Бисопролол АМЛ и Этальфа

• артериальная гипертензия: замещение терапии монокомпонентными препаратами амлодипина и бисопролола в тех же дозах.

Заболевания, вызванные нарушением обмена кальция и фосфора вследствие недостаточного эндогенного синтеза 1,25-дигидроксивитамина D₃:

• остеопороз (в т.ч. постменопаузный, сенильный, стероидный);
• остеодистрофия при хронической почечной недостаточности;
• гипопаратиреоз и псевдогипопаратиреоз;
• витамин D-резистентный рахит;
• остеомаляция.

Препарат принимают внутрь.

Таблетки следует принимать утром, независимо от приема пищи, не разжевывая.

Рекомендуемая суточная доза - 1 таблетка в день определенной дозировки.

Подбор и титрование дозы индивидуально для каждого пациента осуществляет врач в ходе назначения монокомпонентных препаратов, содержащих действующие вещества, входящие в состав препарата Биспролол АМЛ.

Продолжительность лечения

Лечение препаратом Биспролол АМЛ обычно является долговременной терапией.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени выведение амлодипина может быть замедлено. Специальный режим дозирования для данной группы пациентов не определен, однако препарат в этом случае должен назначаться с осторожностью. Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени максимальная суточная доза бисопролола составляет 10 мг.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней тяжести коррекции режима дозирования, как правило, не требуется. Амлодипин не выводится с помощью диализа. Пациентам, подвергающимся диализу, следует назначать амлодипин с особой осторожностью.

Для пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК менее 20 мл/мин) максимальная суточная доза бисопролола составляет 10 мг.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста препарат можно назначать в обычных дозах. Осторожность требуется только при увеличении дозы.

Дети

Препарат не рекомендован к применению у детей в возрасте до 18 лет в виду отсутствия данных по эффективности и безопасности.

Лечение не следует прекращать резко, т.к. это может привести к временному ухудшению клинического состояния. Особенно лечение не следует резко прекращать у пациентов с ИБС. Рекомендуется постепенное снижение дозы.

Препарат Этальфа принимают внутрь во время приема пищи. Доза должна определяться для каждого отдельного пациента под контролем концентрации паратиреоидного гормона, концентрации кальция, фосфатов, кальциево-фосфатных соединений, активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови.

Дозы с половиной капли следует округлять до следующего целого числа.

Пациенты на преддиализных стадиях хронической почечной недостаточности (ХПН) 3 и 4 стадии

Рекомендуется начинать лечение препаратом Этальфа , когда концентрация 25-гидроксиколекальциферола в сыворотке крови менее 30 нг/мл (75 нмоль/л) и концентрация интактного паратиреоидного гормона (ПТГ) в плазме крови выше допустимого уровня для ХПН (интактный ПТГ более 70 пг/мл для 3 стадии; интактный ПТГ более 110 пг/мл для 4 стадии).

Для взрослых рекомендуемая начальная доза - 0.3 мкг/сут. Поддерживающая доза - 0.5 мкг.

Максимальная рекомендуемая доза - не более 12 мкг в неделю.

При применении препарата у пожилых людей на преддиалиизных стадиях ХПН в возрасте 65 лет и более корректировки дозы не требуется.

В клинической практике применяется у детей на преддиализных стадиях ХПН в возрасте до 18 лет в дозах от 0.2-39 нг/кг/сут (эквивалентно от 0.0002-0.039 мкг/кг/сут), в средней дозе от 10-12 нг/кг/сут (эквивалентно от 0.01-0.012 мкг/кг/сут).

Пациенты, находящиеся на диализе, с хроническая почечной недостаточностью 5 стадии

У пациентов, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуется начинать лечение препаратом Этальфа , когда концентрация интактного паратиреоидного гормона в сыворотке крови более 300 пг/мл (33 пмоль/л) для снижения его в сыворотке крови до значения 150-300 пг/мл (16.5-33 пмоль/л).

Рекомендуемая начальная доза для взрослых - 0.5 мкг/сут. Дозу повышают на 0.25 или 0.5 мкг с интервалом не менее чем 1 неделя до тех, пока контролируемые уровни лабораторных показателей находятся в пределах нормальных значений. Поддерживающая доза - 1 мкг.

Максимальная рекомендуемая доза - 6 мкг на 1 сеанс диализа, но не более 12 мкг в течение недели.

При применении препарата у пожилых людей, находящихся на гемодиализе, в возрасте 65 лет и более коррекции дозы не требуется.

В клинической практике альфакальцидол применяется перорально младенцам, детям и подросткам вплоть до возраста 17 лет, находящимся на гемодиализе или непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе, в дозах 10-20 нг/кг/сут (эквивалентно 0.010-0.020 мкг/кг/сут).

Каждая капля препарата содержит 0.1 мкг альфакальцидола.

