Бисопролол + Гидрохлоротиазид и Рафинлар

Артериальная гипертензия мягкой и умеренной степени тяжести.

• лечение пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600.

Для приема внутрь.

Разовую дозу принимают 1 раз/сут.

Дозу фиксированной комбинации подбирают индивидуально.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Рекомендуется начинать лечение комбинированным препаратом, содержащим бисопролол в низкой дозе - 5 мг.

Внутрь.

Подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью утвержденного или валидированного теста необходимо для подбора пациентов для терапии дабрафенибом.

Эффективность и безопасность препарата Рафинлар при лечении меланомы с мутацией гена BRAF дикого типа не установлена. Препарат Рафинлар не следует применять при лечении меланомы с мутацией гена BRAF дикого типа.

Взрослые

Рекомендуемая доза составляет 150 мг (2 капсулы по 75 мг) 2 раза в сутки (соответствует суммарной суточной дозе 300 мг).

Препарат Рафинлар следует принимать не позднее, чем за час до приема пищи, или не раньше, чем через два часа после приема пищи, соблюдая 12-часовой интервал между дозами. Препарат Рафинлар следует принимать каждый день в одно и то же время.

Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности (см. Таблицу 2).

Если прием очередной дозы был пропущен, и до приема следующей дозы остается менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует.

Модификация дозы

При развитии нежелательных реакций может потребоваться временная отмена лечения, уменьшение дозы или прекращение лечения (см. Таблицы 1 и 2).

Модификация дозы или прерывание лечения не рекомендуется для таких нежелательных реакций, как плоскоклеточный рак кожи или новый случай первичной меланомы.

Лечение следует прервать в том случае, если температура тела пациента ≥ 38,5°С. Следует регулярно контролировать состояние пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции.

Рекомендуемая схема уменьшения дозы и рекомендации по модификации дозы представлены в Таблице 1 и Таблице 2, соответственно. Рекомендуется, чтобы после любой коррекции, доза не составляла менее 50 мг 2 раза в сутки.

Таблица 1. Рекомендуемая схема уменьшения дозы препарата Рафинлар

Таблица 2. Рекомендуемая схема модификации дозы препарата Рафинлар

1 - степень тяжести нежелательных реакций оценивается по шкале Стандартных критериев оценки нежелательных реакций (СТС-АЕ), версия 4.0.

После достижения контроля над нежелательными реакциями возможно увеличение дозы. Увеличение дозы проводится по той же схеме (в обратном порядке), что и уменьшение. Доза не должна превышать 150 мг 2 раза в сутки.

Дети

Эффективность и безопасность препарата Рафинлар у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции почек коррекции дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа легкая и средняя степень нарушения функции почек не оказывают влияния на клиренс дабрафениба или концентрацию его метаболитов при пероральном применении. Клинические данные по применению препарата Рафинлар при тяжелой степени нарушения функции почек отсутствуют, и необходимость коррекции дозы не установлена. Следует с осторожностью применять препарат Рафинлар при тяжелой степени нарушения функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легкой степенью нарушения функции печени коррекции дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа легкая степень нарушения функции печени не оказывает влияния на клиренс дабрафениба или концентрацию его метаболитов при пероральном применении. Клинические данные по применению препарата Рафинлар при средней или тяжелой степени нарушения функции печени отсутствуют; необходимость коррекции дозы не установлена. Дабрафениб и его метаболиты элиминируются преимущественно через печень (метаболизм и выведение с желчью), поэтому при средней или тяжелой степени нарушения функции печени возможно увеличение системного действия. Следует с осторожностью применять препарат Рафинлар при средней или тяжелой степени нарушения функции печени.

Тяжелые формы бронхиальной астмы; ХОБЛ; кардиогенный шок; СССУ (в т.ч. синоатриальная блокада); AV блокада II и III степени без искусственного водителя ритма; выраженная брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин); феохромоцитома (без одновременного использования альфа₁-адреноблокаторов); поздние стадии нарушения периферического кровообращения (в т.ч. синдром Рейно); выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.); рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия; метаболический ацидоз; дегидратация; острая почечная недостаточность; хроническая почечная недостаточность (КК<30 мл/мин); одновременное применение с флоктафенином, сультопридом; одновременный прием ингибиторов МАО (за исключением ингибиторов МАО типа В); возраст до 18 лет; тяжелая печеночная недостаточность (в т.ч. печеночная прекома и кома); подагра; повышенная чувствительность к бисопрололу, гидрохлоротиазиду и к другим производным сульфонамида.

