Бисопролол и Плавикс

• хроническая сердечная недостаточность;
• артериальная гипертензия;
• профилактика приступов стабильной стенокардии при ИБС.

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений

• у взрослых пациентов после недавно перенесенного инфаркта миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), недавно перенесенного ишемического инсульта (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или при диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей повторный ишемический инсульт (с летальным исходом или без него), повторный инфаркт миокарда (с летальным исходом или без него) и иную сердечно-сосудистую смерть;
• у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:
  • острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которые должны получать медикаментозное лечение, и пациентов, которым показано чрескожное коронарное вмешательство (со стентированием или без стентирования) или аортокоронарное шунтирование (АКШ). Прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда, инсульт, рефрактерную ишемию;
  • острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Прием клопидогрела снижал смертность от любых причин, а также частоту комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или инсульт.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией)

Показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий с повышенным риском сосудистых осложнений терапия непрямыми антикоагулянтами, являющимися антагонистами витамина К (АВК), связана с большей клинической пользой по сравнению с применением только АСК или комбинации клопидогрела с АСК в отношении снижения риска развития инсульта.

Пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), имеющим, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, которые не могут принимать АВК (например, при имеющемся особом риске развития кровотечения, неспособности пациента, по мнению лечащего врача, адекватно контролировать МНО или в случае неприятия пациентом лечения АВК), для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, показан прием клопидогрела в комбинации с АСК.

Показано, что клопидогрел в комбинации с АСК снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей инсульт, инфаркт миокарда, системную тромбоэмболию вне ЦНС или сердечно-сосудистую смерть, преимущественно за счет снижения частоты развития инсульта.

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут, утром, независимо от приема пищи. Таблетки необходимо запивать достаточным количеством жидкости; не следует разжевывать таблетки или растирать в порошок.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

Начало лечения ХСН требует обязательного проведения специальной фазы титрования и регулярного врачебного контроля.

Предварительным условием для лечения препаратом является стабильная хроническая сердечная недостаточность без признаков обострения.

Лечение ХСН препаратом Бисопролол Канон следует начинать в соответствии со следующей схемой титрования. При этом может потребоваться индивидуальная адаптация в зависимости от того, насколько хорошо пациент переносит назначенную дозу, т.е. дозу можно увеличивать только в том случае, если предыдущая доза хорошо переносилась.

Для обеспечения соответствующего процесса титрования на начальных стадиях лечения рекомендуется применять препарат в меньших дозах.

Рекомендуемая начальная доза составляет 1.25 мг (0.5 таб. по 2.5 мг) 1 раз/сут. В зависимости от индивидуальной переносимости дозу следует постепенно повышать до 2.5 мг, 3.75 мг (1.5 таб. по 2.5 мг), 5 мг, 7.5 мг (1 таб. 5 мг и 1 таб. 2.5 мг), и 10 мг 1 раз/сут с интервалом не менее 2 и более недель.

Если увеличение дозы препарата плохо переносится пациентом, возможно снижение дозы.

Максимальная суточная доза при лечении ХСН составляет 10 мг 1 раз/сут.

Во время титрования рекомендуется регулярный контроль АД, ЧСС и симптомов нарастания выраженности ХСН. Усугубление симптомов ХСН возможно уже с первого дня применения препарата.

Во время фазы титрования или после нее может возникнуть временное ухудшение течения ХСН, артериальная гипотензия или брадикардия. В этом случае рекомендуется, прежде всего, провести коррекцию дозы препаратов сопутствующей терапии. Также может потребоваться временное снижение дозы препарата или отмена лечения.

После стабилизации состояния пациента следует провести повторное титрование дозы, либо продолжить лечение.

Артериальная гипертензия и ИБС (профилактика приступов стабильной стенокардии)

При артериальной гипертензии и ИБС препарат назначают по 5 мг 1 раз/сут. При необходимости дозу увеличивают до 10 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза составляет 20 мг 1 раз/сут.

Возможно применение бисопролола в другой лекарственной форме (таблетки по 2.5 мг с риской).

Во всех случаях режим дозирования следует подбирать каждому пациенту индивидуально, учитывая индивидуальные особенности и состояние пациента.

При нарушении функции печени или почек легкой или средней степени обычно не требуется коррекция дозы.

При нарушении функции почек тяжелой степени (КК менее 20 мл/мин) и у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени максимальная суточная доза составляет 10 мг. Увеличение дозы у таких пациентов следует осуществлять с особой осторожностью.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

К настоящему времени недостаточно данных относительно применения препарата Бисопролол Канон у пациентов с ХСН, сопряженной с сахарным диабетом 1 типа, выраженными нарушениями функции почек и/или печени, рестриктивной кардиомиопатией, врожденными пороками сердца или гемодинамически обусловленным пороком сердца. Также до сих пор не было получено достаточного количества данных относительно пациентов с ХСН с инфарктом миокарда в течение последних 3 мес.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Недавно перенесенный инфаркт миокарда, недавно перенесенный инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий

Рекомендуемая доза - 75 мг 1 раз/сут.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q)

Лечение клопидогрелом следует начинать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать в дозе 75 мг 1 раз/сут. Одновременно с клопидогрелом необходимо принимать ацетилсалициловую кислоту в дозах 75-325 мг 1 раз/сут. В клиническом исследовании CURE большинство пациентов с острым коронарным синдромом дополнительно получали лечение гепарином.

Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

Рекомендованная суточная доза клопидогрела составляет 75 мг 1 раз/сут, в этой дозе препарат принимают вместе с АСК с применением или без применения тромболитиков. Прием клопидогрела можно начинать как с нагрузочной дозы, так и без нее (в исследовании CLARITY принималась нагрузочная доза 300 мг). У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом следует начинать без приема его нагрузочной дозы.

Фибрилляция предсердий

Клопидогрел следует принимать в дозе 75 мг 1 раз/сут. В комбинации с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозе 75-100 мг/сут ежедневно.

Фармакогенетика (пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19)

Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения препарата в более высоких дозах (600 мг - нагрузочная доза, затем 150 мг 1 раз/сут ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела. У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 можно рассмотреть вопрос о применении более высоких доз клопидогрела. Точный режим дозирования для данной популяции пациентов в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен.

Пропуск дозы

Если пропущен прием препарата в течение:

• менее 12 ч после запланированного времени - пациенты должны принять дозу немедленно, а затем принять следующую дозу в обычное запланированное время;
• более 12 ч после запланированного времени - пациенты должны принять следующую дозу в обычное запланированное время и не должны удваивать дозу.

Особые группы пациентов

Детский возраст до 18 лет. Безопасность и эффективность применения препарата в педиатрических популяциях не установлены.

Пациенты старше 75 лет. Коррекция дозы не требуется. У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.

Пациенты с нарушением функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым поражением почек (КК от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25%) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения сравнимо с данными у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.

Пациенты с нарушением функции печени. После ежедневного приема клопидогрела в течение 10 дней в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов сравнимо с данными у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения также сопоставимо в обеих группах.

Пациенты различной этнической принадлежности. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита различается у представителей различных этнических групп. Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента CYP2C19 на клинические результирующие события.

Пол. В небольшом сравнительном исследовании фармакодинамических свойств клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. В большом контролируемом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических осложнений), частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

• острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (требующая проведения инотропной терапии);
• кардиогенный шок;
• атриовентрикулярная блокада II и III степени, без электрокардиостимулятора;
• синоатриальная блокада;
• синдром слабости синусового узла;
• брадикардия (ЧСС менее 60 уд/мин);
• кардиомегалия (без признаков сердечной недостаточности);
• артериальная гипотензия (систолическое давление менее 100 мм рт.ст);
• тяжелые формы бронхиальной астмы и обструктивной болезни легких;
• тяжелые нарушения периферического кровообращения, синдром Рейно;
• период лактации;
• одновременный прием ингибиторов МАО за исключением МАО-В;
• наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-
  адреноблокаторов);
• метаболический ацидоз;
• одновременный прием флоктафенина, сультоприда;
• одновременное внутривенное введение верапамила, дилтиазема;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к бисопрололу, компонентам препарата и к другим бета-адреноблокаторам.

С осторожностью: феохромоцитома (при одновременном применении альфа-адреноблокаторов), псориаз, сахарный диабет 1 типа и сахарный диабет со значительными колебаниями концентрации глюкозы в плазме крови (симптомы гипогликемии могут быть замаскированы), отягощенный аллергологический анамнез; стенокардия Принцметала, атриовентрикулярная блокада I степени, депрессия (в том числе в анамнезе), печеночная недостаточность, выраженная почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин), беременность, миастения, тиреотоксикоз, пожилой возраст, бронхоспазм в анамнезе (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких), нарушения периферического кровообращения (особенно в начале терапии), проведение десенсибилизирующей терапии, строгая диета.

• повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных компонентов препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
• редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

С осторожностью

• при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);
• при почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения);
• при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных или внутриглазных), и особенно при одновременном применении лекарственных препаратов, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (таких как АСК и НПВП);
• у пациентов, у которых имеется повышенный риск развития кровотечений (из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний), а также у пациентов получающих лечение АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа, НПВП, в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2, а также другими лекарственными препаратами, применение которых ассоциируется с риском кровотечений, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания");
• при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел) (см. разделы "Лекарственное взаимодействие");
• у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. раздел "Фармакокинетика подраздел "Фармакогенетика", разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания");
• при указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины, такие как тиклопидин, прасугрел (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций) (см. раздел "Особые указания");
• после недавно перенесенного преходящего нарушения мозгового кровообращения или ишемического инсульта (при сочетании с АСК) (см. раздел "Особые указания").

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные сообщения).

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение*, головная боль*; редко - потеря сознания.

Психические нарушения: нечасто - депрессия, бессонница; редко - галлюцинации, кошмарные сновидения.

Со стороны органа зрения: редко - уменьшение слезотечения (следует учитывать при ношении контактных линз); очень редко - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха: редко - нарушения слуха.

Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях - тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - брадикардия (у пациентов с ХСН); часто - усугубление симптомов течения ХСН (у пациентов с ХСН), ощущение похолодания и онемения в конечностях, выраженное снижение АД, особенно у пациентов с ХСН; нечасто - нарушение AV-проводимости, брадикардия (у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией), усугубление симптомов течения ХСН (у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией), ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструкцией дыхательных путей в анамнезе; редко - аллергический ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, запор; редко - гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - цистит, почечная колика, полиурия.

Со стороны половой системы: редко - нарушение потенции, ослабление либидо, болезнь Пейрони.

Со стороны кожных покровов: редко - реакции повышенной чувствительности, такие как кожный зуд, сыпь, гиперемия кожных покровов; очень редко - алопеция. Бета-адреноблокаторы могут способствовать обострению симптомов течения псориаза или вызывать псориазоподобную сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечная слабость, судороги мышц.

Влияние на плод: внутриутробная задержка роста, гипогликемия, брадикардия.

Со стороны лабораторных показателей: редко - повышение концентрации триглицеридов и активности печеночных трансаминаз в крови (ACT, АЛТ).

Прочие: часто - астения (у пациентов с ХСН), повышенная утомляемость*; нечасто - астения (у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией).

* У пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией данные симптомы появляются обычно в начале курса лечения, неярко выражены и проходят в течение 1-2 недель после начала лечения.

Резюме профиля безопасности

Безопасность клопидогрела изучена более чем у 44000 пациентов, в т.ч. более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сут в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сут, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные явления, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-А.

Кровотечение является наиболее частой реакцией, о которой сообщалось как в клинических исследованиях, так и пострегистрационном применении. Чаще всего сообщалось о кровотечениях в течение первого месяца лечения.

В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9.3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой: 1.4% и 1.6% соответственно.

В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла 2% и 2.7% соответственно.

Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с приемом АСК была выше (7.3% против 6.5% соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0.6% или 0.4% соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом, конъюнктивальных). Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0.4% или 0.5% соответственно).

В клиническом исследовании CURE у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших кровотечений (3.7% против 2.7%), и малых кровотечений (5.1% против 2.4%). В основном, источниками больших кровотечений являлись ЖКТ и места пункции артерий.

Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК, достоверно не различалась (2.2% и 1.8% соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0.2% при обоих видах терапии).

Частота возникновения не угрожающих жизни больших кровотечений была достоверно выше у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК (1.6% и 1% соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0.1% при обоих видах терапии).

Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел+АСК зависела от дозы АСК, как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо+АСК.

У пациентов, прекративших терапию клопидогрелом+АСК более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства. У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних 5 дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9.6% (в группе клопидогрел+АСК) и 6.3% (в группе плацебо+АСК).

В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений в обеих группах (клопидогрел+АСК и плацебо+АСК) была сопоставимой в обеих группах лечения (1.3% против 1.1% в группе клопидогрел+АСК и группе плацебо+АСК соответственно). Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.

Частота возникновения фатальных кровотечений (0.8% против 0.6%) и внутричерепных кровоизлияний (0.5% против 0.7%) при лечении клопидогрел+АСК и плацебо+АСК, соответственно, была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.

В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0.6% в группе клопидогрел+АСК и 0.5% в группе плацебо+АСК).

В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел+АСК была выше, чем в группе плацебо+АСК (6.7% против 4.3% соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5.3% против 3.5%), главным образом из ЖКТ (3.5% против 1.8%). В группе клопидогрел+АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо+АСК (1.4% против 0.8% соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1.1%против 0.7%) и геморрагического инсульта (0.8% против 0.6%).

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, которые возникли во время клинических исследований или о которых сообщалось спонтанно, представлены в таблице ниже. Их частота определяется с использованием следующих условных обозначений: часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждом классе системно-органном классе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нейтропения

В исследовании CAPRIE тяжелая нейтропения (<0.45×10⁹/л) наблюдалась у 4 пациентов (0.04%), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0.02%), принимавших АСК.

У 2 из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то, что риск развития миелотоксического действия при приеме клопидогрела является достаточно низким, в случае если у пациента, принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции, следует обследовать пациента на предмет возможной нейтропении.

Апластическая анемия

При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии.

Тромбоцитопения

Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении (<80×10⁹/л) составила 0.2% у пациентов, принимавших клопидогрел и 0.1% у пациентов, принимавших АСК, сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов ≤30×10⁹/л.

В исследованиях CURE и CLARITY наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.

Селективный бета₁-адреноблокатор, без собственной симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующим действием. Снижает активность ренина плазмы крови, уменьшает потребность миокарда в кислороде, уменьшает ЧСС (в покое и при нагрузке).

Оказывает гипотензивное, антиаритмическое и антиангинальное действие. Блокируя в невысоких дозах бета₁-адренорецепторы сердца, уменьшает стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, снижает внутриклеточный ток ионов кальция, оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие, угнетает проводимость и возбудимость миокарда, снижает AV-проводимость.

