Бисопролол + Гидрохлоротиазид и Лозартан Н

Артериальная гипертензия мягкой и умеренной степени тяжести.

• лечение артериальной гипертензии у пациентов, которым показана комбинированная терапия;
• снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка.

Для приема внутрь.

Разовую дозу принимают 1 раз/сут.

Дозу фиксированной комбинации подбирают индивидуально.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Рекомендуется начинать лечение комбинированным препаратом, содержащим бисопролол в низкой дозе - 5 мг.

Препарат Лозартан-Н Рихтер предназначен для лечения пациентов, у которых не удается достичь адекватного контроля АД при применении лозартана или гидрохлоротиазида в качестве монотерапии.

Препарат Лозартан-Н Рихтер следует принимать внутрь, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости.

Препарат Лозартан-Н Рихтер можно принимать в комбинации с другими гипотензивными средствами.

Артериальная гипертензия

Обычная поддерживающая доза составляет 1 таб. препарата Лозартан-Н Рихтер (50 мг лозартана + 12.5 мг гидрохлоротиазида) 1 раз/сут. Для пациентов, недостаточно отвечающих на терапию, доза может быть повышена до 1 таб. препарата Лозартан-Н Рихтер (100 мг лозартана + 12.5 мг гидрохлоротиазида) или 1 таб. препарата Лозартан-Н Рихтер (100 мг лозартана + 25 мг гидрохлоротиазида) 1 раз/сут.

Максимальная доза - 1 таблетка препарата Лозартан-Н Рихтер (100 мг лозартана + 25 мг гидрохлоротиазида) 1 раз/сут. В целом, антигипертензивный эффект достигается в течение 3-4 недель после начала терапии.

Снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка

1 таб. препарата Лозартан-Н Рихтер (100 мг лозартана + 12.5 мг гидрохлоротиазида) 1 раз/сут. Дозу препарата Лозартан-Н Рихтер (100 мг лозартана + 12.5 мг гидрохлоротиазида) назначают пациентам, у которых не удается достичь целевых значений уровня АД на фоне приема 1 таб. Лозартан-Н Рихтер (50 мг лозартана + 12.5 мг гидрохлоротиазида). В случае необходимости дозу можно увеличить до 2 таб. препарата Лозартан-Н Рихтер (50 мг + 12.5 мг) (всего 100 мг лозартана и 25 мг гидрохлоротиазида) 1 раз/сут.

Применение у пациентов с нарушением функции почек или у пациентов, находящихся на гемодиализе

Не требуется подбор начальной дозы пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести (КК 30-50 мл/мин). Препарат Лозартан-Н Рихтер не рекомендуется назначать пациентам, находящимся на гемодиализе. Применение препарата Лозартан-Н Рихтер противопоказано у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) (см. раздел "Противопоказания").

Применение у пациентов со сниженным ОЦК

Перед началом терапии препаратом Лозартан-Н Рихтер необходимо восстановить ОЦК и/или содержание натрия в плазме крови.

Применение у пациентов пожилого возраста

Не требуется подбор начальной дозы пациентам пожилого возраста.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Лозартан-Н Рихтер противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Тяжелые формы бронхиальной астмы; ХОБЛ; кардиогенный шок; СССУ (в т.ч. синоатриальная блокада); AV блокада II и III степени без искусственного водителя ритма; выраженная брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин); феохромоцитома (без одновременного использования альфа₁-адреноблокаторов); поздние стадии нарушения периферического кровообращения (в т.ч. синдром Рейно); выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.); рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия; метаболический ацидоз; дегидратация; острая почечная недостаточность; хроническая почечная недостаточность (КК<30 мл/мин); одновременное применение с флоктафенином, сультопридом; одновременный прием ингибиторов МАО (за исключением ингибиторов МАО типа В); возраст до 18 лет; тяжелая печеночная недостаточность (в т.ч. печеночная прекома и кома); подагра; повышенная чувствительность к бисопрололу, гидрохлоротиазиду и к другим производным сульфонамида.

С осторожностью

AV блокада I степени, вариантная стенокардия (стенокардия Принцметала), ИБС, сахарный диабет, нарушение водно-электролитного баланса, печеночная и/или почечная (КК более 30 мл/мин) недостаточность, тиреотоксикоз, феохромоцитома (на фоне лечения альфа-адреноблокаторами), строгая диета, снижение ОЦК (рвота, диарея, дегидратация), бронхоспазм (в анамнезе), псориаз, пожилой возраст.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата и к другим производным сульфонамидов;
• анурия;
• тяжелая артериальная гипотензия;
• тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• холестаз;
• обструктивные заболевания желчевыводящих путей;
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• дегидратация;
• не поддающаяся коррекции гипокалиемия или гиперкальциемия;
• рефрактерная гипонатриемия;
• симптоматическая гиперурикемия/подагра;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• женщины репродуктивного возраста, планирующие беременность;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²).

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозы/галактозы не следует назначать данный препарат.

С осторожностью

Пациенты с нарушениями водно-электролитного баланса, например, на фоне диареи или рвоты (гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия, гипокалиемия); пациенты с первичным гиперальдостеронизмом; гиперкалиемией.

Пациенты с почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин); печеночной недостаточностью (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки; ИБС; сердечной недостаточностью с угрожающими жизни аритмиями; цереброваскулярными заболеваниями; аортальным стенозом, митральным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией; сахарным диабетом, гиперкальциемией; с отягощенным аллергологическим анамнезом и бронхиальной астмой; а также при системных заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. системной красной волчанке); гиповолемии (в т.ч. на фоне применения высоких доз диуретиков); а также при одновременном применении с НПВП, в т.ч. с ингибиторами ЦОГ-2; острый приступ миопии и вторичной закрытоугольной глаукомы; ангионевротический отек в анамнезе; состояние после трансплантации почки (отсутствует опыт применения); хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса по классификации NYHA; возраст старше 75 лет, применение у пациентов негроидной расы.