С осторожностью

AV блокада I степени, вариантная стенокардия (стенокардия Принцметала), ИБС, сахарный диабет, нарушение водно-электролитного баланса, печеночная и/или почечная (КК более 30 мл/мин) недостаточность, тиреотоксикоз, феохромоцитома (на фоне лечения альфа-адреноблокаторами), строгая диета, снижение ОЦК (рвота, диарея, дегидратация), бронхоспазм (в анамнезе), псориаз, пожилой возраст.

• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Дабрафениб следует с осторожностью применять у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени, тяжелой степенью нарушения функции почек.

Со стороны нервной системы: часто - повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, которые особенно часто возникают в начале лечения, слабо выражены и проходят в течение первых 1-2 недель лечения; нечасто - нарушение сна, депрессия, судороги; редко - кошмарные сновидения, галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, нарушение AV проводимости, обострение течения хронической сердечной недостаточности, желудочковая экстрасистолия, ощущение холода и онемения конечностей; нечасто - ортостатическая гипотензия; очень редко - боли в грудной клетке.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхоспазм у больных бронхиальной астмой и бронхоспазм (в анамнезе).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, запор, сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто - потеря аппетита, дискомфорт в области ЖКТ, панкреатит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечная слабость, судороги в икроножных мышцах, артралгия.

Со стороны органов чувств: редко - нарушения слуха, зрения, снижение продукции слезных желез (необходимо учитывать пациентам, которые используют контактные линзы); очень редко - конъюнктивит.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко - нарушение потенции.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения; очень редко - агранулоцитоз.

Аллергические реакции: редко - кожный зуд, сыпь, покраснение кожи лица, аллергический ринит, повышенное потоотделение; очень редко - возможно обострение псориаза, алопеции, дискоидной и красной волчанки.

Со стороны лабораторных показателей: часто - гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия и глюкозурия, гиперурикемия, нарушение водно-электролитного баланса (особенно гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипохлоремия, а также гиперкальциемия), метаболический алкалоз; нечасто - повышение активности амилазы, обратимое повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови; редко - повышение активности АЛТ, АСТ.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: немеланомный рак кожи (на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований между гидрохлоротиазидом и НМРК была выявлена кумулятивная дозозависимая взаимосвязь).

Объединенные данные по безопасности получены на основании пяти клинических исследований (монотерапия дабрафенибом), которые включали 578 пациентов с меланомой. Приблизительно 30 % пациентов получали дабрафениб более 6 месяцев.

В общей популяции для оценки безопасности дабрафениба наиболее частыми (> 15%) нежелательными реакциями являлись гиперкератоз, головная боль, повышение температуры тела, артралгия, утомляемость, тошнота, кожные папилломы, алопеция, сыпь и рвота.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Частота встречаемости нежелательных реакций

Комбинированное антигипертензивное средство.

Бисопролол - селективный бета₁-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической и мембранстабилизирующей активности. Оказывает антигипертензивное, антиаритмическое и антиангинальное действие. Блокируя в невысоких дозах β₁-адренорецепторы сердца, уменьшает стимулированное катехоламинами образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) из аденозинтрифосфата (АТФ), снижает внутриклеточный ток ионов кальция, оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие (уменьшает ЧСС), угнетает сердечную проводимость, снижает возбудимость и сократимость миокарда). При увеличении дозы блокирует β₂-адренорецепторы.

Общее периферическое сосудистое сопротивление в начале применения бета-адреноблокаторов, в первые 24 часа увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности альфа-адренорецепторов и устранения стимуляции β₂-адренорецепторов), через 1-3 сут возвращается к исходному, а при длительном назначении снижается.