Препарат не может быть использован для детей с массой тела менее 10 кг.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Эффективность альфакальцидола в целом сохраняется у пациентов со сниженной функцией печени. При тяжелой печеночной недостаточности концентрация активного метаболита 1,25-дигидроксиколекальциферола может уменьшаться за счет ослабления процесса гидроксилирования или ввиду снижения кишечно-печеночной рециркуляции. В этом случае может потребоваться назначение препарата в более высоких дозах.

Если доза была пропущена - не принимать двойную дозу препарата. Продолжать придерживаться предложенной схемы дозирования.

Для амлодипина:

• нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда;
• клинически значимый аортальный стеноз.

Для бисопролола:

• острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая проведения инотропной терапии;
• AV-блокада II и III степени, без электрокардиостимулятора;
• синдром слабости синусового узла (СССУ);
• синоатриальная блокада;
• выраженная брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин);
• тяжелые формы бронхиальной астмы или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ);
• выраженные нарушения периферического артериального кровообращения или синдром Рейно;
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);
• метаболический ацидоз.

Для комбинации амлодипин/бисопролол:

• повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина, бисопрололу и/или любому из вспомогательных веществ;
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.);
• шок (в т.ч. кардиогенный);
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

ХСН (в т.ч. неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA), печеночная недостаточность, почечная недостаточность, гипертиреоз, сахарный диабет со значительными колебаниями концентрации глюкозы в крови, AV-блокада I степени, стенокардия Принцметала, окклюзионные заболевания периферических артерий, псориаз (в. т.ч. в анамнезе), голодание (строгая диета), феохромоцитома (при одновременном применении альфа-адреноблокаторов), бронхиальная астма и ХОБЛ, одновременно проводимая десенсибилизирующая терапия, проведение общей анестезии, пожилой возраст, артериальная гипотензия, сахарный диабет 1 типа, аортальный стеноз, митральный стеноз, острый инфаркт миокарда (после первых 28 дней).

• гиперкальциемия;
• гиперфосфатемия;
• гипермагниемия;
• гипервитаминоз D;
• туберкулез легких (активная форма);
• длительная иммобилизация;
• детский возраст до 12 лет;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью назначают препарат при органических поражениях сердца; атеросклерозе; острых и хронических заболеваниях печени и почек; нефролитиазе в анамнезе; заболеваниях ЖКТ (в т.ч. язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки); гипотиреозе; саркоидозе, неактивных формах туберкулеза или других гранулематозных заболеваниях, поскольку при этих состояниях имеется предрасположенность к повышению чувствительности к витамину D.

Нежелательные побочные реакции, наблюдаемые при использовании активных ингредиентов раздельно, представлены в соответствии со следующими критериями группировки по частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100-<1/10); нечасто (≥1/1000-<1/100; редко (≥1/10 000-<1/1000); очень редко (<1/10 000), неизвестно (оценка на основании имеющихся данных не может быть проведена).

Амлодипин

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто - бессонница, изменение настроения (в т.ч.тревога), депрессия; редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, сонливость (особенно в начале лечения); нечасто - обморок, гипестезия, парестезия, дисгевзия, тремор; очень редко - мышечная гипертония, периферическая невропатия.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения (в т.ч. диплопия).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, боль в животе; нечасто - рвота, изменение режима дефекации (в т.ч. запор или диарея); диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - гастрит, гиперплазия десен, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит*, желтуха*.

Со стороны сердца: часто - ощущение сердцебиения; очень редко - инфаркт миокарда, аритмия (брадикардия, желудочковая тахикардия, мерцание предсердий).

Со стороны сосудов: часто - "приливы" крови к лицу, нечасто - выраженное снижение АД; очень редко - васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка, ринит; очень редко - кашель.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - поллакиурия, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - импотенция, гинекомастия.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - отеки лодыжек; нечасто - артралгия, миалгия, судороги мышц, боль в спине.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, повышенное потоотделение, зуд, сыпь, экзантема; очень редко - ангионевротический отек, многоформная экссудативная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке, фоточувствительность.

Общие реакции: часто - периферические отеки, повышенная утомляемость; нечасто - боль в груди, астения, боль, общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - увеличение массы тела, снижение массы тела; очень редко - увеличение активности печеночных ферментов*.

*В большинстве случаев с холестазом

Бисопролол

Со стороны обмена веществ и питания: редко - повышение концентрации триглицеридов.

Нарушения психики: нечасто - депрессия; редко - галлюцинации, ночные кошмары.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль**, головокружение**; нечасто - бессонница; редко - обморок.

Со стороны органа зрения: редко - уменьшение слезотечения (следует учитывать при ношении контактных линз); очень редко - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - нарушения слуха.

Со стороны сердца: нечасто - нарушение AV-проводимости, брадикардия, усугубление симптомов течения ХСН.