При увеличении дозы выше терапевтической оказывает бета₂-адреноблокирующее действие.

ОПСС в начале применения препарата, в первые 24 ч, увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности α-адренорецепторов и устранения стимуляции β₂-адренорецепторов), которое через 1-3 сут возвращается к исходному, а при длительном назначении снижается.

Гипотензивный эффект связан с уменьшением минутного объема крови, симпатической стимуляции периферических сосудов, снижением активности ренин-ангиотензиновой системы (имеет большое значение для больных с исходной гиперсекрецией ренина), восстановлением чувствительности в ответ на снижение АД и влиянием на ЦНС. При артериальной гипертензии эффект наступает через 2-5 дней, стабильное действие - через 1-2 месяца.

Антиангинальный эффект обусловлен уменьшением потребности миокарда в кислороде в результате уменьшения ЧСС и снижения сократимости, удлинением диастолы, улучшением перфузии миокарда. За счет повышения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения растяжения мышечных волокон желудочков может повышать потребность в кислороде, особенно у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Антиаритмический эффект обусловлен устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, увеличенного содержания цАМФ, артериальной гипертензии), уменьшением скорости спонтанного возбуждения синусного и эктопического водителей ритма и замедлением AV-проведения (преимущественно в антеградном и, в меньшей степени, в ретроградном направлениях через AV-узел) и по дополнительным путям.

При применении в средних терапевтических дозах, в отличие от неселективных бета-адреноблокаторов, оказывает менее выраженное влияние на органы, содержащие β₂-адренорецепторы (поджелудочная железа, скелетные мышцы, гладкая мускулатура периферических артерий, бронхов и матки) и на углеводный обмен, не вызывает задержки ионов натрия (Na⁺) в организме; выраженность атерогенного действия не отличается от действия пропранолола.

Фармакодинамика

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома P450 (CYP450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y₁₂-рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIа, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Т.к. образование активного метаболита происходит при участии изоферментов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

В ходе клинического исследования ACTIVE-A показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне ЦНС или сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.

Эффективность приема клопидогрела в сочетании с АСК выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, наблюдалось в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также наблюдалась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболии вне ЦНС или сосудистой смерти. Кроме того, прием клопидогрела в сочетании с АСК уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам.

Деэскалация терапии

Переход с терапии мощным ингибитором рецепторов P2Y12 на лечение клопидогрелом в сочетании с АСК после завершения острой фазы острого инфаркта миокарда изучался в двух рандомизированных инициированных исследователем клинических исследованиях (TOPIC и TROPICAL-ACS).

В рандомизированном открытом клиническом исследовании TOPIC принимали участие пациенты, перенесшие острый инфаркт миокарда, которым выполнялось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Пациенты, получавшие АСК и один из более мощных ингибиторов рецепторов P2Y12, у которых не развились неблагоприятные события в течение одного месяца, или были переведены на терапию фиксированной комбинацией АСК и клопидогрела (деэскалация двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ)) или продолжили принимать ранее назначенные препараты (неизменная ДАТ).

События, включенные в комбинированную первичную конечную точку (смерть от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, инсульт, экстренная реваскуляризация и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале BARC (Исследовательского академического консорциума по кровотечениям)), через один год после перенесенного острого инфаркта миокарда были зарегистрированы у 43 из 322 пациентов (13.4%) в группе деэскалации ДАТ и 85 пациентов из 323 (26.3%) в группе неизменной ДАТ (р<0.01).

Статистически значимое различие в основном обусловлено сокращением количества случаев кровотечения, в т.ч. кровотечений, которые по шкале BARC более или равны 2 (4% в группе деэскалации и 14.9% в группе, получавшей неизмененную ДАТ), при этом не наблюдалось существенных различий в частоте ишемических осложнений (р=0.36).

В рандомизированное открытое клиническое исследование TROPICAL-ACS были включены 2610 пациентов с острым инфарктом миокарда, подтвержденным анализом на биомаркеры, после проведения ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения прасугрела (дни 0-14) или прасугрела (дни 0-7), а затем клопидогрела (дни 8-14) в комбинации с АСК. На 14-й день была проведена оценка функции тромбоцитов. Пациенты из первой группы терапии только прасугрелом продолжали принимать прасугрел в течение 11.5 месяца.

У пациентов из группы замены терапии был выполнен анализ на высокую реактивность тромбоцитов (ВРТ). Пациенты с ВРТ ≥46 единиц были снова переведены на терапию прасугрелом, которую получали в течение 11.5 месяца. Пациенты с ВРТ <46 единиц продолжили лечение клопидогрелом в дозе 75 мг/сут в течение 11.5 месяца. Таким образом, в группе управляемой замены терапии пациенты получали или прасугрел (40%) или клопидогрел (60%). Все пациенты получали АСК, последующее наблюдение продолжалось в течение одного года.

Первичная конечная точка включала комбинацию сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале BARC. Исследование продемонстрировало отсутствие различий между группами по первичной конечной точке по критерию non inferiority. Управляемая замена терапии не привела к повышению риска развития ишемических осложнений (2.5% в группе деэскалации и 3.2% в контрольной группе), а также частоты кровотечений типа 2 или более по шкале BARC.