Антигипертензивный эффект связан с уменьшением минутного объема крови, подавлением симпатической стимуляции периферических сосудов, снижением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы путем ингибирования бета-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек (что приводит к уменьшению секреции ренина), восстановлением чувствительности барорецепторов дуги аорты (не происходит усиления их активности в ответ на снижение артериального давления) и влиянием на центральную нервную систему. При артериальной гипертензии эффект развивается через 2-5 дней, стабильное действие - через 1-2 мес.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Снижает реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генли, не влияя на ее участок, проходящий в мозговом слое почки. Блокирует карбоангидразу в проксимальном отделе извитых почечных канальцев, усиливает выведение почками ионов калия, гидрокарбонатов и фосфатов. Практически не влияет на кислотно-основное состояние. Усиливает выведение почками ионов магния; задерживает в организме ионы кальция и тормозит выведение уратов. Диуретический эффект развивается через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч, длительность антигипертензивного эффекта сохраняется в течение суток. Диуретическое действие уменьшается при снижении скорости клубочковой фильтрации и прекращается при величине ее менее 30 мл/мин.

Дабрафениб является мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором RAF-киназ со значениями половины максимальной ингибирующей концентрации IC₅₀ для изоферментов BRAF V600E, BRAF V600K и BRAFV 600D, составляющими 0,65 нмоль, 0,5 нмоль и 1,84 нмоль, соответственно. Онкогенные мутации гена BRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена BRAFс высокой частотой выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (примерно в 50 % случаев).

Наиболее часто наблюдающаяся мутация гена BRAF - V600E, а также следующая наиболее распространенная мутация V600K, которые составляют 95 % от мутаций гена BRAF у всех больных раком. В редких случаях могут выявляться другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R.

Дабрафениб также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF дикого типа, IC₅₀ для которых составляют 5,0 нмоль и 3,2 нмоль, соответственно. Дабрафениб ингибирует рост клеток меланомы, несущих мутацию гена BRAF V600, как in vitro, так и in vivo.

Бисопролол

Абсорбция не зависит от приема пищи. После приема внутрь абсорбция из ЖКТ составляет 80-90%. C_max в плазме крови достигается через 1-3 часа, связь с белками плазмы около 30%. Умеренно растворим в липидах, плохо проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком (около 1%). Метаболизируется в печени. Выводится двумя равноценными путями: приблизительно 50% дозы бисопролола выводится почками в неизменном виде и лишь 1-2% - через кишечник. T_1/2- 10-12 ч.

Гидрохлоротиазид

При приеме внутрь всасывается быстро, но неполно, абсорбция 80%, связь с белками плазмы 64%. Биодоступность гидрохлоротиазида от 60 до 80%. Время достижения C_max наступает через 2-5 часов, около 4 часов. Проникает через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко. T_1/2 — 9-13 часов. Не метаболизируется. Выводится почками в основном (более 95%) в неизмененном виде посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Фармакокинетика дабрафениба изучалась у пациентов с мстастазирующей меланомой с мутацией гена BRAF после однократного или многократного применения препарата (150 мг 2 раза в сутки, интервал между приемами препарата - 12 часов).

Всасывание

Дабрафениб абсорбируется при пероральном применении, максимальная концентрация в плазме (C_max) достигается через 2 часа после приема дозы (среднее время). Средняя абсолютная биодоступность дабрафениба при пероральном применении составляет 95 % (90% доверительный интервал: 81-110%). После однократного применения экспозиция дабрафениба C_max и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается дозозависимо (при дозах от 12 мг до 300 мг), однако после многократного применения (2 раза в сутки) увеличение экспозиции в меньшей степени зависит от дозы. При многократном применении экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно, за счет индукции собственною метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18/день 1 составило 0,73. После приема дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки среднее геометрическое C_max, AUC_0-t) и концентрация перед приемом дозы (С_t) составили 1478 нг/мл, 4341 нг×час/мл и 26 нг/мл, соответственно.

Прием дабрафениба во время еды снижает его биодоступность (C_max и AUC уменьшаются на 51 % и 31 %, соответственно) и замедляет всасывание, по сравнению с приемом дабрафениба натощак.

Распределение

Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99,7 %). Кажущийся объем распределения составляет 70,3 л.

Метаболизм

Первый этап метаболизма дабрафениба — образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента CYP3A4. Карбоксидабрафсниб может подвергнуться неферментативиому декарбоксилированию с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб экскретируется в желчь и мочу. Дезметилдабрафениб, вероятнее всего, образуется и рсабсорбируется в кишечнике. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный период полувыведения гидроксидабрафениба соответствует периоду полувыведения исходного соединения (10 часов), тогда как карбокси- и дезметил- метаболиты дабрафениба характеризуются более длительным периодом полувыведения (21-22 часа). После повторных доз препарата соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения, дабрафениба, составили 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба, соответственно. Судя по экспозиции, относительной эффективности и фармакокинетическим свойствам, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, играют важную роль в клиническом действии дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, не играет значительной роли.