Со стороны сосудов: часто - ощущение похолодания или онемения в конечностях, выраженное снижение АД; нечасто - ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструкцией дыхательных путей в анамнезе; редко - аллергический ринит.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, диарея, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - реакции повышенной чувствительности, такие как кожный зуд, сыпь, гиперемия кожных покровов; очень редко - алопеция. Бета-адреноблокаторы могут способствовать обострению симптомов течения псориаза или вызывать псориазоподобную сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - мышечная слабость, судороги мышц.

Со стороны половых органов и молочной железы: редко - импотенция.

Общие реакции: часто - повышенная утомляемость**; нечасто - истощение**.

Лабораторные и инструментальные данные: редко - повышение активности печеночных трансаминаз в крови (ACT, АЛТ).

** Особенно часто данные симптомы появляются в начале курса лечения. Обычно эти явления носят легкий характер и проходят, как правило, в течение 1-2 недель после начала лечения.

Наиболее распространенными нежелательными эффектами препарата Этальфа являются гиперкальциемия, гиперкальциурия и витамин D-зависимая токсичность.

Ниже приводятся данные о неблагоприятных побочных реакциях, в зависимости от частоты их возникновения. Неблагоприятные побочные реакции, отличные от признаков гиперкальциемии, полученные как отдельные сообщения, также включены: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные сообщения), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гиперкальциемия; нечасто - метастатические кальцификации, гиперфосфатемия, высокое содержание кальциево-фосфатных соединений, анорексия; частота неизвестна - гипермагниемия, сниженный аппетит, снижение массы тела, дегидратация, прекращение роста, альбуминурия, гиперхолестеринемия, повышение уровня ACT и АЛТ в сыворотке крови.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности с такими симптомами, как лихорадка, озноб, крапивница и отек языка.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, дизестезия, дисгевзия; очень редко - нарушения психики, галлюцинации, кома, апатия; частота неизвестна - гипертермия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тахикардия, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, рвота, боль в животе, запор, диарея, диспепсия; очень редко - острый панкреатит; частота неизвестна - изъязвление языка, изъязвление десен, полидипсия.

Со стороны кожных покровов: часто - кожный зуд; очень редко - многоформная эритема, псориаз; частота неизвестна - сыпь (эритематозная, макулопапулезная, пустелезная), эксфолиативный дерматит.

Со стороны органа зрения: очень редко - кальциноз конъюнктивы и склеры.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - ринит.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гиперкальциурия, повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови; частота неизвестна - почечная недостаточность, нефрокальциноз, инфекции мочевыводящих путей

Со стороны репродуктивной системы: частота неизвестна - снижение либидо.

Общие расстройства: редко - кальциноз, астения и повышенная утомляемость.

Данный лекарственный препарат обладает выраженными антигипертензивным и антиангинальным эффектами благодаря взаимодополняющему действию двух активных ингредиентов: БМКК - амлодипина и селективного бета₁-адреноблокатора - бисопролола.

Механизм действия амлодипина

Амлодипин блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антигипертензивный эффект амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкомышечные клетки сосудов, что ведет к снижению ОПСС.

Механизм антиангинального действия до конца не изучен, возможно он связан с двумя следующими эффектами:

1. Расширение периферических артериол снижает ОПСС, т.е. постнагрузку. Поскольку амлодипин не вызывает рефлекторной тахикардии, потребление энергии и кислорода миокардом снижается.
2. Расширение крупных коронарных артерий и коронарных артериол улучшает снабжение кислородом как нормальных, так и ишемизированных зон миокарда. Благодаря этим эффектам улучшается снабжение кислородом миокарда, даже при спазме коронарных артерий (стенокардия Принцметала или нестабильная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией прием препарата один раз в день вызывает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя на протяжении всего 24-часового интервала между приемами препарата. В связи с медленным развитием антигипертензивного эффекта амлодипина он не вызывает острую артериальную гипотензию.

У пациентов со стенокардией прием препарата 1 раз/сут увеличивает общее время выполнения физической нагрузки, время до развития приступа стенокардии, а также время до значительного снижения интервала ST, а также снижает частоту приступов стенокардии и потребность сублингвального приема нитроглицерина.

Не обнаружено отрицательного влияния амлодипина на обмен липидов плазмы крови, глюкозы крови и мочевой кислоты сыворотки крови.

Механизм действия бисопролола

Бисопролол - селективный бета₁-адреноблокатор без собственной симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующим действием.

Он обладает лишь незначительным сродством к β₂-адренорецепторам гладкой мускулатуры бронхов и сосудов, а также к бета2-адренорецепторам, участвующим в регуляции метаболизма. Следовательно, бисопролол в целом не влияет на сопротивление дыхательных путей и метаболические процессы, в которые вовлечены β₂-адренорецепторы.

Избирательное действие препарата на β₁-адренорецепторы сохраняется и за пределами терапевтического диапазона.