Всасывание

Бисопролол почти полностью (более 90%) всасывается из ЖКТ. В незначительной степени подвергается эффекту "первого прохождения" через печень (приблизительно 10%), вследствие чего биодоступность после приема внутрь составляет приблизительно 90%. Прием пищи не влияет на биодоступность. C_max в плазме крови достигается через 2-3 ч.

Распределение

Бисопролол распределяется довольно широко. V_d составляет 3.5 л/кг. Связывание с белками плазмы крови достигает приблизительно 30%.

Бисопролол демонстрирует линейную кинетику, причем его концентрации в плазме крови пропорциональны принятой дозе в диапазоне от 5 до 20 мг.

Метаболизм

Метаболизируется по окислительному пути без последующей конъюгации. Все метаболиты полярны (водорастворимы) и выводятся почками. Основные метаболиты, обнаруживаемые в плазме крови и моче, не проявляют фармакологической активности. Данные, полученные в результате экспериментов с микросомами печени человека in vitro, показывают, что бисопролол метаболизируется в первую очередь с помощью изофермента CYP3A4 (около 95%), а изофермент CYP2D6 играет лишь незначительную роль.

Выведение

Клиренс бисопролола определяется равновесием между выведением почками в неизмененном виде (около 50%) и метаболизмом в печени (около 50%) до метаболитов, которые также выводятся почками. Общий клиренс составляет 15 л/ч. T_1/2 - 10-12 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Отсутствует информация о фармакокинетике бисопролола у пациентов с ХСН и одновременным нарушением функции печени или почек.

Всасывание

При однократном и повторном приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается.

После приема внутрь в разовой дозе 75 мг средние значения C_max неизмененного клопидогрела в плазме крови достигаются примерно через 45 мин и составляет примерно 2.2-2.5 нг/мл. По данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой его абсорбция составляет примерно 50%.

Распределение

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98% и 94% соответственно). Данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый осуществляется с помощью эстераз и приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов); второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450.

Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, выделенный в in vitro исследованиях, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию тромбоцитов.

C_max активного метаболита клопидогрела после однократного приема в нагрузочной дозе 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4 дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. C_max достигается в течение приблизительно 30-60 мин.

Выведение

В течение 120 ч после приема внутрь человеком ¹⁴С-меченного клопидогрела около 50% радиоактивности выводится через почки и приблизительно 46% выводится через кишечник. После однократного приема внутрь в дозе в 75 мг T_1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз клопидогрела T_1/2 его основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованная частота встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2%, у лиц негроидной расы - 4% и у лиц монголоидной расы - 14%. Существуют специальные тесты для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19.

По данным перекрестного исследования (40 добровольцев), в которые входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ), индуцированной АДФ, у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63-71% по сравнению с лицами с высокой активностью изофермента CYP2C19.

При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300 мг/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24% (через 24 ч) и 37% (на 5 день лечения) по сравнению с ИАТ, составляющими 39% (через 24 ч) и 58% (на 5 день лечения) у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19 и 37% (через 24 ч) и 60% (на 5 день лечения) у добровольцев промежуточной активностью изофермента CYP2C19.

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32% (через 24 ч) и 61% (на 5 день лечения), что было больше такового у лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300 мг/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью CYP2C19-метаболизма, получавших схему лечения 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен.

Аналогично результатам данного исследования мета-анализ 6 исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновесной концентрации, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19, у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28%, а у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 - на 72%, в то время как ИАТ было снижено с различиями в ИАТ, составляющими 5.9% и 21.4% соответственно.

Не проводилось оценки влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных, рандомизированных, контролируемых исследованиях. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов. Результаты генотипирования имеются в следующих клинических исследованиях: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 и ACTIVE-A, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях.

В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента CYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19.

В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2C19).

В исследовании CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk), не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности CYP2C19-метаболизма.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в этих группах пациентов не изучалась.

Пациенты старше 75 лет. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Коррекция дозы не требуется.

Детский возраст до 18 лет. Клинические данные отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК от 5 мл/мин до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.

Пациенты с нарушением функции печени. Не было значимых отличий в степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов после ежедневного приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, обусловливающих промежуточную и низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных расовых групп. Имеются ограниченные литературные данные об их распространенности у представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у них значения генотипирования изофермента СYP2C19 для развития ишемических осложнений.

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. Как правило, бета-адреноблокаторы снижают кровоток в плаценте и могут повлиять на развитие плода. Следует контролировать кровоток в плаценте и матке, а также наблюдать за ростом и развитием плода. В случае появления нежелательных явлений в отношении беременности и/или плода следует применять альтернативные методы терапии. Необходимо тщательно обследовать новорожденного после родов. В первые 3 дня жизни могут возникать симптомы гипогликемии и брадикардии.