Со стороны нервной системы: часто - повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, которые особенно часто возникают в начале лечения, слабо выражены и проходят в течение первых 1-2 недель лечения; нечасто - нарушение сна, депрессия, судороги; редко - кошмарные сновидения, галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, нарушение AV проводимости, обострение течения хронической сердечной недостаточности, желудочковая экстрасистолия, ощущение холода и онемения конечностей; нечасто - ортостатическая гипотензия; очень редко - боли в грудной клетке.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхоспазм у больных бронхиальной астмой и бронхоспазм (в анамнезе).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, запор, сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто - потеря аппетита, дискомфорт в области ЖКТ, панкреатит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечная слабость, судороги в икроножных мышцах, артралгия.

Со стороны органов чувств: редко - нарушения слуха, зрения, снижение продукции слезных желез (необходимо учитывать пациентам, которые используют контактные линзы); очень редко - конъюнктивит.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко - нарушение потенции.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения; очень редко - агранулоцитоз.

Аллергические реакции: редко - кожный зуд, сыпь, покраснение кожи лица, аллергический ринит, повышенное потоотделение; очень редко - возможно обострение псориаза, алопеции, дискоидной и красной волчанки.

Со стороны лабораторных показателей: часто - гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия и глюкозурия, гиперурикемия, нарушение водно-электролитного баланса (особенно гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипохлоремия, а также гиперкальциемия), метаболический алкалоз; нечасто - повышение активности амилазы, обратимое повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови; редко - повышение активности АЛТ, АСТ.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: немеланомный рак кожи (на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований между гидрохлоротиазидом и НМРК была выявлена кумулятивная дозозависимая взаимосвязь).

Нежелательные побочные реакции представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных).

В клинических исследованиях комбинации лозартан/гидрохлоротиазид не наблюдалось нежелательных явлений, специфичных для данного комбинированного препарата. Нежелательные явления ограничивались теми, о которых сообщалось ранее при применении лозартана и гидрохлоротиазида в отдельности.

При постмаркетинговом применении комбинации лозартан/гидрохлоротиазид наблюдались следующие нежелательные явления.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: редко - гиперкалиемия, повышение активности печеночных трансаминаз.

Следующие нежелательные явления наблюдались при применении лозартана и гидрохлоротиазида в отдельности.

Лозартан

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, пурпура Шенлейн-Геноха, экхимозы, гемолитическая анемия; частота неизвестна - тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия, стерналгия (боль за грудиной), стенокардия, AV-блокада II степени, цереброваскулярные нарушения, инфаркт миокарда, сердцебиение, аритмия (мерцательная аритмия, синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков), васкулит; частота неизвестна - дозозависимый ортостатический эффект.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткое зрение, ощущение жжения/покалывания в глазу, конъюнктивит, снижение остроты зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, диарея, расстройство пищеварения; нечасто - запор, зубная боль, сухость во рту, метеоризм, гастрит, рвота, кишечная непроходимость; частота неизвестна - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - нарушение функции печени.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности - анафилактические реакции, ангионевротический отек, в т.ч. отек гортани и голосовой щели, приводящий к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка; у некоторых из этих пациентов ангионевротический отек наблюдался в прошлом в связи с приемом других лекарственных препаратов, включая ингибиторы АПФ.

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия, подагра.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные судороги, боль в спине, боли в ногах, миалгия; нечасто - боли в руках, опухание суставов, боли в коленных суставах, мышечно-скелетные боли, боль в плече, скованность, артралгия, артрит, коксалгия, фибромиалгия, мышечная слабость; частота неизвестна - рабдомиолиз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - повышенная возбудимость, парестезия, периферическая невропатия, тремор, мигрень, обморок.

Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - беспокойство, тревожное расстройство, паническое расстройство, спутанность сознания, депрессия, необычные сновидения, нарушения сна, сонливость, нарушение памяти; частота неизвестна - дисгевзия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек, почечная недостаточность; нечасто - никтурия, учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны половой системы и молочной железы: нечасто - снижение либидо, эректильная дисфункция/импотенция.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, инфекции верхних отделов дыхательных путей, заложенность носа, синусит, заболевания носовых пазух; нечасто - чувство дискомфорта в глотке, фарингит, ларингит, диспноэ, бронхит, носовое кровотечение, ринит, заложенность дыхательных путей.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, дерматит, сухость кожи, эритема, гиперемия, фотосенсибилизация, зуд, сыпь, крапивница, повышенное потоотделение.

Общие реакции: часто - астения, усталость, боль в груди; нечасто - отек лица, повышение температуры тела; частота неизвестна - гриппоподобные симптомы, дискомфорт.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто - гиперкалиемия, незначительное снижение гематокрита и гемоглобина, гипогликемия; нечасто - незначительное повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови; очень редко - повышение активности печеночных ферментов и концентрации билирубина; частота неизвестна - гипонатриемия.

Гидрохлоротиазид

Со стороны системы кроветворения: нечасто - агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия, гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Нарушения психики: нечасто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - цефалгия (головная боль).

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткое зрение, имеющее преходящий характер, ксантопсия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - некротический ангиит (васкулит, кожный васкулит).

Со стороны дыхательной системы: нечасто - респираторный дистресс-синдром, включая пневмонию и отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - сиаладенит, спазмы, раздражение желудка, тошнота, рвота, диарея, запор, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - желтуха (внутрипеченочный холестаз).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - фотосенсибилизация, крапивница, токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна - кожные проявления красной волчанки.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - глюкозурия, интерстициальный нефрит, почечная дисфункция, почечная недостаточность.

Общие реакции: нечасто - повышение температуры тела, головокружение.

Комбинированное антигипертензивное средство.

Бисопролол - селективный бета₁-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической и мембранстабилизирующей активности. Оказывает антигипертензивное, антиаритмическое и антиангинальное действие. Блокируя в невысоких дозах β₁-адренорецепторы сердца, уменьшает стимулированное катехоламинами образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) из аденозинтрифосфата (АТФ), снижает внутриклеточный ток ионов кальция, оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие (уменьшает ЧСС), угнетает сердечную проводимость, снижает возбудимость и сократимость миокарда). При увеличении дозы блокирует β₂-адренорецепторы.

