Биспонса и Улкозол

• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• рефлюкс-эзофагит;
• эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, связанные с приемом НПВП, стрессовые язвы;
• эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированные с Helicobacter pylori (в составе комплексной терапии);
• синдром Золлингера-Эллисона;
• профилактика попадания кислого содержимого желудка в дыхательные пути во время общей анестезии (синдрома Мендельсона).

Применяют в/в, в виде инфузий. Инотузумаб озогамицин вводят в течение 3- или 4-недельных циклов.

Доза и продолжительность лечения инотузумабом озогамицином зависит от клинической ситуации.

Капсулы.

Внутрь. Капсулы следует принимать не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости, независимо от приема пищи (обычно рекомендуется прием утром перед едой или во время приема пищи). В случае необходимости 2-кратного приема вечернюю дозу следует принимать перед ужином.

Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в фазе обострения - по 20 мг/сут в течение 2-4 недель (в резистентных случаях до 40 мг/сут).

Язвенная болезнь желудка в фазе обострения и эрозивно-язвенный эзофагит - по 20-40 мг/сут в течение 4-8 недель.

Эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, вызванные приемом НПВП - по 20 мг/сут в течение 4-8 недель.

Эрадикация Helicobacter pylori - по 20 мг 2 раза/сут в течение 7 дней в сочетании с антибактериальными средствами.

Противорецидивное лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки - по 20 мг/сут.

Противорецидивное лечение рефлюкс-эзофагита - 20 мг/сут в течение длительного времени (до 6 мес.).

Синдром Золлингера-Эллисона - доза подбирается индивидуально в зависимости от исходного уровня желудочной секреции, обычно начиная с 60 мг/сут. При необходимости дозу увеличивают до 80-120 мг/сут, в этом случае ее делят на 2 приема.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения.

Препарат вводится в/в 1 раз/сут в случаях, когда затруднен пероральный прием препарата.

Лиофилизат растворяют в 10 мл прилагаемого растворителя (1 ампула). Не использовать другие растворители!

Приготовленный раствор следует использовать в течение 4 часов.

Вводят раствор в/в медленно за период не менее 2.5 минут со скоростью, не превышающей 4 мл/мин.

При необходимости инфузионного введения омепразола лиофилизат растворяют в прилагаемом растворителе и затем добавляют к 100 мл физиологического раствора или 5% декстрозы и проводят инфузию (в/в капельно в течение 20-30 минут). Приготовленный раствор может храниться при комнатной температуре не более 12 часов.

При профилактике синдрома Мендельсона 40 мг препарата вводят за 1 ч до операции. В случае проведения операции более 2 часов дозу препарата следует ввести повторно.

Повышенная чувствительность к инотузумабу озогамицину; венооклюзионная болезнь печени/синдром синусоидальной обструкции, в т.ч. в анамнезе; тяжелые заболевания печени (например, цирроз, узловая регенеративная гиперплазия печени, гепатит в активной стадии); терминальная стадия почечной недостаточности; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью следует назначать инотузумаб озогамицин пациентам пожилого возраста с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе, получающим терапию "спасения" последующих линий или имеющим заболевание печени и/или гепатит в анамнезе; пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или с предрасположенностью к его удлинению, которые получают лекарственные препараты, обладающие известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с электролитными нарушениями.

• детский возраст;
• беременность и период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью применяют препарат при почечной и/или печеночной недостаточности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекция, включая сепсис и бактериемию, грибковые инфекции, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, инфекции ЖКТ, кожные инфекции.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения, анемия; часто - панцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперурикемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны сосудов: очень часто - кровотечение, включая кровотечение в ЦНС, кровотечение из верхних отделов ЖКТ, кровотечение из нижних отделов ЖКТ, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - пониженный аппетит, боль в животе, рвота, диарея, тошнота, стоматит, запор, гипербилирубинемия, повышение активности трансаминаз, повышение активности ЩФ, ГГТ; часто - асцит, вздутие живота, веноокклюзионная болезнь печени (синусоидальный обструкционный синдром).

Прочие: очень часто - инфузионная реакция, пирексия, повышенная утомляемость, озноб; часто - синдром лизиса опухоли.

Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: часто - удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение активности амилазы, повышение активности липазы.