Данных о выделении бисопролола с грудным молоком нет. Поэтому применение препарата Бисопролол Канон не рекомендуется женщинам в период кормления грудью. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Беременность

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Т.к. не всегда по результатам исследований на животных можно предсказать реакцию у человека, и вследствие отсутствия данных контролируемых клинических исследований по применению клопидогрела беременными женщинами, в качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела при беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, применение препарата настоятельно необходимо.

Период грудного вскармливания

В исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Проникает ли клопидогрел в грудное молоко кормящей женщины, неизвестно. Т.к. многие лекарственные препараты могут выделяться с грудным молоком и оказывать неблагоприятное воздействие на грудного ребенка, то лечащий врач, исходя из важности применения препарата Плавикс для матери, должен рекомендовать ей или прекратить применение препарата, или принимать препарата, но отказаться от грудного вскармливания.

Пациента необходимо информировать о том, что не следует резко прерывать лечение препаратом и изменять рекомендуемую дозу без предварительной консультации с врачом, т.к. это может привести к временному ухудшению деятельности сердца. Лечение не следует прерывать внезапно, особенно у пациентов с ИБС. Если прекращение лечения необходимо, то дозу следует снижать постепенно.

Контроль состояния пациентов, принимающих бисопролол, должен включать наблюдение за ЧСС и АД (в начале лечения - ежедневно, затем 1 раз в 3-4 мес), ЭКГ, концентрацией глюкозы крови у больных сахарным диабетом (1 раз в 4-5 мес). У пожилых пациентов рекомендуется контролировать функцию почек (1 раз в 4-5 мес). Следует обучить пациента методике подсчета ЧСС и проинструктировать о необходимости врачебной консультации при ЧСС менее 50 уд./мин.

Перед началом лечения рекомендуется провести исследование функции внешнего дыхания у больных с отягощенным бронхолегочным анамнезом.

Примерно у 20% больных стенокардией бета-адреноблокаторы неэффективны. Основные причины - тяжелый коронарный атеросклероз с низким порогом ишемии (ЧСС менее 100 уд./мин) и повышенный конечный диастолический объем левого желудочка, нарушающий субэндокардиальный кровоток.

У курящих пациентов эффективность бета-адреноблокаторов ниже.

Пациентам, использующим контактные линзы, следует учитывать, что на фоне лечения возможно уменьшение продукции слезной жидкости.

При применении препарата у больных с феохромоцитомой существует риск развития парадоксальной артериальной гипертензии (если предварительно не достигнута эффективная альфа-адреноблокада).

При гипертиреозе препарат может маскировать определенные клинические признаки гиперфункции щитовидной железы (гипертиреоза), например, тахикардию. Резкая отмена препарата у больных с гипертиреозом противопоказана, поскольку это может усилить симптоматику.

При сахарном диабете применение препарата может маскировать тахикардию, вызванную гипогликемией. В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов бисопролол практически не усиливает вызванную инсулином гипогликемию и не задерживает восстановление содержания глюкозы в крови до нормального уровня.

При одновременном применении с клонидином прием последнего может быть прекращен только через несколько дней после отмены препарата Бисопролол Канон .

Возможно усиление выраженности реакций повышенной чувствительности и отсутствие эффекта от обычных доз эпинефрина (адреналина) на фоне отягощенного аллергологического анамнеза.

В случае необходимости проведения планового хирургического лечения отмену препарата проводят за 48 ч до проведения общей анестезии. Если пациент принял препарат перед хирургическим вмешательством, следует подобрать лекарственное средство для общей анестезии с минимальным отрицательным инотропным действием. Пациенту следует предупредить врача-анестезиолога о том, что он принимает препарат Бисопролол Канон .

Реципрокную активацию блуждающего нерва можно устранить в/в введением атропина (1-2 мг).

Лекарственные средства, снижающие запасы катехоламинов (в т.ч. резерпин), могут усилить действие бета-адреноблокаторов, поэтому пациенты, принимающие такие сочетания лекарственных средств, должны находиться под постоянным наблюдением врача для выявления артериальной гипотензии или брадикардии. Пациентам с бронхоспастическими заболеваниями можно назначать кардиоселективные адреноблокаторы в случае непереносимости и/или неэффективности других гипотензивных средств, но при этом следует строго соблюдать режим дозирования. Передозировка опасна развитием бронхоспазма.

В случае появления у пациентов пожилого возраста нарастающей брадикардии (менее 50 уд./мин), артериальной гипотензии (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.), AV-блокады, бронхоспазма, желудочковых аритмий, тяжелых нарушений функции печени и почек необходимо уменьшить дозу или прекратить лечение. Рекомендуется прекращать терапию при развитии депрессии, вызванной приемом бета-адреноблокаторов.

Нельзя резко прерывать лечение из-за опасности развития тяжелых аритмий и инфаркта миокарда. Отмену проводят постепенно, снижая дозу в течение 2 недель и более (снижают дозу на 25% в 3-4 дня).

Следует отменять препарат перед исследованием содержания в крови и моче катехоламинов, норметанефрина и ванилинминдальной кислоты; титров антинуклеарных антител.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель терапии и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. и скрытого.