Общее периферическое сосудистое сопротивление в начале применения бета-адреноблокаторов, в первые 24 часа увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности альфа-адренорецепторов и устранения стимуляции β₂-адренорецепторов), через 1-3 сут возвращается к исходному, а при длительном назначении снижается.

Антигипертензивный эффект связан с уменьшением минутного объема крови, подавлением симпатической стимуляции периферических сосудов, снижением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы путем ингибирования бета-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек (что приводит к уменьшению секреции ренина), восстановлением чувствительности барорецепторов дуги аорты (не происходит усиления их активности в ответ на снижение артериального давления) и влиянием на центральную нервную систему. При артериальной гипертензии эффект развивается через 2-5 дней, стабильное действие - через 1-2 мес.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Снижает реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генли, не влияя на ее участок, проходящий в мозговом слое почки. Блокирует карбоангидразу в проксимальном отделе извитых почечных канальцев, усиливает выведение почками ионов калия, гидрокарбонатов и фосфатов. Практически не влияет на кислотно-основное состояние. Усиливает выведение почками ионов магния; задерживает в организме ионы кальция и тормозит выведение уратов. Диуретический эффект развивается через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч, длительность антигипертензивного эффекта сохраняется в течение суток. Диуретическое действие уменьшается при снижении скорости клубочковой фильтрации и прекращается при величине ее менее 30 мл/мин.

Компоненты препарата Лозартан-Н Рихтер оказывают аддитивное антигипертензивное действие, снижая АД в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности. Данный эффект обусловлен взаимодополняющим действием обоих компонентов. Вследствие диуретического эффекта гидрохлоротиазид повышает активность ренина плазмы крови, стимулирует секрецию альдостерона, увеличивает концентрацию ангиотензина II и снижает содержание калия в сыворотке крови. Прием лозартана блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и, вследствие подавления эффектов альдостерона, может способствовать уменьшению потери калия, связанной с приемом диуретика.

Лозартан обладает слабым и преходящим урикозурическим эффектом.

Гидрохлоротиазид вызывает небольшое повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови. Комбинация лозартана и гидрохлоротиазида способствует уменьшению выраженности гиперурикемии, вызванной диуретиком.

Лозартан и гидрохлоротиазид эффективно снижают АД у мужчин и женщин, у лиц негроидной расы и других рас, у молодых (<65 лет) и пожилых (≥65 лет) пациентов. Лозартан-Н Рихтер эффективен при любой степени артериальной гипертензии.

Лозартан

Лозартан - селективный антагонист AT₁-рецепторов ангиотензина II, высокоэффективный при приеме внутрь. Не подавляет кининазу II - фермент, который катализирует реакцию превращения ангиотензина I в ангиотензин II.

Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном РААС, а также решающим патофизиологическим звеном при развитии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с AT₁- рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечной ткани сосудов, в надпочечниках, почках и сердце), и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток.

Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е 3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза. Лозартан избирательно связывается с АТ₁-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ и, соответственно, не препятствует разрушению брадикинина, поэтому побочные эффекты, опосредованно связанные с брадикинином (например, ангионевротический отек), возникают достаточно редко.

При применении лозартана отсутствие влияния отрицательной обратной связи на секрецию ренина приводит к повышению активности ренина плазмы крови. Повышение активности ренина приводит к повышению ангиотензина II в плазме крови. Однако антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы крови сохраняются, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. Лозартан и его активный метаболит обладают большим сродством к рецепторам ангиотензина I, чем к рецепторам ангиотензина II. Активный метаболит в 10-40 раз активнее лозартана.

После однократного приема внутрь антигипертензивное действие (снижение систолического и диастолического АД) достигает максимума через 6 ч, затем в течение 24 ч постепенно снижается.

Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3-6 недель после начала приема лозартана.

У пациентов с артериальной гипертензией без сопутствующего сахарного диабета с протеинурией (более 2 г/сут) применение лозартана достоверно снижает протеинурию, экскрецию альбумина и иммуноглобулина G.

Лозартан в дозе 150 мг/сут не влияет на концентрацию триглицеридов, общего холестерина и холестерина ЛПВП в сыворотке крови у пациентов с артериальной гипертензией. В этой же дозе лозартан не оказывает влияния на концентрацию глюкозы в крови натощак.

Гидрохлоротиазид

Механизм антигипертензивного действия тиазидов до конца неизвестен. Тиазиды обычно не оказывают влияния на нормальное АД. Гидрохлоротиазид воздействует на реабсорбцию электролитов в дистальных канальцах почек и приблизительно в равной степени увеличивает экскрецию ионов натрия и хлора. Натрийурез может сопровождаться небольшой потерей ионов калия и бикарбоната. При приеме внутрь диуретический эффект развивается через 2 ч, достигает максимума в среднем через 4 ч и продолжается от 6 до 12 ч.

Бисопролол

Абсорбция не зависит от приема пищи. После приема внутрь абсорбция из ЖКТ составляет 80-90%. C_max в плазме крови достигается через 1-3 часа, связь с белками плазмы около 30%. Умеренно растворим в липидах, плохо проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком (около 1%). Метаболизируется в печени. Выводится двумя равноценными путями: приблизительно 50% дозы бисопролола выводится почками в неизменном виде и лишь 1-2% - через кишечник. T_1/2- 10-12 ч.

Гидрохлоротиазид

При приеме внутрь всасывается быстро, но неполно, абсорбция 80%, связь с белками плазмы 64%. Биодоступность гидрохлоротиазида от 60 до 80%. Время достижения C_max наступает через 2-5 часов, около 4 часов. Проникает через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко. T_1/2 — 9-13 часов. Не метаболизируется. Выводится почками в основном (более 95%) в неизмененном виде посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Фармакокинетика лозартана и гидрохлоротиазида при одновременном приеме не отличается от таковой при их раздельном применении.

