуронизацию).

Эмтрицитабин в основном экскретируется почками (примерно 86%) и через кишечник (примерно 14%). 13% от дозы эмтрицитабина было обнаружено в моче в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем был равен 307 мл/мин. T_1/2 после приема эмтрицитабина внутрь составляет примерно 10 ч.

Конечный T_1/2 рилпивирина составляет примерно 45 ч. После однократного приема внутрь дозы ¹⁴C-рилпивирина, радиоактивные дозы были обнаружены в кале и моче в среднем в 85% и 6,1%, соответственно. В кале неизмененный рилпивирин составлял в среднем 25% от принятой дозы. В моче были выявлены лишь незначительные концентрации рилпивирина (<1% от дозы).

Тенофовир в основном экскретируется почками, как в результате фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта (транспортер органических ионов человека 1 [hOATl]). Примерно 70-80% от принятой дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после в/в применения. Кажущийся клиренс тенофовира составлял в среднем примерно 307 мл/мин. Почечный клиренс должен составлять примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает па то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После приема внутрь T_1/2 тенофовира составляет в среднем от 12 до 18 ч.

При беременности препарат следует рекомендовать к применению только в том случае, если польза лечения для матери превышает риск развития побочных эффектов у плода и/или ребенка.

Как правило, бета-адреноблокаторы снижают кровоток в плаценте и могут повлиять на развитие плода. Следует контролировать кровоток в плаценте и матке, а также наблюдать за ростом и развитием будущего ребенка, и в случае появления нежелательных явлений в отношении беременности и/или плода, перейти на альтернативные методы терапии.

В случае применения бета-адреноблокаторов во время беременности следует тщательно обследовать новорожденного после родов. В первые три дня жизни могут возникать симптомы брадикардии и гипогликемии.

Данных о выделении бисопролола в грудное молоко нет. Поэтому прием препарата Бисомор не рекомендуется в период кормления грудью. Если прием препарата в период лактации необходим, грудное вскармливание следует прекратить.

Применение данной комбинации при беременности возможно только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период лактации противопоказано.

Во время приема комбинации тенофовир + эмтрицитабин + рилпивирин следует применять эффективные средства контрацепции.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 12 лет.

С осторожностью следует применять у пациентов в возрасте старше 65 лет.

Контроль за пациентами, принимающими препарат Бисомор, должен включать измерение ЧСС и АД (в начале лечения - ежедневно, затем 1 раз в 3-4 мес), проведение ЭКГ, определение уровня глюкозы в крови у больных сахарным диабетом (1 раз в 4-5 мес). У пожилых пациентов рекомендуется следить за функцией почек (1 раз в 4-5 мес).

Следует обучить больного методике подсчета ЧСС и проинструктировать о необходимости врачебной консультации при ЧСС менее 60 уд/мин.

Перед началом лечения рекомендуется проводить исследование функции внешнего дыхания у больных с отягощенным бронхолегочным анамнезом.

При сахарном диабете может маскировать тахикардию, вызванную гипогликемией. В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов практически не усиливает вызванную инсулином гипогликемию и не задерживает восстановление концентрации глюкозы в крови до нормального уровня.

При одновременном приеме клонидина его прием может быть прекращен только через несколько дней после отмены препарата Бисомор.

В случае выявления у больных пожилого возраста нарастающей брадикардии (менее 60 уд/мин), выраженного понижения АД (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.), AV-блокады, необходимо уменьшить дозу или прекратить лечение.

Рекомендуется прекратить терапию при развитии депрессии.

Нельзя резко прерывать лечение из-за опасности развития тяжелых аритмий и инфаркта миокарда. Отмену препарата проводят постепенно, снижая дозу в течение 2 недель и более (снижают дозу на 25% в 3-4 дня).

На начальных этапах лечения препаратом Бисомор пациенты нуждаются в постоянном наблюдении.

Пациентам с бронхоспастическими заболеваниями можно назначать кардиоселективные бета-адреноблокаторы в случае непереносимости и/или неэффективности других гипотензивных средств. При превышении дозы препарата Бисомор возникает опасность развития бронхоспазма.