Бисопролол не обладает выраженным отрицательным инотропным действием

Максимальный эффект препарата достигается через 3-4 ч после приема внутрь. Даже при назначении бисопролола 1 раз/сут его терапевтический эффект сохраняется в течение 24 ч благодаря T_1/2 из плазмы, который составляет 10-12 ч.
Как правило, максимальный антигипертензивный эффект достигается через 2 недели после начала лечения.

Бисопролол снижает активность симпатоадреналовой системы (САС), блокируя β₁-адренорецепторы сердца.

При однократном приеме внутрь у пациентов с ИБС без признаков хронической сердечной недостаточности (ХСН) бисопролол урежает ЧСС, уменьшает ударный объем сердца и, как следствие, уменьшает фракцию выброса и потребность миокарда в кислороде. При длительной терапии изначально повышенное ОПСС снижается. Снижение активности ренина в плазме крови рассматривается как один из компонентов гипотензивного действия бета-адреноблокаторов.

Регулятор обмена кальция и фосфора, 1α-гидроксивитамин D₃. Вызывает повышение абсорбции кальция и фосфора в кишечнике, увеличение их реабсорбции в почках; регулирует минерализацию костной ткани. Восстанавливает положительный кальциевый баланс при лечении синдрома кальциевой мальабсорбции и снижает концентрацию в крови паратиреоидного гормона.

Воздействуя на обе части процесса костного ремоделирования (резорбцию и синтез), альфакальцидол не только увеличивает минерализацию костной ткани, но и повышает ее упругость за счет стимулирования синтеза белков матрикса кости, костных морфогенетических белков, факторов роста кости, что способствует уменьшению частоты развития переломов.

У пациентов пожилого возраста на фоне эндокринно-иммунной дисфункции, в т.ч. дефицита продукции D-гормона (кальцитриола), происходит снижение общей мышечной массы (саркопения) и появление синдрома мышечной слабости (вследствие нарушения нормального функционирования нервно-мышечного аппарата), что сопровождается повышением риска падений и обусловленных этим травм и переломов. В ряде исследований было показано значительное снижение частоты падений пациентов пожилого возраста при применении альфакальцидола.

Альфакальцидол стимулирует регенерацию мышечных волокон, что восстанавливает утраченный мышечный тонус.

Амлодипин

Всасывание

Амлодипин хорошо всасывается после приема внутрь. C_max в плазме крови отмечается через 6-12 ч. Прием препарата вместе с пищей не влияет на его всасывание. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%.

Распределение

Видимый V_d составляет 21 л/кг. Равновесная концентрация в плазме крови (5-15 нг/мл) достигается через 7-8 дней после начала приема препарата.

Исследования in vitro показали, что циркулирующий амлодипин примерно на 93-98% связывается с белками плазмы крови.

Амлодипин проникает через ГЭБ.

Метаболизм и выведение

Амлодипин подвергается интенсивному метаболизму в печени. Примерно 90% принятой дозы преобразуется в неактивные производные пиридина. Примерно 10% принятой дозы выводится с мочой в неизменном виде. Примерно 60% количества неактивных метаболитов выводится почками и 20-25% через кишечник. Снижение концентрации в плазме крови имеет двухфазный характер. Конечный T_1/2 составляет примерно 35-50 ч, что позволяет вводить препарат 1 раз/сут. Общий клиренс составляет 7 мл/мин/кг (25 л/ч у пациентов с массой тела 60 кг). У пациентов пожилого возраста он составляет 19 л/ч.

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики амлодипина.

Из-за снижения клиренса пациентам с печеночной недостаточностью следует назначать более низкие начальные дозы.

Бисопролол

Всасывание

Бисопролол почти полностью (более 90%) всасывается из ЖКТ. Биодоступность бисопролола вследствие незначительного метаболизма при "первом прохождении" через печень (на уровне примерно 10%) составляет около 90% после приема внутрь. Прием пищи не влияет на биодоступность. Бисопролол демонстрирует линейную кинетику, причем его концентрации в плазме крови пропорциональны принятой дозе в диапазоне от 5 до 20 мг. C_max в плазме крови достигается через 2-3 ч.

Распределение

Бисопролол распределяется довольно широко. V_d составляет 3.5 л/кг. Связывание с белками плазмы крови достигает примерно 30%.

Метаболизм

Метаболизируется по окислительному пути без последующей конъюгации. Все метаболиты полярны (водорастворимы) и выводятся почками. Основные метаболиты, обнаруживаемые в плазме крови и моче, не проявляют фармакологической активности. Данные, полученные в результате экспериментов с микросомами печени человека in vitro, показывают, что бисопролол метаболизируется в первую очередь с помощью изофермента CYP3A4 (около 95%), а изофермент CYP2D6 играет лишь незначительную роль.

Выведение

Клиренс бисопролола определяется равновесием между выведением почками в неизмененном виде (около 50%) и метаболизмом в печени (около 50%) до метаболитов, которые также выводятся почками. Общий клиренс составляет 15 л/ч. T_1/2 - 10-12 ч.