Лозартан

Всасывание

При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается из ЖКТ и при этом подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень путем карбоксилирования при участии изофермента CYP2C9 с образованием активного метаболита. Системная биодоступность лозартана составляет приблизительно 33%. С_max лозартана и его активного метаболита достигается в сыворотке крови приблизительно через 1 ч и через 3-4 ч после приема внутрь, соответственно. Прием пищи не влияет на биодоступность лозартана.

Распределение

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбуминами) более чем на 99%. V_d лозартана составляет 34 л. Лозартан практически не проникает через ГЭБ.

Лозартан и его активный метаболит демонстрируют линейную фармакокинетику при приеме внутрь в дозах до 200 мг. При режиме дозирования препарата по 100 мг 1 раз/сут не происходит значимой кумуляции в плазме крови ни лозартана, ни его активного метаболита.

Метаболизм

Приблизительно 14% дозы лозартана, введенного в/в или внутрь, превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или в/в введения меченного радиоактивным углеродом ¹⁴С лозартана радиоактивность циркулирующей плазмы крови обусловлена наличием лозартана и его активного метаболита. Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты, в т.ч. два основных, образующихся в результате гидроксилирования боковой бутиловой цепи, и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид.

Выведение

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин, соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин, соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится в неизмененном виде почками и около 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита.

После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным T_1/2 приблизительно 2 и 6-9 ч, соответственно. Выведение лозартана и его метаболитов происходит через кишечник с желчью и почками. После приема внутрь меченного радиоактивным углеродом ¹⁴С лозартана около 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% в кале. После в/в введения меченного радиоактивным углеродом ¹⁴С лозартана примерно 43% радиоактивности выявляется в моче и 50% в кале.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пожилых пациентов мужского пола с артериальной гипертензией не различаются существенно от значений этих параметров у пациентов мужского пола более молодого возраста с артериальной гипертензией.

Значения плазменных концентраций лозартана у женщин с артериальной гипертензией в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с артериальной гипертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие, тем не менее, не имеет клинической значимости.

При приеме лозартана внутрь пациентами с алкогольным циррозом печени легкой и средней степени тяжести концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались, соответственно, в 5 и 1.7 раза выше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

Плазменные концентрации лозартана у пациентов с КК выше 10 мл/мин не отличались от таковых у лиц с неизменной функцией почек. При сравнении AUC у пациентов с нормальной функцией почек AUC лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, оказалось примерно в 2 раза больше. Плазменные концентрации активного метаболита не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.

Гидрохлоротиазид

Всасывание и распределение

После приема внутрь абсорбция и биодоступность гидрохлоротиазида составляют около 70%. При приеме внутрь гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг С_max достигается через 1.5-4 ч и составляет 70 нг/мл, а при приеме внутрь в дозе 25 мг максимальная С_max достигается через 2-5 ч и составляет 142 нг/мл.

Связывание с белками плазмы крови - 60-80%. В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально увеличению дозы, при назначении 1 раз/сут кумуляция незначительна. Проникает через ГЭБ и в грудное молоко.

Метаболизм и выведение

Гидрохлоротиазид незначительно метаболизируется в печени. Т_1/2 составляет 5-15 ч. Выводится практически полностью (более 95%) почками в неизмененном виде. 50-70% принятой внутрь дозы выводится в течение 24 ч.

Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано.

Беременность

Применение препарата Лозартан-Н Рихтер при беременности противопоказано. При выявлении беременности во время курса терапии препаратом Лозартан-Н Рихтер применение препарата следует немедленно прекратить. Пациентки, принимающие Лозартан-Н Рихтер и планирующие беременность, должны быть переведены на альтернативный прием препаратов, которые имеют подтвержденные данные о безопасности при применении во время беременности.

Лекарственные препараты, воздействующие непосредственно на РААС, могут стать причиной серьезных повреждений и гибели развивающегося плода, поэтому при диагностировании беременности Лозартан-Н Рихтер должен быть сразу отменен.

Хотя нет опыта применения препарата Лозартан-Н Рихтер у беременных, доклинические исследования на животных показали, что прием лозартана приводит к развитию серьезных эмбриональных и неонатальных повреждений и гибели плода или потомства. Считается, что механизм данных явлений обусловлен воздействием на РААС.

Почечная перфузия у плода, зависящая от развития РААС, появляется во II триместре беременности, поэтому риск для плода возрастает, если Лозартан-Н Рихтер применяется во II или III триместрах беременности.

Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II или III триместрах беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные явления у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход.

Указанные выше нежелательные исходы обычно обусловлены применением лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II или III триместрах беременности. Большинство эпидемиологических исследований по изучению развития аномалий плода после применения гипотензивных лекарственных средств в I триместре беременности не выявили различий между лекарственными средствами, воздействующими на РААС, и другими гипотензивными средствами. При назначении гипотензивной терапии беременным важно оптимизировать возможные исходы для матери и плода.

В случае если невозможно подобрать альтернативную терапию взамен терапии лекарственными средствами, воздействующими на РААС, необходимо проинформировать пациентку о возможном риске терапии для плода. Необходимо проведение периодических ультразвуковых исследований с целью оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона необходимо прекратить прием препарата Лозартан-Н Рихтер, если только он не является жизненно необходимым для матери. В зависимости от недели беременности необходимо проведение соответствующих тестов плода. Пациентки и врачи должны знать, что олигогидрамнион может не выявляться до появления необратимых повреждений плода. Необходимо тщательное наблюдение за новорожденными, чьи матери принимали Лозартан-Н Рихтер во время беременности, с целью контроля артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Тиазиды проникают через плацентарный барьер и определяются в крови пуповины. Рутинное применение диуретиков у здоровых беременных не рекомендуется, поскольку подвергает мать и плод ненужной опасности, а именно развитию эмбриональной желтухи и желтухи новорожденных, тромбоцитопении и других возможных нежелательных реакций, которые наблюдались у взрослых пациентов. Диуретики не предупреждают развитие токсикоза беременных, и нет достоверных доказательств, что они эффективны при лечении токсикоза беременных.

Период грудного вскармливания

Нет данных о том, проникает ли лозартан в грудное молоко. Тиазиды проникают в грудное молоко. Т.к. многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и существует риск развития возможных неблагоприятных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его приема для матери.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте старше 75 лет.