Кровотечения и гематологические нарушения

В связи с риском развития кровотечения и нежелательных реакций со стороны крови (см. раздел "Побочное действие") в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Одновременное применение клопидогрела с варфарином может усилить риск кровотечения (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"), поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении клопидогрела и варфарина.

Клопидогрел, также как и другие антитромбоцитарные средства, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих АСК, НПВС (в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, блокаторы гликопротеина IIb/IIIа, СИОЗС и мощные индукторы изофермента CYP2C19.

Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5-7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения, поэтому препарат следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных). Препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как АСК, НПВП) у пациентов, получающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.

Пациентов следует предупредить о том, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.

Недавно перенесенный ишемический инсульт

Показано, что у пациентов с недавно перенесенным преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих высокий риск развития повторных ишемических осложнений, комбинация АСК и клопидогрела повышает частоту развития больших кровотечений. Поэтому такая комбинированная терапия должна проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от ее применения.

Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте давностью менее 7 дней (т.к. отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Очень редко после приема клопидогрела (иногда даже непродолжительного) были отмечены случаи развития ТТП, которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.

Функциональная активность изофермента CYP2C19

У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме клопидогрела в обычно рекомендуемых дозах при остром коронарном синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19. Ожидается, что применение лекарственных средств, которые индуцируют активность изофермента CYP2C19, может приводить к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела и повышать риск возникновения кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять одновременно мощные индукторы изофермента CYP2C19 и клопидогрел.

Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19, которые могут быть использованы для помощи в выборе терапевтической стратегии. Следует рассмотреть вопрос о применении клопидогрела в более высоких дозах у пациентов с низкой активностью CYP2C19.

Перекрестные аллергические и/или гематологические реакции между тиенопиридинами

У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), т.к. сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами (см. раздел "Побочное действие"). Тиенопиридины могут вызвать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как кожная сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.

Почечная недостаточность

Опыт применения клопидогрела у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен. Поэтому следует с осторожностью применять клопидогрел у этой группы пациентов.

Печеночная недостаточность

Имеется ограниченный опыт применения клопидогрела у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени, которые могут быть предрасположены к развитию геморрагического диатеза. Поэтому следует с осторожностью применять клопидогрел у данной группы пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Плавикс не оказывает существенного влияния на способности, необходимые для управления автомобилем или занятия другими потенциально опасными видами деятельности.

Нерекомендуемые комбинации

При лечении хронической сердечной недостаточности антиаритмические средства I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид, пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV-проводимость и сократительную способность сердца.

При лечении хронической сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, стабильной стенокардии блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) типа верапамила и в меньшей степени, дилтиазема, при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к снижению сократительной способности миокарда и нарушению AV-проводимости. В частности, в/в введение верапамила пациентам, принимающим бета-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV-блокаде.

Гипотензивные средства центрального действия (такие как клонидин, метилдопа, моксонидин, рилменидин) могут привести к урежению ЧСС и снижению сердечного выброса, а также к вазодилатации вследствие снижения центрального симпатического тонуса. Резкая отмена, особенно до отмены бета-адреноблокаторов может увеличить риск развития "рикошетной" артериальной гипертензии.

Комбинации, требующие соблюдения особой осторожности

При лечении артериальной гипертензии, стабильной стенокардии антиаритмические средства I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид, пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV-проводимость и сократительную способность миокарда.

При лечении хронической сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, стабильной стенокардии БМКК производные дигидропиридина (например, нифедипин, фелодипин, амлодипин) при одновременном применении с бисопрололом могут увеличивать риск развития артериальной гипотензии. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью нельзя исключить риск последующего ухудшения сократительной функции сердца.

Антиаритмические средства III класса (например, амиодарон) могут усиливать нарушение AV-проводимости.

Действие бета-адреноблокаторов для местного применения (например, глазных капель для лечения глаукомы) может усиливать системные эффекты бисопролола (снижение АД, урежение ЧСС).

Парасимпатомиметики при одновременном применении с бисопрололом могут усиливать нарушение AV-проводимости и увеличивать риск развития брадикардии.

Гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь может усиливаться. Признаки гипогликемии (в частности, тахикардия) могут маскироваться или подавляться. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Средства для проведения общей анестезии могут увеличивать риск кардиодепрессивного действия, приводя к артериальной гипотензии.

Сердечные гликозиды при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к увеличению времени проведения импульса и, таким образом, к развитию брадикардии.

НПВП могут снижать антигипертензивный эффект бисопролола.

Одновременное применение препарата с бета-адреномиметиками (например, изопреналин, добутамин) может приводить к снижению эффекта обоих препаратов.

Сочетание бисопролола с адреномиметиками, влияющими на α- и β-адренорецепторы (например, норэпинефрин, эпинефрин), может усиливать вазоконстрикторные эффекты этих средств, возникающие с участием α-адренорецепторов, приводя к повышению АД. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Антигипертензивные средства, также как и другие средства с возможным гипотензивным эффектом (например, трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины), могут усиливать гипотензивный эффект бисопролола.