Возможно усиление выраженности реакции повышенной чувствительности и отсутствие эффекта от обычных доз эпинефрина на фоне отягощенного аллергологического анамнеза.

Пациентам, пользующимся контактными линзами, следует учитывать, что на фоне лечения препаратом Бисомор возможно уменьшение продукции слезной жидкости.

При проведении общей анестезии на фоне лечения препаратом, следует учитывать риск возникновения блокады β-адренорецепторов. В случае необходимости прекращения терапии препаратом Бисомор перед хирургическим вмешательством, отмену препарата проводят постепенно, и завершают за 48 ч до проведения общей анестезии. Если больной принял препарат перед хирургическим вмешательством, ему следует подобрать лекарственное средство для общей анестезии с минимально отрицательным инотропным действием. Следует предупредить врача-анестезиолога о лечении препаратом Бисомор.

У пациентов с феохромоцитомой препарат может быть назначен только на фоне применения альфа-адреноблокаторов.

При лечении препаратом Бисомор симптомы гиперфункции щитовидной железы (гипертиреоза) могут маскироваться (например, тахикардия). Резкая отмена у больных с тиреотоксикозом противопоказана, поскольку способна усилить симптоматику.

Следует отменять препарат перед исследованием содержания в крови и моче катехоламинов, иорметапефрина и ванилинминдальной кислоты, титров антинуклеарных антител.

У курильщиков эффективность бета-адреноблокаторов ниже.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратом Бисомор необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Пациенты должны быть предупреждены, что современные антиретровирусные препараты не излечивают от ВИЧ-инфекции, а также нельзя предупредить заражение ВИЧ- инфекцией через кровь или посредством полового контакта. Следует принимать необходимые меры предосторожности для предотвращения заражения ВИЧ-инфекцией.

Комбинация рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин не оценивалась у пациентов, имевших в анамнезе вирусологическую неэффективность при терапии каким-либо антиретровирусным средством. Комбинацию рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не следует назначать пациентам с ВИЧ-1 инфекцией, имеющим мутацию в кодоне K65R. Следует руководствоваться перечнем связанных с рилпивирином мутаций только при назначении комбинации рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин пациентам, ранее не получавшим терапию.

У участников исследования, получавших эмтрицитабин + тенофовир в комбинации с рилпивирином с РНК ВИЧ-1 свыше 100 000 копий/мл на момент начала терапии чаще отмечалось отсутствие вирусологического ответа, по сравнению с пациентами, у которых на момент начала терапии показатели РНК ВИЧ-1 были не более 100 000 копий/мл. Наблюдаемая вирусологическая неэффективность у пациентов с показателями РНК ВИЧ-1 свыше 100 000 копий/мл на момент начала терапии при лечении комбинацией эмтрицитабин+тенофовир и рилпивирин приводила к более высокой частоте формирования резистентности к препаратам класса ННИОТ. У пациентов с наблюдаемой вирусологической неудачей терапии рилпивирином чаще развивалась резистентность к ламивудину/эмтрицитабину, по сравнению с пациентами с наблюдаемой вирусологической неэффективностью, получавшими препарат эфавиренз.

В связи с этим применение рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина показано для лечения инфекции ВИЧ-1 в качестве первой линии терапии у пациентов, имеющих показатели РНК ВИЧ-1 в пределах не более 100 000 копий/мл.

Как и для других антиретровирусных препаратов, перед началом применения комбинации рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин следует проанализировать генотипическую устойчивость.

Назначение рилпивирина в сверхтерапевтических дозах (75 мг и 300 мг 1 раз/сут), сопровождается удлинением интервала QTc на ЭКГ. Использование рекомендованной дозы рилпивирина 25 мг 1 раз/сут не сопровождается клинически значимым влиянием на длину интервала QTc. Комбинацию рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин следует использовать с осторожностью при совместном применении с препаратами, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Комбинацию рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин противопоказано назначать пациентам с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (КК < 50 мл/мин). Данным пациентам требуется коррекция интервала режима дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что не может быть осуществлено при использовании данной фиксированной комбинации. Комбинацию рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не следует применять совместно с нефротоксичными лекарственными препаратами или вскоре после их отмены.