В период терапии необходим контроль ЧСС и АД (в начале лечения - ежедневно, затем - 1 раз в 3-4 мес), за концентрацией глюкозы в крови у больных сахарным диабетом (1 раз в 4-5 мес). У пожилых пациентов рекомендуется контролировать функцию почек (1 раз в 4-5 мес). Необходимо обучить больного методике подсчета ЧСС.

Следует снижать дозы (за счет содержания в составе комбинированного препарата бисопролола) с 10 до 5 мг, если ЧСС в покое не превышает 50-55 уд./мин в течение 2 недель.

Особое внимание следует уделять пациентам с ИБС, т.к. резкая отмена может приводить к внезапному ухудшению состояния пациента. В период лечения необходимо также контролировать показатели кислотно-основного состояния и содержания электролитов (калия, натрия, кальция).

Во время лечения данной комбинацией пациенты должны употреблять адекватное количество жидкости и пищи, богатой калием (например, бананов, овощей, орехов), что необходимо для компенсации потерь калия.

Риск развития гипокалиемии можно предупредить или уменьшить путем одновременного назначения калийсберегающих диуретиков. До начала лечения данной комбинацией необходимо компенсировать ОЦК.

При тиреотоксикозе данная комбинаций может маскировать клинические признаки заболевания (например, тахикардию).

У пациентов с феохромоцитомой не следует применять до тех пор, пока не назначено лечение альфа-адреноблокаторами. При этом необходимо контролировать АД.

Рекомендуется прекратить терапию при развитии депрессии, вызванной приемом бета-адреноблокатора (за счет содержания в нем бисопролола).

Особое внимание требуется в случаях проведения хирургического вмешательства под общей анестезией у больных, принимающих бета-адреноблокаторы. У таких пациентов следует отменить данную комбинацию за 48 ч до операции, предупредить врача-анестезиолога, что пациент принимает данную комбинацию. В качестве средства для общей анестезии следует выбирать препарат с минимальным отрицательным инотропным действием.

На фоне терапии бета-адреноблокаторами возможно обострение течения псориаза.

При указаниях в анамнезе на анафилактические реакции, независимо от причины их возникновения, особенно при проведении десенсибилизирующей терапии, лечение данной комбинацией (за счет содержания в ней бисопролола) может повышать риск возникновения аллергических реакций и способствовать развитию резистентности к лечению эпинефрином (адреналином) в обычных дозах.

Пациентам, пользующимся контактными линзами, следует соблюдать осторожность при применении данной комбинации, т.к. бета-адреноблокаторы могут снижать продукцию слезной жидкости.

Клонидин - повышение риска "рикошетной" гипертензии, а также усугубление брадикардии и нарушений AV проводимости. Сначала необходимо провести постепенную отмену клонидина, и лишь затем возможно применение данной комбинации.

При длительной терапии следует регулярно контролировать концентрации креатинина и мочевины, липидов (холестерина и триглицеридов), мочевой кислоты.

При бронхиальной астме или других хронических обструктивных заболеваниях легких, характеризующихся риском ухудшения состояния, необходимо параллельное проведение бронходилатирующей терапии.

Гипокалиемия может способствовать развитию тяжелых аритмий, в частности, аритмии типа "пируэт".

Возможно усугубление течения метаболического алкалоза вследствие нарушений водно-электролитного баланса.

Данная комбинация содержит гидрохлоротиазид, который может давать положительные результаты при проведении допинг-контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в связи с возможностью развития головокружения.

Лозартан-Н Рихтер можно назначать с другими антигипертензивными средствами.

Лозартан

Повышенная чувствительность/Ангионевротический отек

Пациенты, у которых отмечался в анамнезе ангионевротический отек лица, губ, языка, надгортанника и гортани, должны находиться под тщательным врачебным наблюдением.

Симптоматическая артериальная гипотензия

У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией, вызванной приемом диуретиков, ограничением потребления соли, диареей или рвотой, может развиться симптоматическая гипотензия, особенно после приема первой дозы препарата. Эти состояния следует скорректировать до начала приема препарата Лозартан-Н Рихтер.

Нарушение водно-электролитного баланса

Нарушения водно-электролитного баланса довольно часто встречаются у пациентов с почечной недостаточностью и сопутствующим сахарным диабетом или без него. Поэтому следует тщательно контролировать содержание калия в плазме крови и КК, особенно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и КК 30-50 мл/мин.

Не рекомендуется принимать Лозартан-Н Рихтер совместно с калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими пищевыми добавками и заменителями соли.

Нарушение функции печени

Фармакокинетические данные указывают на то, что концентрация лозартана в плазме крови у пациентов с циррозом печени значительно увеличивается, поэтому пациентам с заболеваниями печени в анамнезе следует применять препарат в более низкой дозе.

Нарушение функции почек

Вследствие ингибирования РААС у некоторых восприимчивых пациентов отмечались изменения функции почек, включая почечную недостаточность. Данные изменения носили обратимый характер и исчезали после прекращения терапии.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки отмечалось повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно обратимое после прекращения лечения. Чаще встречалось у пациентов с почечной недостаточностью.

Трансплантация почки

Опыт применения препарата у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не отвечают на терапию гипотензивными препаратами, которые действуют через ингибирование РААС. Таким образом, применение препарата Лозартан-Н Рихтер не рекомендовано.

ИБС и цереброваскулярные заболевания

Резкое снижение АД при терапии препаратом Лозартан-Н Рихтер, как и другими гипотензивными препаратами, у пациентов с ишемическими сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями может привести к развитию острого инфаркта миокарда или инсульта.