Мефлохин при одновременном применении с бисопрололом может увеличивать риск развития брадикардии.

Ингибиторы МАО (за исключением ингибиторов МАО типа В) могут усиливать гипотензивный эффект бета-адреноблокаторов. Одновременное применение также может привести к развитию гипертонического криза.

Противопоказанные комбинации

Блокаторы β-адренорецепторов могут препятствовать компенсаторным сердечно-сосудистым реакциям при гипотензии, вызванной флоктафенином.

При одновременном применении с сультопридом существует риск возникновения желудочковой аритмии.

Лекарственные средства, применение которых связано с риском развития кровотечения

Имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью.

Пероральные антикоагулянты (например, варфарин). Одновременное применение клопидогрела и пероральных антикоагулянтов не рекомендуется, т.к. данная комбинация может усилить кровотечение. Хотя прием клопидогрела в дозе 75 мг/сут не изменял фармакокинетику варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) или MHO у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приеме варфарина и клопидогрела.

Блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIа-рецепторов. В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия между клопидогрелом и блокаторами гликопротеиновых IIb/IIIа-рецепторов, их одновременное применение требует осторожности, особенно у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. раздел "Особые указания").

Ацетилсалициловая кислота. АСК не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием АСК по 500 мг 2 раза/сут в течение одних суток не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. При одновременном приеме клопидогрела и АСК следует соблюдать осторожность, т.к. между ними возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Тем не менее, в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК (75-325 мг 1 раз/сут) до 1 года.

Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений. При одновременном применении следует соблюдать осторожность.

Тромболитики. Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических препаратов и гепарина была изучена у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК.

НПВП. В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП в настоящее время не известно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому при одновременном применении НПВП, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелом следует соблюдать осторожность (см. раздел "Особые указания").

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Т.к. СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, при одновременном применении следует соблюдать осторожность.

Индукторы изофермента CYP2C19

Т.к. клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, которые индуцируют активность этого изофермента, может приводить к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела.

Рифампицин, являясь мощным индуктором изофермента CYP2C19, при одновременном применении с клопидогрелом, приводит как к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела, так и к ингибированию тромбоцитов, что может повышать риск возникновения кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять одновременно мощные индукторы изофермента CYP2C19 и клопидогрел.

Ингибиторы изофермента CYP2C19

Т.к. клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, применение лекарственных средств, ингибирующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19. Мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол.

Ингибиторы протонной помпы. Следует избегать одновременного применения с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразол, эзомепразол) (см. раздел "Фармакокинетика" подраздел "Фармакогенетика", раздел "Особые указания"). Если ингибиторы протонной помпы должны приниматься одновременно с клопидогрелом, следует принимать ингибитор протонной помпы с наименьшим ингибированием изофермента CYP2C19, такой как пантопразол и лансопразол.

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно применяемыми лекарственными средствами с целью изучения возможного фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия, которые показали следующее:

• при одновременном применении клопидогрела с атенололом и/или нифедипином клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;
• одновременное применение фенобарбитала и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;
• фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;
• доказательств того, что другие лекарственные средства, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов или антациды, препятствуют антитромбоцитарной активности клопидогрела, нет; антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела;
• фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE). Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9 цитохрома P450;
• ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы гликопротеина IIb/IIIa-рецепторов: в клинических исследованиях клинически значимого нежелательного взаимодействия не было выявлено.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8

Показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.

Опиоидные агонисты

Как и в случае других пероральных ингибиторов P2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогрела, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническое значение данного взаимодействия неизвестно. Следует рассмотреть возможность назначения парентерального антиагрегантного препарата у пациентов с острым коронарным синдромом, требующих одновременного применения морфина или других опиоидных агонистов.

Симптомы: гипогликемия, аритмия, желудочковая экстрасистолия, выраженная брадикардия, атриовентрикулярная блокада, выраженное снижение артериального давления, острая сердечная недостаточность, цианоз ногтей пальцев или ладоней, затруднение дыхания, бронхоспазм, головокружение; обморок, судороги.

Лечение: промывание желудка, назначение энтеросорбентов (активированный уголь) и симптоматическая терапия:

• при развившейся атриоветрикулярной блокаде внутривенно вводят 1-2 мг атропина, эпинефрина или временно ставят кардиостимулятор;
• при желудочковой экстрасистолии вводят лидокаин (препараты IA класса не применяются);
• при выраженном снижении АД пациент должен находиться в положении Тренделенбурга, если нет признаков отека легких - плазмозамещающие растворы внутривенно, при не эффективности вводят эпинефрин (адреналин), допамин, добутамин (для поддержания хронотропного и инотропного действия и устранения выраженного снижения АД);
• при сердечной недостаточности применяют сердечные гликозиды, диуретики;
• при судорогах - внутривенно диазепам, при бронхоспазме - ингаляционно бета₂-симпатомиметики;
• при гипогликемии - в/в введение раствора декстрозы (глюкозы);
• при брадикардии - атропин, постановка водителя ритма.

Симптомы: передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходимо быстрое восстановление удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.