При применении тенофовира дизопроксила фумарата сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности, повышении концентрации креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони).

Рекомендуется оценивать КК у всех пациентов до начала лечения комбинацией рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин, а также оценивать функцию почек (КК и концентрацию фосфатов в плазме) через 2-4 нед. и через 3 мес после начала применения, а затем каждые 3-6 мес у пациентов без факторов риска развития нарушения функции почек. У пациентов с риском развития нарушения функции почек, включая пациентов с нарушением функции почек в анамнезе на фоне применения адефовира дипивоксила, следует чаще контролировать функцию почек.

Если у какого-либо пациента, получающего комбинацию рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин, концентрация фосфатов в сыворотке составляет <1.5 мг/дл (0.48 ммоль/л) или КК снижен до < 50 мл/мин, функцию почек следует оценивать повторно в течение 1 недели, включая определение концентраций глюкозы и калия в крови и глюкозы в моче. Терапию комбинацией рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин следует прекращать у пациентов с подтвержденным снижением КК до <50 мл/мин или снижением концентрации фосфатов в сыворотке < 1.0 мг/дл (0.32 ммоль/л). Если показана отмена одного из компонентов комбинации или необходима коррекция дозы, можно использовать отдельные монопрепараты эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира.

Было выявлено небольшое, но статистически значимое снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и содержания минералов в костной ткани (СМКТ) на фоне применения рилпивирина.

Имеются данные о снижении МГ1К1 в позвоночнике и изменении уровня биомаркеров костной ткани в сравнении с исходным значением у пациентов, получающих лечение тенофовира дизопроксила фумаратом. Однако не отмечалось повышения риска переломов или признаков клинически значимых костных нарушений.

Костные нарушения (иногда способствующие развитию переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. При подозрении на наличие костных нарушений следует обратиться за соответствующей консультацией к врачу-специалисту.

У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих антиретровирусную терапию, отмечается повышенный риск развития тяжелых и потенциально смертельных нежелательных реакций, связанных с нарушением функции печени.

Для выбора оптимального метода лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В, врачи должны обращаться к современным руководствам по лечению ВИЧ-инфекции.

Эмтрицитабин и тенофовир по отдельности и в комбинации демонстрировали активность в отношении вируса гепатита В.

При отмене комбинации рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин у пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В может возникнуть тяжелое обострение гепатита. Клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В, у которых была отменена комбинация рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин, следует тщательно контролировать как минимум в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В подобных случаях может быть обосновано возобновление лечения гепатита В. У пациентов с тяжелым заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прекращать терапию, поскольку обострение гепатита после отмены данного средства может привести к декомпенсации.

Пациентам с недостаточностью функции печени легкой или средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы рилпивирина гидрохлорида. Коррекции дозы тенофовира у пациентов с недостаточностью функции печени не требуется.

Маловероятно, что пациентам с недостаточностью функции печени легкой и средней степени может потребоваться коррекция дозы комбинации рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин. Данную комбинацию следует использовать с осторожностью у пациентов с недостаточностью функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) у пациентов с недостаточностью функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) применение данной комбинации противопоказано.

У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе также отмечается повышенная частота нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов имеются признаки ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о приостановлении или отмене лечения.

При использовании аналогов нуклеозидов сообщалось о развитии лактат-ацидоза, обычно сопровождавшегося жировой инфильтрацией печени. Ранние проявления этого состояния (симптоматическая гиперлактатемия) включают симптомы нарушения пищеварения в легкой форме (тошнота, рвота, боль в животе), неспецифические симптомы (недомогание, потеря аппетита, снижение массы тела), респираторные симптомы (частое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая мышечную слабость). Лактат-ацидоз связан с высоким уровнем смертности и может сопровождаться панкреатитом, недостаточностью функции печени и почек. Лактат-ацидоз обычно возникает после нескольких месяцев терапии. Лечение аналогами нуклеозидов должно следует прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического/лактат-ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстро увеличивающейся активности аминотрансфераз. Аналоги нуклеозидов следует с осторожностью назначать всем пациентам (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или с другими известными факторами риска (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). Особому риску могут быть подвержены пациенты с сопутствующей ВГС-инфекцией, получающие альфа-интерферон и рибавирин.