Хроническая сердечная недостаточность

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, как с недостаточностью функции почек, так и без таковой, применение препарата Лозартан-Н Рихтер, как и других средств, воздействующих на РААС, повышает риск развития резкого снижения АД и острой почечной недостаточности. У пациентов, функция почек которых зависит от состояния РААС (например, при ХСН III-IV функционального класса по классификации NYHA, сопровождающейся или не сопровождающейся нарушением функции почек), терапия препаратами, влияющими на РААС, может сопровождаться резкой артериальной гипотензией, олигурией и/или прогрессирующей азотемией, в редких случаях - острой почечной недостаточностью. Невозможно исключить развитие перечисленных нарушений вследствие подавления активности РААС на фоне приема антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Стеноз аортального и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Лозартан-Н Рихтер у пациентов с аортальным стенозом, митральным стенозом и гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

Взаимодействие с препаратами, влияющими на РААС

Двойная блокада РААС антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или алискиренсодержащими препаратами связана с повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходимо контролировать АД, функцию почек и содержание электролитов у пациентов, которые одновременно применяют несколько препаратов, влияющих на РААС. Не рекомендуется совместное применение алискирена с препаратами, содержащими гидрохлоротиазид и лозартан, у пациентов с сахарным диабетом и у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл /мин/1.73 м²).

Расовые различия

Следует учитывать, что антагонисты рецепторов ангиотензина II, в т.ч. и лозартан, менее эффективны для лечения артериальной гипертензии у пациентов негроидной расы, чем у пациентов другой расовой принадлежности.

Гидрохлоротиазид

Артериальная гипотензия и нарушения водно-электролитного баланса

Как и в случае приема любых гипотензивных препаратов, у части пациентов может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия. Необходимо проводить наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления клинических симптомов нарушений водно-электролитного баланса (например, обезвоживания, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии), которые могут развиваться при диарее или рвоте. У данных пациентов необходимо проводить регулярный контроль содержания электролитов в сыворотке крови.

Метаболические и эндокринные эффекты

Терапия тиазидными диуретиками может нарушать толерантность к глюкозе, в ряде случаев может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств, в т.ч. инсулина.

Тиазидные диуретики могут снижать выведение кальция почками и вызывать гиперкальциемию. Выраженная гиперкальциемия может быть симптомом скрытого гиперпаратиреоза. В связи с воздействием на метаболизм кальция гидрохлоротиазид может искажать результаты анализа функции паращитовидных желез. Перед исследованием функции паращитовидных желез тиазидный диуретик должен быть отменен.

Гидрохлоротиазид может повышать концентрацию холестерина и триглицеридов, провоцировать возникновение гиперурикемии и/или подагры (поскольку лозартан уменьшает концентрацию мочевой кислоты, выраженность гиперурикемии, вызванной диуретиком, снижается). В период лечения препаратом необходим регулярный контроль в плазме крови содержания калия, концентрации глюкозы, мочевины и липидов.

Гидрохлоротиазид может давать положительные результаты при проведении допинг-контроля.

Имеются сообщения о развитии обострения или прогрессирования системной красной волчанки на фоне приема тиазидных диуретиков.

Печеночная недостаточность

Тиазидные диуретики следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующими заболеваниями печени, т.к. это может привести к развитию внутрипеченочного холестаза, что в сочетании с нарушением водно-электролитного баланса может привести к развитию печеночной комы.

Острый приступ миопии и закрытоугольная глаукома

На фоне применения гидрохлоротиазида отмечались случаи транзиторной миопии и острого развития закрытоугольной глаукомы. Факторами риска острого развития закрытоугольной глаукомы могут быть данные анамнеза об аллергических реакциях на производные сульфонамида и пенициллин. Симптомы: внезапное начало, резкое снижение зрения или боль в глазу, обычно возникающие в период от нескольких часов до недели после начала терапии. Нелеченный приступ закрытоугольной глаукомы может привести к стойкой потере зрения. В первую очередь необходимо прекратить прием гидрохлоротиазида. Если после отмены гидрохлоротиазида внутриглазное давление не снижается, может потребоваться медикаментозное или хирургическое лечение.

В период лечения не рекомендуется употреблять алкогольные напитки, т.к. алкоголь усиливает антигипертензивное действие препарата.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу, поэтому пациенты с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозы/галактозы не должны принимать данный препарат.

Препарат Лозартан-Н Рихтер содержит краситель солнечный закат желтый, который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводились. Тем не менее, при управлении транспортными средствами или механизмами необходимо принимать во внимание, что при приеме гипотензивных лекарственных препаратов могут возникать головокружение или сонливость, особенно на начальном этапе лечения или при увеличении дозы.

Возможно усиление антигипертензивного эффекта данной комбинации при одновременном применении с трициклическими антидепрессантами, нейролептиками, блокаторами медленных кальциевых каналов (БМКК) (амлодипином, фелодипином, нифедипином, никардипином, нимодипином, нитрендипином), ингибиторами АПФ (в т.ч. каптоприлом, эналаприлом), ирбесартаном, диуретиками, клонидином, симпатолитиками, гидралазином и другими гипотензивными средствами.

Возможно ослабление антигипертензивного эффекта данной комбинации при одновременном применении с ГКС (для системного применения), эстрогенами, НПВС (индометацином, пироксикамом, напроксеном, фенилбутазоном) и тетракозактидом.

При развитии гиповолемии совместное применение НПВС может индуцировать развитие острой почечной недостаточности.

Сочетание комбинации бисопролола и гидрохлоротиазида с ГКС, АКТГ, карбеноксолоном, амфотерицином В, фуросемидом и слабительными средствами может привести к гипокалиемии. При одновременном применении с данной комбинацией может усиливаться действие недеполяризующих миорелаксантов и антикоагулянтный эффект кумариновых производных.

Сердечные гликозиды, метилдопа, резерпин, гуанфацин, БМКК (верапамил, дилтиазем, амлодипин, фелодипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин), антиаритмические средства, а также средства, которые могут инициировать аритмии типа "пируэт" (астемизол, бепридил, эритромицин (в/в), галофантрин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин), повышают риск развития и/или усиления брадикардии, AV блокады и хронической сердечной недостаточности.

При одновременном применении с соталолом возможна гипокалиемия и развитие желудочковой аритмии типа "пируэт".

Цитостатики (в частности, циклофосфамид, фторурацил, метотрексат) - возможно усиление миелотоксичность.

При одновременном применении данной комбинации с солями лития возможно повышение концентрации последних в крови до токсического уровня.