Всасывание и метаболизм

Альфакальцидол жирорастворим, его биодоступность при приеме внутрь - около 100%.

После всасывания альфакальцидол метаболизируется в печени с образованием активного метаболита 1,25-дигидроксивитамина D₃. С_max 1,25-дигидроксивитамина D₃ в плазме крови достигается через 8-12 ч после однократной дозы альфакальцидола.

Выведение

T_1/2 1,5-дигидроксивитамина D₃ - около 35 ч. Выводится почками и с желчью примерно в одинаковом количестве.

Амлодипин

В экспериментальных исследованиях фетотоксическое и эмбриотоксическое действие препарата не установлены, но применение при беременности возможно только в том случае, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Отсутствуют данные, свидетельствующие об экскреции амлодипина с грудным молоком. Однако известно, что другие БМКК - производные дигидропиридина, экскретируются с грудным молоком. В связи с чем, при необходимости назначения амлодипина в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Бисопролол

Применение бисопролола при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. Бета-адреноблокаторы снижают кровоток в плаценте и могут влиять на развитие плода.

Следует отслеживать кровоток в плаценте и матке, а также наблюдать за ростом и развитием будущего ребенка, и в случае появления нежелательных явлений в отношении беременности и/или плода, принимать альтернативные методы терапии. Следует тщательно обследовать новорожденного после родов. В первые три дня жизни могут возникать симптомы брадикардии и гипогликемии.

Данных о выделении бисопролола в грудное молоко нет. Поэтому его прием не рекомендуется женщинам в период кормления грудью. Если прием бисопролола в период лактации необходим, грудное вскармливание следует прекратить.

Применение при беременности возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано.

У детей младшего возраста рекомендуется назначение препарата Этальфа в форме капель (дозирование и прием препарата в форме капсул затруднены).

При массе тела <20 кг препарат назначают из расчета 0.01-0.05 мкг/кг/сут.

При массе тела ≥20 кг - 1 мкг/сут (кроме случаев почечной остеодистрофии).

При почечной остеодистрофии у детей доза составляет 0.04-0.08 мкг/кг/сут. Дозу определяют в соответствии с динамикой биохимических показателей с целью предотвращения гиперкальциемии.

Амлодипин

У пациентов с нарушением функции печени T_1/2 амлодипина увеличивается.

При назначении препарата таким пациентам следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать активность печеночных ферментов.

При назначении амлодипина пациентам с ХСН следует соблюдать осторожность.

У пациентов с ХСН (в т.ч. неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA), амлодипин повышает риск возникновения отека легких, что не связано с усугублением симптомов течения ХСН.

В период терапии амлодипином необходимо контролировать массу тела и потребление поваренной соли, показано назначение соответствующей диеты.

Необходимо поддержание гигиены полости рта и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО): в единичных случаях при проведении ЭКО на фоне применения БМКК, отмечались обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, что приводило к нарушению их функций.
При безуспешных попытках ЭКО и при исключении других причин бесплодия, следует принимать во внимание вероятность влияния на сперматозоиды БМКК при условии их применения.

Бисопролол

Контроль за состоянием пациентов, принимающих бисопролол, должен включать измерение ЧСС и АД, проведение ЭКГ, определение концентрации глюкозы крови у пациентов сахарным диабетом (1 раз в 4-5 мес.). У пациентов пожилого возраста рекомендуется следить за функцией почек (1 раз в 4-5 мес).

Следует обучить пациента методике подсчета ЧСС и проинструктировать о необходимости врачебной консультации при ЧСС менее 60 уд./мин.

Перед началом лечения рекомендуется проводить исследование функции внешнего дыхания у пациентов с отягощенным бронхолегочным анамнезом.

Пациентам, пользующимся контактными линзами, следует учитывать, что на фоне лечения препаратом возможно уменьшение продукции слезной жидкости.

При применении бисопролола у пациентов с феохромоцитомой имеется риск развития парадоксальной артериальной гипертензии (если предварительно не достигнута эффективная блокада α-адренорецепторов).

При гипертиреозе бисопролол может маскировать определенные клинические признаки гипертиреоза (например, тахикардию). Следует избегать резкой отмены препарата у пациентов с гипертиреозом во избежание усиления симптоматики.

При сахарном диабете может маскировать тахикардию, вызванную гипогликемией. В отличие от неселективных β-адреноблокаторов практически не усиливает вызванную инсулином гипогликемию и не задерживает восстановление концентрации глюкозы в крови до нормального значения.

При одновременном применении клонидина его прием может быть прекращен только через несколько дней после отмены бисопролола. Возможно усиление выраженности реакции повышенной чувствительности и отсутствие эффекта от обычных доз эпинефрина (адреналина) на фоне отягощенного аллергологического анамнеза.

В случае необходимости проведения планового хирургического лечения бисопролол следует отменить за 48 ч до проведения общей анестезии. Если пациент принял бисопролол перед хирургическим вмешательством, ему следует подобрать лекарственное средство для общей анестезии с минимальным отрицательным инотропным действием.