Пациенты с повышенным риском должны находиться под тщательным контролем.

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать перераспределение ПЖК (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Предполагается, что существует связь между развитием висцерального липоматоза и приемом ингибиторов протеазы (ИП), а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Повышенный риск развития липодистрофии связан с такими индивидуальными факторами, как пожилой возраст, а также факторами, имеющими отношение к приему лекарственных средств, например, более длительный курс антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Клинический осмотр пациентов должен включать оценку физических признаков перераспределения подкожного жира. Следует рассмотреть вопрос о необходимости контроля концентрации липидов в сыворотке натощак и концентрации глюкозы в крови. При наличии клинических показаний необходимо проведение терапии липидных нарушений.

Нуклеозиды и аналоги нуклеозидов продемонстрировали способность вызывать in vitro и in vivo митохондриальные нарушения различной степени. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Среди основных зарегистрированных побочных реакций отмечаются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имеют преходящий характер. Были зарегистрированы некоторые отдаленные неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидов или аналогов нуклеозидов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений.

К началу антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие бессимптомных оппортунистических инфекций в виде появления или обострения симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, пневмоцистная пневмония. Следует оценить любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также отмечались при возникновении воспалительного синдрома восстановления иммунитета. Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование кортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднении в движениях.

У пожилых пациентов отмечается большая вероятность наличия сниженной функции почек, поэтому комбинацию рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин следует применять с осторожностью у этой группы пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов следует проинформировать о возможности возникновения усталости, головокружения и сонливости во время лечения комбинацией рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин. Это необходимо учитывать при оценке способности пациента управлять транспортом и работать с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности

Не рекомендуемые комбинации

Лечение ХСН

Антиаритмические средства I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид, пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV-проводимость и сократительную способность миокарда.

При всех показаниях

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов типа верапамила и, в меньшей степени, дилтиазема, при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к снижению сократительной способности миокарда и нарушению AV-проводимости. В частности, в/в введение верапамила пациентам, принимающим бета-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV-блокаде.

Гипотензивные средства центрального действия (такие как клонидин, метилдопа, моксонидин, рилменидин) могут привести к урежению ЧСС и снижению сердечного выброса, а также к вазодилатации вследствие снижения центрального симпатического тонуса. Резкая отмена, особенно до отмены бета-адреноблокаторов может повысить риск развития «рикошетной» артериальной гипертензии.

Комбинации, требующие применения с осторожностью

Лечение артериальной гипертензии и стабильной стенокардии

Антиаритмические средства I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин; флекаинид, пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV-проводимость и сократительную способность миокарда.

При всех показаниях

БМКК производные дигидропиридина (например, нифедипин, фелодипин, амлодипин) могут увеличивать риск развития артериальной гипотензии. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью нельзя исключить риск последующего ухудшения сократительной функции миокарда. Антиаритмические средства III класса (например, амиодарон) могут усиливать нарушение AV-проводимости.

бета-адреноблокаторы для местного применения (например, глазные капли для лечения глаукомы) могут усиливать системные эффекты бисопролола (снижение АД, урежение ЧСС).

Парасимпатомиметики при одновременном применении с бисопрололом могут усиливать нарушение AV-проводимости и повышать риск развития брадикардии. Гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь может усиливаться. Признаки гипогликемии - в частности тахикардия - могут маскироваться или подавляться. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Средства для проведения общей анестезии могут повышать риск кардиодепрессивного действия, приводя к выраженному снижению АД (см. раздел «Особые указания»).

Сердечные гликозиды при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к удлинению времени проведения импульса, и, таким образом, к развитию брадикардии.

НПВС могут снижать гипотензивный эффект бисопролола.

Одновременное применение бисопролола с бета-адреномиметиками (например, изопреналином, добутамином) может приводить к снижению эффекта обоих препаратов. Сочетание бисопролола с адреномиметиками, влияющими на β-и α-адренорецепторы (например, норэпинефрин, эпинефрин) может усиливать вазоконстрикторные эффекты этих средств, возникающих с участием α-адренорецепторов, приводя к повышению АД. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных бета-адреноблокаторов. Гипотензивные средства, также как и другие средства с возможным антигипертензивным эффектом (например, трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины) могут усиливать антигипертензивный эффект бисопролола.