Выведение

Конечный период полувыведения дабрафениба после перорального применения — 8 часов (в связи с удлинением терминальной фазы). Клиренс дабрафениба составляет 17,0 л/ч после однократного применения и 34,4 л/ч через 2 недели при приеме два раза в день.

Основной путь элиминации после перорального применения - выведение через кишечник (71 % дозы, меченой радиоактивной меткой). При выведении почками выделяется лишь 23 % дозы, меченой радиоактивной меткой.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Согласно данным популяционного анализа у пациентов с легкой степенью нарушения функции печени клиренс дабрафениба при приеме внутрь значительно не отличался от клиренса дабрафениба у пациентов с нормальной функцией печени. Кроме того, легкая степень нарушения функции печени не оказывала значимого влияния на концентрации метаболитов дабрафениба в плазме. Дабрафсниб следует с осторожностью применять у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Согласно данным популяционного анализа влияние легкой (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 60-89 мл/мин/1,73 м²) и средней (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м²) степени нарушения функции почек на клиренс дабрафениба при приеме внутрь было слабым и клинически незначимым. Также легкая и средняя степень нарушения функции почек не оказывала значительного влияния на плазменные концентрации гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафсниба. Данные о применении дабрафениба у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют.

Возраст

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дабрафениба. Возраст 75 лет и старше является прогностическим параметром более высоких плазменных концентраций карбокси- и дезметилдабрафениба (увеличение экспозиции на 40 %), по сравнению с аналогичными показателями у лиц младше 75 лет.

Масса тела и пол

По данным популяционного фармакокинетического анализа масса тела и пол оказывают влияние на клиренс дабрафениба при пероральном применении; масса тела также влияет на объем распределения после приема внутрь и распределительный клиренс. Однако эти фармакокинетическис различия не расцениваются как клинически значимые.

Расовая принадлежность

Недостаточно данных для оценки возможного влияния расы на фармакокинетику дабрафениба.

Взаимодействия с препаратами

Исследования микросом печени человека показывают, что дабрафениб представляет собой субстрат изоферментов CYP3A4 и CYP2C8, в то время как гидроксидабрафениб и дезметилдабрафениб являются субстратами изофермента CYP3A4. In vitro дабрафениб является субстратом человеческого Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

В гепатоцитах человека дабрафениб вызывает дозозависимое повышение уровней мРНК изоферментов CYP2B6 и CYP3A4 до 32 раз по сравнению с контрольными уровнями. Дабрафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 in vivo. В клиническом исследовании у 12 пациентов после комбинированного многократного применения дабрафениба и однократного применения мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) C_max и AUC_(0-∞) мидазолама снижались на 61 и 74%, соответственно. Дабрафениб представляет собой умеренный индуктор изофермента CYP3A4 и может индуцировать другие изоферменты, такие как CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, и УДФ-глюкуронозилтрансферазы, а также индуцировать переносчики анионов. In vitro дабрафениб и его метаболиты: гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и дезметилдабрафениб, — проявляли свойства ингибиторов человеческих полипептидных переносчиков органических анионов ОАТР1В1, ОАТР1В3, а также переносчиков органических анионов ОAT1 и ОАТ3. In vitro дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами BCRP.

Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано.

Фертильность

Данные о влиянии дабрафениба на фертильность человека отсутствуют. У животных наблюдались нежелательные явления со стороны мужской репродуктивной системы. Пациентов мужского пола следует проинформировать о риске нарушений сперматогенеза, которые могут быть необратимыми.

Беременность

Контролируемых клинических исследований надлежащего качества по применению дабрафениба у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность дабрафениба. Препарат Рафинлар не следует применять беременным женщинам и женщинам в период грудного вскармливания. Если беременность наступила в период приема препарата Рафинлар пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Период грудного вскармливания

Нет данных об экскреции препарата Рафинлар с грудным молоком у женщин. Однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не исключен, поскольку многие лекарственные препараты выделяются в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии препаратом Рафинлар, с учетом важности приема препарата для матери.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

В период терапии необходим контроль ЧСС и АД (в начале лечения - ежедневно, затем - 1 раз в 3-4 мес), за концентрацией глюкозы в крови у больных сахарным диабетом (1 раз в 4-5 мес). У пожилых пациентов рекомендуется контролировать функцию почек (1 раз в 4-5 мес). Необходимо обучить больного методике подсчета ЧСС.