При одновременном применении данной комбинации с аллергенами, используемыми для иммунотерапии, или с экстрактами аллергенов для кожных проб, а также с аллопуринолом или с йодосодержащими рентгеноконтрастными диагностическими средствами для в/в введения, повышается риск развития аллергических реакций.

При одновременном применении данной комбинации с карбамазепином возможно развитие гипонатриемии; с циклоспорином - возможно повышение содержания креатинина в сыворотке крови.

Бисопролол

При одновременном применении данной комбинации с фенитоином (в/в) и средства для ингаляционной анестезии (производные углеводородов) может усиливаться выраженность кардиодепрессивного действия и вероятность чрезмерного снижения АД. Клиренс лидокаина и ксантинов (кроме дифиллина) может снижаться в связи с возможным повышением их концентрации в плазме крови, особенно у пациентов с исходно повышенным клиренсом теофиллина (под влиянием курения).

Антиаритмические средства I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин; флекаинид, пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV проводимость и сократительную способность миокарда.

Антиаритмические средства III класса (например, амиодарон) могут усиливать нарушение AV проводимости.

БМКК типа верапамила и в меньшей степени, дилтиазема, при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к снижению сократительной способности миокарда и нарушению AV проводимости. В частности, в/в введение верапамила пациентам, принимающим бета-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV блокаде.

Парасимпатомиметики при одновременном применении с бисопрололом могут усиливать нарушение AV-проводимости и увеличивать риск развития брадикардии.

Гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь может усиливаться. Признаки гипогликемии - в частности тахикардия - могут маскироваться или подавляться. Подобное взаимодействие более вероятно при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Действие бета-адреноблокаторов для местного применения (например, глазных капель для лечения глаукомы) может усиливать системные эффекты бисопролола.

Препараты наперстянки при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к увеличению времени проведения импульса, и таким образом, брадикардии.

Гипотензивные средства, также как и другие средства с возможным антигипертензивным эффектом (например, трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины) могут усиливать антигипертензивный эффект бисопролола.

Мефлохин при одновременном применении с бисопрололом может увеличивать риск развития брадикардии.

Сочетание бисопролола с симпатомиметиками, влияющими на α- и β-адренорецепторы (например, норэпинефрин, эпинефрин) может усиливать вазоконстрикторные эффекты этих средств, возникающих с участием α-адренорецепторов, приводя к повышению АД. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных β-адреноблокаторов.

Одновременное применение бисопролола с бета-симпатомиметиками (например, изопреналин, добутамин) может приводить к снижению эффекта обоих препаратов.

Сульфасалазин повышает концентрацию бисопролола в плазме крови; рифампицин - укорачивает T_1/2 бисопролола.

Гидрохлоротиазид

При одновременном применении препаратов кальция и/или витамина D в высоких дозах может развиваться гиперкальциемия и повышается риск возникновения метаболического ацидоза.

Негидрированные алкалоиды спорыньи повышают риск развития нарушений периферического кровообращения.

При одновременного применения гидрохлоротиазида с солями лития повышается его токсичность, т.к. почечный клиренс лития снижается.

Необходимо с осторожностью применять гидрохлоротиазид совместно со следующими препаратами:

• гипотензивными средствами (потенцируется их действие, может возникнуть необходимость в коррекции дозы);
• с сердечными гликозидами, т.к. может увеличиться возможность проявлений токсичности препаратов наперстянки, связанной с гипокалиемией и гипомагниемией;
• с недеполяризующими миорелаксантами (усиливает их действие);
• с амиодароном (повышение риска возникновения аритмий, связанных с гипокалиемией).
• гипогликемическими средствами для приема внутрь (снижается их эффективность, может развиться гипергликемия);
• с кортикостероидами или кальцитонином (повышение риска развития гипокалиемии);
• с салицилатами (усиливает их нейротоксичность);
• с хинидином (уменьшает его выведение);
• с метилдопой (возможно развитие гемолиза).
• с амантадином (клиренс амантадина может снижаться гидрохлоротиазидом, что приводит к увеличению концентрации амантадина в плазме крови и возможной токсичности);

колестирамином и колестиполом, которые снижают абсорбцию гидрохлоротиазида;

• этанолом, барбитуратами и наркотическими анальгетиками, которые усиливают риск ортостатической гипотензии.

Лекарственные средства, интенсивно связывающиеся с белками (непрямые антикоагулянты, клофибрат), усиливают диуретический эффект. Вазодилататоры, бета-адреноблокаторы, барбитураты, фенотиазины, трициклические антидепрессанты, этанол усиливают антигипертензивный эффект.

НПВС, особенно индометацин, снижают антигипертензивный и диуретический эффект. Одновременное применение дифлунизала с гидрохлоротиазидом вызывает значительное повышение уровня последнего в плазме крови и уменьшает его гиперурикемическое действие.

Гидрохлоротиазид ослабляет действие пероральных контрацептивов, норэпинефрина, эпинефрина и противоподагрических средств.

Тиазиды могут снижать уровень йода в плазме крови, связанного с белками.

Лозартан

В клинических исследованиях фармакокинетики не было выявлено клинически значимого взаимодействия с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином, фенобарбиталом, кетоконазолом и эритромицином. Рифампицин уменьшает концентрацию активного метаболита. Клиническое значение данного взаимодействия не установлено.

Сочетание лозартана, как и других средств, блокирующих ангиотензин II или его эффекты, с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактоном, триамтереном, амилоридом, эплереноном), калийсодержащими пищевыми добавками или солями калия может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови. Совместное применение этих препаратов не рекомендовано.

Лозартан оказывает влияние на экскрецию натрия и может снижать экскрецию лития. Поэтому необходимо контролировать концентрацию лития в сыворотке крови при его совместном применении с антагонистами рецепторов ангиотензина II.

НПВП, в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2 и ацетилсалициловая кислота в дозе ≥3 г/сут, могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных средств. Поэтому антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II может ослабляться НПВП, в т.ч. ингибиторами ЦОГ-2.