Мефлохин при одновременном применении с бисопрололом может увеличивать риск развития брадикардии.

Ингибиторы МАО (за исключением ингибиторов МАО В) могут усиливать гипотензивный эффект бета-адреноблокаторов. Одновременное применение также может привести к развитию гипертонического криза.

Рилпивирин метаболизируется, главным образом, с помощью изофермента Р450 (СУРЗА). Поэтому лекарственные препараты, индуцирующие или ингибирующие активность изофермента СУРЗА, могут влиять на клиренс рилпивирина.

Наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме при одновременном применении комбинации рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин и лекарственных препаратов, индуцирующих активность изоферментов CYP3A, что может приводить к снижению терапевтического эффекта данной комбинации.

Наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме при одновременном применении комбинации рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин с ингибиторами протонной помпы (из-за повышения pH в желудке), что может приводить к снижению терапевтического эффекта данной комбинации.

Одновременный прием комбинации рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин и диданозина противопоказан.

Комбинацию рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин противопоказано применять одновременно с другими препаратами, содержащими любой из компонентов данной комбинации.

Комбинацию рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин противопоказано применять одновременно с другими аналогами цитидина, например, с ламивудином.

Комбинацию рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин противопоказано применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Поскольку эмтрицитабин и тенофовир в основном выводятся ночками, совместное применение комбинации рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин с лекарственными препаратами, снижающими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых препаратов.

Комбинацию рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин не следует применять одновременно с нефротоксичными лекарственными препаратами или вскоре после их отмены. К таким препаратам, наряду с другими, относятся аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2.

Комбинацию рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин противопоказано применять совместно с другими ННИОТ.

При совместном применении комбинации рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин с лекарственными препаратами, ингибирующими активность изофермента CYP3A, отмечалось повышение концентрации рилпивирина в плазме.

С осторожностью следует применять комбинацию рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин с лекарственными препаратами, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт».

С осторожностью следует применять комбинацию рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин с осторожностью с лекарственными препаратами, являющимися субстратами Р-гликопротеина (например, с дигоксином и дабигатраном). Рилпивирин ингибирует активность Р-гликопротеина. Рилпивирин может подавлять активность Р-гликопротеина в кишечнике и влиять на метаболизм лекарственных препаратов, транспортируемых Р-гликопротеинами в кишечнике, например, на концентрацию дабигатрана. Это может привести к повышению концентрации в плазме таких препаратов. Рилпивирин ингибирует активную канальцевую секрецию креатинина в почках. Благодаря этому же механизму может быть повышена экспозиция метформина в крови. В начале или после окончания совместного применения рилпивирина и метформина следует тщательно контролировать состояние пациентов.

Симптомы: AV блокада, выраженная брадикардия, выраженное снижение АД, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность и гипогликемия.

Чувствительность к однократному приему высокой дозы бисопролола сильно варьирует среди отдельных пациентов и, вероятно, пациенты с ХСН обладают более высокой чувствительностью.

Лечение: поддерживающая и симптоматическая терапия.

При выраженной брадикардии: внутривенное введение атропина. Если его эффект недостаточный, с осторожностью можно ввести средство, обладающее положительным хронотропным действием. Иногда может потребоваться временная постановка искусственного водителя ритма.

При выраженном снижении АД: в/в введение плазмозамещающих растворов и вазопрессорных препаратов.

При AV блокаде: пациенты должны находиться под постоянным наблюдением и получать лечение бета-адреномиметиками, такими как эпинефрин. В случае необходимости - постановка искусственного водителя ритма.

При острой сердечной недостаточности: внутривенное введение диуретиков, препаратов с положительным инотропным эффектом, а также вазодилататоров. При бронхоспазме: назначение бронходилататоров, в т.ч. бета₂-адреномиметиков и/или аминофиллина.

При гипогликемии: в/в введение декстрозы (глюкозы).