Следует снижать дозы (за счет содержания в составе комбинированного препарата бисопролола) с 10 до 5 мг, если ЧСС в покое не превышает 50-55 уд./мин в течение 2 недель.

Особое внимание следует уделять пациентам с ИБС, т.к. резкая отмена может приводить к внезапному ухудшению состояния пациента. В период лечения необходимо также контролировать показатели кислотно-основного состояния и содержания электролитов (калия, натрия, кальция).

Во время лечения данной комбинацией пациенты должны употреблять адекватное количество жидкости и пищи, богатой калием (например, бананов, овощей, орехов), что необходимо для компенсации потерь калия.

Риск развития гипокалиемии можно предупредить или уменьшить путем одновременного назначения калийсберегающих диуретиков. До начала лечения данной комбинацией необходимо компенсировать ОЦК.

При тиреотоксикозе данная комбинаций может маскировать клинические признаки заболевания (например, тахикардию).

У пациентов с феохромоцитомой не следует применять до тех пор, пока не назначено лечение альфа-адреноблокаторами. При этом необходимо контролировать АД.

Рекомендуется прекратить терапию при развитии депрессии, вызванной приемом бета-адреноблокатора (за счет содержания в нем бисопролола).

Особое внимание требуется в случаях проведения хирургического вмешательства под общей анестезией у больных, принимающих бета-адреноблокаторы. У таких пациентов следует отменить данную комбинацию за 48 ч до операции, предупредить врача-анестезиолога, что пациент принимает данную комбинацию. В качестве средства для общей анестезии следует выбирать препарат с минимальным отрицательным инотропным действием.

На фоне терапии бета-адреноблокаторами возможно обострение течения псориаза.

При указаниях в анамнезе на анафилактические реакции, независимо от причины их возникновения, особенно при проведении десенсибилизирующей терапии, лечение данной комбинацией (за счет содержания в ней бисопролола) может повышать риск возникновения аллергических реакций и способствовать развитию резистентности к лечению эпинефрином (адреналином) в обычных дозах.

Пациентам, пользующимся контактными линзами, следует соблюдать осторожность при применении данной комбинации, т.к. бета-адреноблокаторы могут снижать продукцию слезной жидкости.

Клонидин - повышение риска "рикошетной" гипертензии, а также усугубление брадикардии и нарушений AV проводимости. Сначала необходимо провести постепенную отмену клонидина, и лишь затем возможно применение данной комбинации.

При длительной терапии следует регулярно контролировать концентрации креатинина и мочевины, липидов (холестерина и триглицеридов), мочевой кислоты.

При бронхиальной астме или других хронических обструктивных заболеваниях легких, характеризующихся риском ухудшения состояния, необходимо параллельное проведение бронходилатирующей терапии.

Гипокалиемия может способствовать развитию тяжелых аритмий, в частности, аритмии типа "пируэт".

Возможно усугубление течения метаболического алкалоза вследствие нарушений водно-электролитного баланса.

Данная комбинация содержит гидрохлоротиазид, который может давать положительные результаты при проведении допинг-контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в связи с возможностью развития головокружения.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 4 недель после отмены терапии.

Препарат Рафинлар может снизить эффективность гормональных контрацептивов, поэтому рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции (например, барьерные методы).

Гипертермия и серьезные эпизоды лихорадки, не связанные с инфекционными заболеваниями

Эпизоды лихорадки отмечались в клинических исследованиях. В редких случаях лихорадка сопровождалась сильным ознобом, обезвоживанием и гипотензией, которая в ряде случаев приводила к острой почечной недостаточности. Подобные серьезные эпизоды лихорадки, не связанные с инфекционными заболеваниями, обычно возникали в первый месяц приема препарата. В клинических исследованиях серьезные эпизоды лихорадки, не связанные с инфекционными заболеваниями, наблюдались у 1 % пациентов; эффективными мерами при данной нежелательной реакции являлись прерывание лечения и/или уменьшение дозы, а также симптоматическая терапия.