Реципрокную активацию блуждающего нерва можно устранить внутривенным введением атропина (1-2 мг).

Лекарственные средства, которые истощают депо катехоламинов (в т. ч. резерпин), могут усилить действие β-адреноблокаторов, поэтому пациенты, принимающие такие сочетания лекарственных средств, должны находиться под постоянным наблюдением врача на предмет выявления выраженного снижения АД или брадикардии.

Пациентам с бронхоспастическими заболеваниями можно с осторожностью назначать кардиоселективные β-адреноблокаторы в случае непереносимости и/или неэффективности других гипотензивных средств на фоне одновременного применения бронходилатирующих средств. На фоне приема β-адреноблокаторов у пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой может усиливаться сопротивление дыхательных путей. При превышении дозы бисопролола у таких пациентов возникает опасность развития бронхоспазма.

В случае выявления у пациентов нарастающей брадикардии (ЧСС менее 60 уд./мин.), выраженного снижения АД (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.), AV-блокады, необходимо уменьшить дозу или прекратить лечение.

Рекомендуется прекратить терапию бисопрололом при развитии депрессии.

Нельзя резко прерывать лечение из-за опасности развития тяжелых аритмий и инфаркта миокарда. Отмену препарата проводят постепенно, снижая дозу в течение 2 недель и более (снижают дозу на 25% в 3-4 дня).

Следует отменять препарат перед исследованием концентрации в крови и моче катехоламинов, норметанефрина, ванилилминдальной кислоты, титров антинуклеарных антител.

У курильщиков эффективность β-адреноблокаторов ниже.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратом необходимо соблюдать осторожность в управлении транспортными средствами и работе с технически сложными механизмами

Следует обратить внимание на пациентов, принимающих сердечные гликозиды, т.к. гиперкальциемия может привести к развитию аритмии у таких пациентов. Следует обратить внимание на пациентов, принимающих тиазидные диуретики, т.к. у таких пациентов может увеличиваться риск развития гиперкальциемии.

Эффективность альфакальцидола в целом сохраняется у пациентов со сниженной функцией печени. При тяжелой печеночной недостаточности концентрация активного метаболита 1,25-дигидроксивитамина D может уменьшаться за счет ослабления процесса гидроксилирования или ввиду снижения энтерогепатической циркуляции. В этом случае может потребоваться назначение препарата в более высоких дозах.

При применении препарата у пожилых людей корректировки дозы не требуется.

Препарат может способствовать развитию гиперкальциемии, поэтому пациентов следует информировать о клинических симптомах этого состояния.

Во время применения препарата Этальфа необходимо регулярно контролировать концентрацию кальция, фосфатов, кальциево-фосфатных соединений, щелочной фосфатазы и уровень паратиреоидного гормона в сыворотке крови.

Концентрацию кальция следует определять 1 раз в неделю или в месяц в зависимости от клинической ситуации. Более частое измерение содержания кальция требуется в начале лечения, особенно при состояниях без значительного поражения костей, например, гипопаратиреозе, и, если содержание кальция в плазме уже повышено, а также на более поздних этапах лечения при наличии признаков восстановления структуры костной ткани. Риск развития гиперкальциемии определяется такими факторами, как степень деминерализации кости, функциональная способность почек и доза препарата Этальфа . Появление гиперкальциемии может быть обусловлено тем, что доза препарата не снижается своевременно и адекватно при наличии биохимических признаков восстановления структуры костной ткани (нормализация щелочной фосфатазы в крови). Следует предотвращать развитие длительной гиперкальциемии, особенно при хронической почечной недостаточности, ориентируясь на такие показатели, как концентрация в сыворотке крови кальция, щелочной фосфатазы, паратиреоидного гормона, количество кальция, выделяющегося с мочой, рентгенологические и биохимические данные.

При развитии гиперкальциемии или стойком повышении уровня кальциево-фосфатных соединений, выходящим за пределы клинической нормы, препарат нужно немедленно отменить, по меньшей мере, до тех пор, пока данные показатели не нормализуются (обычно в течение одной недели), затем препарат можно назначить снова в дозе, составляющей половину от предыдущей.

Пациенты с выраженным поражением костей (в отличие от пациентов с почечной недостаточностью) могут переносить более высокие дозы препарата без признаков гиперкальциемии. Отсутствие быстрого повышения содержания кальция в сыворотке у пациентов с остеомаляцией не обязательно означает, что должна быть повышена доза препарата, так как кальций может проникать в деминерализованную кость за счет его возросшей абсорбции в кишечнике.

Необходимо избегать чрезмерного подавления паратиреоидного гормона. Для пациентов, находящихся на диализе, уровень паратиреоидного гормона в сыворотке крови должен соответствовать действующим руководствам по лечению.

Для того чтобы предотвратить развитие гиперфосфатемии у пациентов с поражением костей почечного генеза, препарат Этальфа можно назначать вместе с фосфатсвязывающими средствами.