Совместное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II или диуретиков и НПВП может повышать риск развития нарушения функции почек, в т.ч. риск развития острой почечной недостаточности, а также приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови, в особенности у пациентов с существующими нарушениями функции почек. Данные эффекты обычно обратимы, поэтому одновременное применение данных лекарственных средств должно проводиться с осторожностью у пациентов с нарушенной функцией почек и у пациентов пожилого возраста. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости. После начала комбинированной терапии необходимо провести контроль функции почек и в дальнейшем проводить его регулярно.

Совместный прием с трициклическими антидепрессантами, антипсихотическими средствами, баклофеном, амифостином может увеличивать риск развития артериальной гипотензии.

Двойная блокада РААС с применением антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АПФ или алискирена (ингибитор ренина) ассоциирована с повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови у пациентов, принимающих одновременно препарат Лозартан-Н Рихтер и другие лекарственные средства, влияющие на РААС. Препарат Лозартан-Н Рихтер не следует применять одновременно с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом. Следует избегать одновременного применения препарата Лозартан-Н Рихтер и алискирена у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²). Наиболее высокий риск у пациентов с установленным диагнозом атеросклероза, сердечной недостаточностью, сахарным диабетом (при наличии осложнений). Вопрос о применении двойной блокады РААС (например, путем одновременного применения ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II) должен решаться в каждом случае индивидуально при тщательном контроле функции почек. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не должны одновременно применяться у пациентов с диабетической нефропатией.

Флуконазол, ингибитор изофермента CYP2C9, снижает концентрации активного метаболита в плазме крови и повышает концентрации лозартана, однако, фармакодинамическая значимость этого феномена не установлена. Показано, что у пациентов, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента CYP2C9.

Гидрохлоротиазид

Следующие лекарственные средства могут взаимодействовать с тиазидными диуретиками при их одновременном применении.

Барбитураты, наркотические анальгетики, этанол - потенцирование риска развития ортостатической гипотензии.

Гипогликемические средства (для приема внутрь и инсулин) - может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска возникновения лактат-ацидоза вследствие возможной почечной недостаточности, связанной с приемом гидрохлоротиазида.

Другие гипотензивные средства - возможен аддитивный эффект.

Колестирамин и колестипол уменьшают абсорбцию гидрохлоротиазида. Однократный прием колестирамина или колестипола может уменьшать всасывание гидрохлоротиазида из ЖКТ на 85% и 43% соответственно.

Кортикостероиды, АКТГ, слабительные средства, глицирризиновая кислота (содержится в корне солодки), амфотерицин В (парентерально) - усиление потери электролитов, усугубление гипокалиемии.

Прессорные амины (норэпинефрин, эпинефрин) - возможно незначительное снижение эффекта прессорных аминов, не препятствующее их применению.

Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарина хлорид) - возможно усиление действия миорелаксантов.

НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) - возможно уменьшение диуретического, натрийуретического, антигипертензивного действия диуретиков.

Препараты лития - диуретики уменьшают почечный клиренс лития и повышают риск интоксикации литием, поэтому одновременное применение не рекомендуется.

Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сулъфинпиразон и аллопуринол) - совместный прием с лекарственными препаратами для лечения подагры может потребовать коррекции дозы этих препаратов (увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона), поскольку гидрохлоротиазид может повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Совместное применение тиазидных диуретиков может увеличить частоту развития реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден) - увеличивают биодоступность тиазидных диуретиков вследствие снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка.

Цитотоксические средства (например, циклофосфамид, метотрексат) - тиазидные диуретики могут снижать почечную экскрецию цитотоксических лекарственных средств и стимулировать их миелотоксическое действие.

Салицилаты - при приеме салицилатов в высоких дозах гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое действие на ЦНС.

Метилдопа - сообщалось о случаях гемолитической анемии при совместном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Циклоспорин - совместный прием с циклоспорином может увеличивать риск развития гиперурикемии и подагры.

Сердечные гликозиды - гипокалиемия или гипомагниемия, вызванная применением тиазидных диуретиков, может способствовать развитию аритмий при совместном применении с сердечными гликозидами.

Лекарственные препараты, на которые влияет изменение содержания калия в сыворотке крови

Периодический контроль содержания калия в сыворотке крови и ЭКГ рекомендованы при совместном применении препарата Лозартан-Н Рихтер с лекарственными препаратами, на которые влияет изменение содержания калия в сыворотке крови (например, сердечные гликозиды и антиаритмические препараты), а также со следующими средствами (в т.ч. с антиаритмическими), которые могут вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт", при этом гипокалиемия является предрасполагающим фактором развития полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт":

• антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые антипсихотические препараты (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
• прочие лекарственные препараты (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин в/в).

Соли кальция - тиазидные диуретики могут увеличивать содержание кальция в сыворотке крови вследствие снижения его экскреции, поэтому необходимо контролировать содержание кальция в сыворотке крови. При необходимости применения препаратов кальция дозу подбирают под контролем содержания кальция в сыворотке крови.

Влияние на результаты лабораторных исследований - в связи с влиянием тиазидных диуретиков на обмен кальция, их прием может искажать результаты исследования функции паращитовидных желез.

Карбамазепин - повышает риск развития симптоматической гипонатриемии. Необходимо контролировать содержание натрия в сыворотке крови.

Йодсодержащие контрастные вещества - при дегидратации, вызванной приемом диуретиков, повышается риск развития острой почечной недостаточности, особенно при одновременном применении йодсодержащих препаратов в высоких дозах. Перед введением подобных средств пациенту следует восполнить ОЦК.

Симптомы

Лозартан - выраженное снижение АД, тахикардия, выраженная брадикардия (в результате вагусной стимуляции).

Гидрохлоротиазид - потеря электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия), а также дегидратация, возникающая вследствие избыточного диуреза.

Лечение

Симптоматическая и поддерживающая терапия. Если препарат принят недавно, следует промыть желудок; при необходимости провести коррекцию водно-электролитных нарушений.

Лозартан и его активные метаболиты не удаляются при помощи гемодиализа.

Не установлено, в какой степени гидрохлоротиазид может быть удален из организма с помощью гемодиализа.