Лечение препаратом Рафинлар следует прервать в том случае, если температура тела пациента > 38,5°С. Следует регулярно контролировать состояние пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции. Прием дабрафениба может быть возобновлен после нормализации температуры тела в сочетании с адекватной профилактикой нсстсроидными противовоспалительными препаратами пли парацетамолом. Если лихорадка сопровождается другими выраженными признаками или симптомами, прием дабрафениба после нормализации температуры следует возобновлять в уменьшенной дозе и если это клинически целесообразно.

Плоскоклеточный рак кожи

Имеются сообщения о случаях плоскоклеточного рака кожи (включая кератоакантому и смешанную кератоакантому) у пациентов, принимавших дабрафениб. Перед началом лечения и во время терапии дабрафенибом следует регулярно контролировать состояние кожи: каждые 2 месяца в течение первых 6 месяцев терапии, затем каждые 3 месяца. После отмены препарата необходим контрольный осмотр через 2 месяца.

При развитии плоскоклеточного рака кожи необходимо произвести резекцию пораженного участка кожи и терапию дабрафенибом следует продолжать без коррекции дозы. Пациентов следует предупредить о том, что при появлении на коже новых патологических очагов, следует немедленно информировать об этом своего лечащего врача.

Новые случаи первичной меланомы

Имеются сообщения о новых случаях первичной меланомы у пациентов, принимавших дабрафениб. Данные случаи выявлялись в течение первых 5 месяцев терапии и не требовали модификации лечения, кроме резекции пораженного участка. Необходим регулярный контроль состояния кожи (по схеме, описанной для плоскоклеточного рака кожи).

Злокачественные образования иной локализации

В экспериментах in vitro наблюдалась парадоксальная активация МАР-киназного сигнального каскада в клетках, несущих мутацию гена BRAF дикого типа и подвергавшихся воздействию ингибиторов BRAF. Это увеличивает риск развития злокачественных образований иной локализации (включая опухоли, несущие мутацию RAS) у пациентов, получающих дабрафениб.

Увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока)

Имеются сообщения о нежелательных реакциях со стороны органа зрения, таких как увеит и ирит (воспаление радужной оболочки глаза). Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов таких, как изменение зрения, светобоязнь, боль в области глаза.

Гипергликемия

При применении препарата Рафинлар может развиваться гипергликемия, требующая назначения терапии инсулином или пероральными гипогликемическими препаратами, либо увеличения доз вышеупомянутых препаратов. В клиническом исследовании у 5 из 12 пациентов с сахарным диабетом в анамнезе при применении препарата Рафинлар возникла необходимость в увеличении интенсивности гипогликемической терапии. Частота развития гипергликемии 3 степени, определенной на основании лабораторных показателей, составила 6% (12/187) у пациентов, получавших препарат Рафинлар, в отличие от пациентов, получавших дакарбазин, у которых такие случаи не зарегистрированы.

При лечении препаратом Рафинлар пациентов с ранее диагностированным сахарным диабетом или гипергликемией необходимо проводить мониторинг уровня глюкозы в сыворотке крови, обычно применяемый в клинической практике. Пациентам рекомендуется сообщать лечащему врачу о симптомах тяжелой гипергликемии, таких как чрезмерная жажда или какое-либо увеличение объема или повышений частоты мочеиспусканий.

Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы

Препарат Рафинлар, содержащий сульфоиамидную группу, повышает потенциальный риск развития гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ). Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за пациентами с дефицитом Г6ФДГ на предмет признаков гемолитической анемии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований, посвященных влиянию дабрафениба на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, не проводилось. Фармакологические свойства дабрафениба свидетельствуют об отсутствии какого-либо негативного влияния на деятельность такого рода. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль нежелательных реакций дабрафениба.

Возможно усиление антигипертензивного эффекта данной комбинации при одновременном применении с трициклическими антидепрессантами, нейролептиками, блокаторами медленных кальциевых каналов (БМКК) (амлодипином, фелодипином, нифедипином, никардипином, нимодипином, нитрендипином), ингибиторами АПФ (в т.ч. каптоприлом, эналаприлом), ирбесартаном, диуретиками, клонидином, симпатолитиками, гидралазином и другими гипотензивными средствами.

Возможно ослабление антигипертензивного эффекта данной комбинации при одновременном применении с ГКС (для системного применения), эстрогенами, НПВС (индометацином, пироксикамом, напроксеном, фенилбутазоном) и тетракозактидом.

При развитии гиповолемии совместное применение НПВС может индуцировать развитие острой почечной недостаточности.