При остеопорозе применение препарата Этальфа можно сочетать с эстрогенами и антирезорбтивными препаратами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Этальфа не влияет или влияет незначительно на способность управлять автомобилем и сложными механизмами.

Амлодипин

Одновременное применение амлодипина с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, нитратами длительного действия, сублингвальными препаратами нитроглицерина, НПВП, антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь считается безопасным.

Ингибиторы CYP3A4: следует применять с осторожностью амлодипин одновременно с ингибиторами CYP3A4.

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ингибиторы протеазы, противогрибковые средства группы азолов, макролиды типа эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) могут увеличивать концентрацию амлодипина в плазме крови до клинически значимых значений.

Индукторы CYP3A4: одновременное применение с индукторами CYP3A4 (в т.ч. рифампицин, зверобой продырявленный) может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Следует применять с осторожностью амлодипин одновременно с индукторами CYP3A4.

Симвастатин: Одновременное применение с амлодипином может приводить к увеличению концентрации симвастатина в плазме крови. Пациентам, принимающим амлодипин, не рекомендовано применение симвастатина в дозе свыше 20 мг/сут.

Грейпфрутовый сок, циметидин, алюминий/магний (в составе антацидов) и силденафил не влияют на фармакокинетику амлодипина.

Амлодипин может усиливать антигипертензивный эффект других гипотензивных средств.

Амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, этанола (напитков, содержащих алкоголь), варфарина или циклоспорина.

Амлодипин не оказывает влияния на лабораторные показатели.

Бисопролол

Не рекомендуемые комбинации

Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) типа верапамила и в меньшей степени, дилтиазема, при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к снижению сократительной способности миокарда, выраженному снижению АД и нарушению AV проводимости. В частности, в/в введение верапамила пациентам, принимающим бета-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV-блокаде.

Гипотензивные средства центрального действия (такие как клонидин, метилдопа, моксонидин, рилменидин) при одновременном применении с бисопрололом могут привести к урежению ЧСС и снижению сердечного выброса, а также к вазодилатации вследствие снижения центрального симпатического тонуса. Резкая отмена, особенно до отмены бета-адреноблокаторов может увеличить риск развития "рикошетной" артериальной гипертензии.

Комбинации, требующие осторожности

БМКК производные дигидропиридина (например, нифедипин) при одновременном применении с бисопрололом могут увеличивать риск развития артериальной гипотензии. У пациентов с ХСН нельзя исключить риск последующего ухудшения сократительной функции сердца.

Антиаритмические средства I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид, пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV-проводимость и сократительную способность миокарда.

Антиаритмические средства III класса (например, амиодарон) могут усиливать нарушение AV-проводимости.

Парасимпатомиметики при одновременном применении с бисопрололом могут усиливать нарушение AV-проводимости и увеличивать риск развития брадикардии.

Действие бета-адреноблокаторов для местного применения (например, глазных капель для лечения глаукомы) может усиливать системные эффекты бисопролола (снижение АД, урежение ЧСС).

Гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь может усиливаться. Признаки гипогликемии - в частности тахикардия - могут маскироваться. Подобное взаимодействие более вероятны при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Средства для проведения общей анестезии могут ослаблять рефлекторную тахикардию и увеличивать риск развития артериальной гипотензии.

Сердечные гликозиды при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к увеличению времени проведения импульса и к развитию брадикардии.

НПВП могут снижать антигипертензивный эффект бисопролола.

Одновременное применение бисопролола с бета-адреномиметиками (например, изопреналин, добутамин) может приводить к снижению эффекта обоих препаратов.

Сочетание бисопролола с адреномиметиками, влияющими на β- и α-адренорецепторы (например, норэпинефрин, эпинефрин) может усиливать вазоконстрикторные эффекты этих средств, возникающих с участием α-адренорецепторов, приводя к повышению АД. Подобное взаимодействие более вероятно при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Гипотензивные средства, также как и другие средства с возможным антигипертензивным эффектом (например, трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины) могут усиливать антигипертензивный эффект бисопролола.

Комбинации, которые необходимо учитывать

Мефлохин при одновременном применении с бисопрололом может увеличивать риск развития брадикардии.

Ингибиторы МАО (за исключением ингибиторов МАО В) могут усиливать антигипертензивный эффект бета-адреноблокаторов. Одновременное применение также может привести к развитию гипертонического криза.

Рифампицин немного укорачивает T_1/2 бисопролола. Как правило, коррекции дозы не требуется.

Производные эрготамина при одновременном применении с бисопрололом увеличивают риск развития нарушения периферического кровообращения.

Индукторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. фенитоин и фенобарбитал) снижают, а ингибиторы - повышают концентрацию альфакальцидола в плазме (возможно изменение его эффективности).

При одновременном применении альфакальцидола с препаратами наперстянки повышается риск развития аритмии.