Сочетание комбинации бисопролола и гидрохлоротиазида с ГКС, АКТГ, карбеноксолоном, амфотерицином В, фуросемидом и слабительными средствами может привести к гипокалиемии. При одновременном применении с данной комбинацией может усиливаться действие недеполяризующих миорелаксантов и антикоагулянтный эффект кумариновых производных.

Сердечные гликозиды, метилдопа, резерпин, гуанфацин, БМКК (верапамил, дилтиазем, амлодипин, фелодипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин), антиаритмические средства, а также средства, которые могут инициировать аритмии типа "пируэт" (астемизол, бепридил, эритромицин (в/в), галофантрин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин), повышают риск развития и/или усиления брадикардии, AV блокады и хронической сердечной недостаточности.

При одновременном применении с соталолом возможна гипокалиемия и развитие желудочковой аритмии типа "пируэт".

Цитостатики (в частности, циклофосфамид, фторурацил, метотрексат) - возможно усиление миелотоксичность.

При одновременном применении данной комбинации с солями лития возможно повышение концентрации последних в крови до токсического уровня.

При одновременном применении данной комбинации с аллергенами, используемыми для иммунотерапии, или с экстрактами аллергенов для кожных проб, а также с аллопуринолом или с йодосодержащими рентгеноконтрастными диагностическими средствами для в/в введения, повышается риск развития аллергических реакций.

При одновременном применении данной комбинации с карбамазепином возможно развитие гипонатриемии; с циклоспорином - возможно повышение содержания креатинина в сыворотке крови.

Бисопролол

При одновременном применении данной комбинации с фенитоином (в/в) и средства для ингаляционной анестезии (производные углеводородов) может усиливаться выраженность кардиодепрессивного действия и вероятность чрезмерного снижения АД. Клиренс лидокаина и ксантинов (кроме дифиллина) может снижаться в связи с возможным повышением их концентрации в плазме крови, особенно у пациентов с исходно повышенным клиренсом теофиллина (под влиянием курения).

Антиаритмические средства I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин; флекаинид, пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV проводимость и сократительную способность миокарда.

Антиаритмические средства III класса (например, амиодарон) могут усиливать нарушение AV проводимости.

БМКК типа верапамила и в меньшей степени, дилтиазема, при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к снижению сократительной способности миокарда и нарушению AV проводимости. В частности, в/в введение верапамила пациентам, принимающим бета-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV блокаде.

Парасимпатомиметики при одновременном применении с бисопрололом могут усиливать нарушение AV-проводимости и увеличивать риск развития брадикардии.

Гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь может усиливаться. Признаки гипогликемии - в частности тахикардия - могут маскироваться или подавляться. Подобное взаимодействие более вероятно при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Действие бета-адреноблокаторов для местного применения (например, глазных капель для лечения глаукомы) может усиливать системные эффекты бисопролола.

Препараты наперстянки при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к увеличению времени проведения импульса, и таким образом, брадикардии.

Гипотензивные средства, также как и другие средства с возможным антигипертензивным эффектом (например, трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины) могут усиливать антигипертензивный эффект бисопролола.

Мефлохин при одновременном применении с бисопрололом может увеличивать риск развития брадикардии.

Сочетание бисопролола с симпатомиметиками, влияющими на α- и β-адренорецепторы (например, норэпинефрин, эпинефрин) может усиливать вазоконстрикторные эффекты этих средств, возникающих с участием α-адренорецепторов, приводя к повышению АД. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных β-адреноблокаторов.

Одновременное применение бисопролола с бета-симпатомиметиками (например, изопреналин, добутамин) может приводить к снижению эффекта обоих препаратов.

Сульфасалазин повышает концентрацию бисопролола в плазме крови; рифампицин - укорачивает T_1/2 бисопролола.

Гидрохлоротиазид

При одновременном применении препаратов кальция и/или витамина D в высоких дозах может развиваться гиперкальциемия и повышается риск возникновения метаболического ацидоза.

Негидрированные алкалоиды спорыньи повышают риск развития нарушений периферического кровообращения.

При одновременного применения гидрохлоротиазида с солями лития повышается его токсичность, т.к. почечный клиренс лития снижается.