Всасывание альфакальцидола уменьшается при его совместном применении с колестирамином, колестиполом, минеральным маслом, сукральфатом, антацидами. Для снижения вероятности взаимодействия альфакальцидол следует применять за 1 ч до или через 4-6 ч после приема вышеуказанных препаратов.

Кальцитонин, производные этидроновой и памидроновой кислот, пликамицин, галлия нитрат и ГКС снижают эффект альфакальцидола.

Альфакальцидол увеличивает абсорбцию фосфорсодержащих препаратов и риск возникновения гиперфосфатемии.

Одновременное применение альфакальцидола с препаратами кальция, тиазидными диуретиками может вызвать гиперкальциемию, за счет повышения абсорбции кальция в кишечнике, увеличения его реабсорбции в почках.

Сочетанная терапия магнийсодержащими антацидами и витамином D может вызвать повышение концентрации магния в крови, а алюминийсодержащими антацидами - алюминия в крови, особенно при хронической почечной недостаточности.

Одновременное применение различных аналогов витамина D сопровождается аддитивным действием с развитием гиперкальциемии. Препарат Этальфа не следует назначать одновременно с другими препаратами витамина D и его производными.

Амлодипин

Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, поддержание функции сердечно-сосудистой системы, контроль показателей функции сердца и легких, возвышенное положение конечностей, контроль ОЦК и диуреза. Интенсивная симптоматическая терапия. Для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих препаратов (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов - в/в введение глюконата кальция. Гемодиализ не эффективен.

Бисопролол

Симптомы: AV-блокада, выраженная брадикардия; выраженное снижение АД, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность и гипогликемия. Чувствительность к однократному приему высокой дозы бисопролола сильно варьирует среди отдельных пациентов и, вероятно пациенты с ХСН обладают высокой чувствительностью.

Лечение: при возникновении передозировки, прежде всего, необходимо прекратить прием препарата и начать поддерживающую симптоматическую терапию.

При выраженной брадикардии: в/в введение атропина. Если эффект недостаточный, с осторожностью можно ввести средство, обладающее положительным хронотропным действием. Иногда может потребоваться временная постановка искусственного водителя ритма.

При выраженном снижении АД: в/в введение плазмозамещающих растворов и вазопрессорных препаратов. Также может быть показано в/в введение глюкагона.

При AV-блокаде: пациенты должны находиться под постоянным наблюдением, и получать лечение бета-адреномиметиками, такими как эпинефрин. В случае необходимости - постановка искусственного водителя ритма.

При обострении течения ХСН: в/в введение диуретиков, препаратов с положительным инотропным эффектом, а также вазодилататоров.

При бронхоспазме: назначение бронходилататоров, в т.ч. бета₂-адреномиметиков и/или аминофиллина.

При гипогликемии: в/в введение декстрозы (глюкозы).

Бисопролол практически не поддается диализу.

Ранние симптомы гипервитаминоза D (обусловленные гиперкальциемией): запор или диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, головная боль, жажда, поллакиурия, никтурия, полиурия, анорексия, металлический привкус во рту, тошнота, рвота, общая слабость, гиперкальциурия.

Поздние симптомы гипервитаминоза D: боль в костях, помутнение мочи (появление в моче гиалиновых цилиндров), повышение АД, кожный зуд, светобоязнь, гиперемия конъюнктивы, аритмия, сонливость, миалгия, тошнота, рвота, снижение массы тела; редко - изменение психики и настроения, спутанность сознания.

Симптомы хронической интоксикации витамина D: кальциноз мягких тканей, кровеносных сосудов и внутренних органов (почек, легких), почечная и сердечно-сосудистая недостаточность, нарушение роста у детей.

Лечение: уровень кальция в сыворотке крови нормализуется через 2-7 дней после прекращения приема препарата.

Гиперкальциемия лечится временным прекращением приема альфакальцидола, введением диеты с низким содержанием кальция и прекращением приема добавок кальция. В тяжелых случаях острой случайной передозировки и устойчивой гиперкальциемии следует предпринять общие поддерживающие мероприятия.

В случае передозировки следует отменить препарат. В ранние сроки острой передозировки показано промывание желудка и/или прием внутрь минерального масла (вазелинового), способствующего уменьшению всасывания и увеличению выведения препарата через кишечник. В тяжелых случаях (уровень кальция в сыворотке крови >3 ммоль/л) может потребоваться проведение поддерживающих лечебных мероприятий - гидратации с введением инфузионных солевых растворов (с целью форсированного диуреза), в некоторых случаях - назначение глюкокортикостероидных препаратов, петлевых диуретиков, бисфосфонатов, кальцитонина, перитонеального диализа или гемодиализа с применением диализата, не содержащего кальций. Обязателен контроль содержания электролитов в сыворотке крови (особенно кальция), функции почек и состояния сердца (по данным ЭКГ) особенно у пациентов, принимающих дигоксин (или другие препараты наперстянки).