Необходимо с осторожностью применять гидрохлоротиазид совместно со следующими препаратами:

• гипотензивными средствами (потенцируется их действие, может возникнуть необходимость в коррекции дозы);
• с сердечными гликозидами, т.к. может увеличиться возможность проявлений токсичности препаратов наперстянки, связанной с гипокалиемией и гипомагниемией;
• с недеполяризующими миорелаксантами (усиливает их действие);
• с амиодароном (повышение риска возникновения аритмий, связанных с гипокалиемией).
• гипогликемическими средствами для приема внутрь (снижается их эффективность, может развиться гипергликемия);
• с кортикостероидами или кальцитонином (повышение риска развития гипокалиемии);
• с салицилатами (усиливает их нейротоксичность);
• с хинидином (уменьшает его выведение);
• с метилдопой (возможно развитие гемолиза).
• с амантадином (клиренс амантадина может снижаться гидрохлоротиазидом, что приводит к увеличению концентрации амантадина в плазме крови и возможной токсичности);

колестирамином и колестиполом, которые снижают абсорбцию гидрохлоротиазида;

• этанолом, барбитуратами и наркотическими анальгетиками, которые усиливают риск ортостатической гипотензии.

Лекарственные средства, интенсивно связывающиеся с белками (непрямые антикоагулянты, клофибрат), усиливают диуретический эффект. Вазодилататоры, бета-адреноблокаторы, барбитураты, фенотиазины, трициклические антидепрессанты, этанол усиливают антигипертензивный эффект.

НПВС, особенно индометацин, снижают антигипертензивный и диуретический эффект. Одновременное применение дифлунизала с гидрохлоротиазидом вызывает значительное повышение уровня последнего в плазме крови и уменьшает его гиперурикемическое действие.

Гидрохлоротиазид ослабляет действие пероральных контрацептивов, норэпинефрина, эпинефрина и противоподагрических средств.

Тиазиды могут снижать уровень йода в плазме крови, связанного с белками.

Влияние других лекарственных препаратов на дабрафениб

В доклинических исследованиях in vitro было продемонстрировано, что дабрафениб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Совместный прием кетоконазола (ингибитор CYP3A4) увеличивает AUC дабрафениба на 57 %. Лекарственные средства, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, способны, соответственно, увеличивать или уменьшать концентрации дабрафениба. Поэтому во время терапии дабрафенибом следует, по возможности, использовать альтернативные препараты. Необходимо соблюдать осторожность при применении мощных ингибиторов (например: кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир) или индукторов (например: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) CYP2C8 или CYP3A4 совместно с дабрафенибом.

Препараты, которые влияют на рН желудочного сока

Препараты, которые изменяют рН верхнего отдела ЖКТ (например, ингибиторы протонного насоса, антагонисты Н₂-рецепторов, антациды) могут изменять растворимость дабрафениба и снижать его биодоступность. Однако клинических исследований по оценке влияния препаратов, изменяющих рН желудочного сока, на системную экспозицию дабрафениба не проводилось. При одновременном применении препарата Рафинлар и ингибитора протонной помпы, антагониста Н₂-рецепторов или антацида системная экспозиция дабрафениба может снижаться, и влияние на эффективность препарата Рафинлар в данном случае не установлено.

Влияние дабрафениба на другие лекарственные средства

Дабрафениб усиливает СYР3А4-опосредованный метаболизм и может увеличить активность других ферментов, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 и УДФ-глюкуронозилтрансферазу. При совместном приеме мидазолама и дабрафениба AUC мидазолама (субстрат CYP3A4) уменьшается. Комбинированное применение дабрафениба и лекарственных средств, чувствительных к индукции данных ферментов (например, гормональных контрацептивов, варфарина или дексаметазона), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. Если применение таких препаратов необходимо, следует контролировать их эффективность или рассмотреть вариант использования альтернативных лекарственных средств.

Симптомы

На сегодняшний день данные о передозировке дабрафениба крайне немногочисленны. Максимальная доза дабрафениба, которую получали пациенты в рамках клинических исследований, составляла 600 мг (300 мг 2 раза в сутки).

Лечение

Специфическое лечение (антидот) при передозировке дабрафениба отсутствует. При развитии нежелательных реакций следует проводить симптоматическую терапию. При подозрении на передозировку следует немедленно отменить дабрафениб и начать поддерживающую терапию. В дальнейшем ведение пациентов следует корректировать в соответствии с клинической картиной или рекомендациями национального токсикологического центра (по возможности).