Со стороны пищеварительной системы: диарея или запор, тошнота, рвота, метеоризм, боль в животе, сухость во рту, нарушения вкуса, стоматит, транзиторное повышение активности "печеночных" ферментов в плазме; у больных с предшествующим тяжелым заболеванием печени - гепатит (в т.ч. с желтухой), нарушение функции печени.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, возбуждение, сонливость, бессонница, парестезии, депрессия, галлюцинации (у больных с тяжелыми сопутствующими соматическими заболеваниями), у больных с предшествующим тяжелым заболеванием печени - энцефалопатия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечная слабость, миалгия, артралгия.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения; в отдельных случаях - агранулоцитоз, панцитопения.

Дерматологические реакции: зуд; редко - кожная сыпь; в отдельных случаях - фотосенсибилизация, мультиформная экссудативная эритема, алопеция.

Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, интерстициальный нефрит и анафилактический шок.

Прочие: нарушение зрения, периферические отеки, усиление потоотделения, лихорадка, гинекомастия; редко - образование желудочных гландулярных кист во время длительного лечения (следствие ингибирования секреции соляной кислоты, носит доброкачественный, обратимый характер).

Инотузумаб озогамицин представляет собой конъюгат моноклонального антитела и химического препарата (ADC), обладающий специфичностью к CD22. В качестве антитела используется гуманизированное антитело lgG4, которое специфически связывается с CD22 человека. Небольшая молекула, N-ацетил-гамма-калихеамицин, является цитотоксическим полусинтетическим натуральным веществом. N-ацетил-гамма-калихеамицин ковалентно связан с антителом с помощью линкера.

Противоопухолевая активность инотузумаба озогамицина обусловлена связыванием ADC с опухолевыми клетками, экспрессирующими CD22, с последующей интернализацией комплекса ADC-CD22 и высвобождением внутри клетки N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилтиазида в результате гидролитического расщепления линкера. Активация N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилтиазида индуцирует разрыв двухцепочечной ДНК, что в последующем приводит к остановке клеточного цикла и апоптотической гибели опухолевой клетки.

В период лечения фармакодинамический ответ к инотузумабу озогамицину был охарактеризован уменьшением количества CD-22 позитивных лейкозных клеток.

Омепразол ингибирует фермент Н⁺, К⁺-АТФ-азу ("протонный насос") в париетальных клетках желудка и блокирует тем самым заключительную стадию синтеза соляной кислоты. Это приводит к снижению уровня базальной и стимулированной секреции, независимо от природы раздражителя. После однократного приема препарата внутрь действие омепразола наступает в течение первого часа и продолжается в течение 24 часов, максимум эффекта достигается через 2 ч. У больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки прием 20 мг омепразола поддерживает внутрижелудочный рН ≥ 3.0 в течение 17 ч. После прекращения приема препарата секреторная активность полностью восстанавливается через 3-5 суток.

У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом воздействие в равновесном состоянии было достигнуто к циклу 4. Средняя C_max инотузумаба озогамицина составила 308 нг/мл. Средняя симулированная общая AUC на цикл составила 100000 нг×ч/мл.

In vitro связывание N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида с белками плазмы крови человека составило примерно 97%. Общий V_d инотузумаба озогамицина - приблизительно 12 л.

После многократного введения препарата к циклу 4 отмечено 5.3-кратное накопление инотузумаба озогамицина.

In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид в основном метаболизировался путем неферментного расщепления. У человека сывороточные уровни N-ацетил-гамма- калихеамицина диметилгидразида обычно находились ниже порога количественного определения. In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразид является субстратом Р-гликопротеина (P-gp).

Фармакокинетика инотузумаба озогамицина была хорошо описана двухкомпартментной моделью с линейными и зависимыми от времени компонентами клиренса. У 234 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ клиренс инотузумаба озогамицина в равновесном состоянии составил 0.0333 л/ч, а конечный Т_1/2 составил 12.3 дней.

Площадь поверхности тела в значительной мере влияет на распределение инотузумаба озогамицина. Доза инотузумаба озогамицина назначалась по расчету на площадь поверхности тела.

Противопоказано применение инотузумаба озогамицина во время беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у пациентов в возрасте до 18 лет.

Коррекция начальной дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

С осторожностью следует назначать инотузумаб озогамицин пациентам пожилого возраста с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе, получающим терапию "спасения" последующих линий или имеющим заболевание печени и/или гепатит в анамнезе.

В связи с риском венооклюзионной болезни печени/синдрома синусоидальной обструкции, особенно после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациентов следует тщательно наблюдать на предмет развития признаков и симптомов венооклюзионной болезни печени/синдрома синусоидальной обструкции, к которым могут относиться повышение уровня общего билирубина, гепатомегалия (которая может сопровождаться болевым синдромом), быстрое увеличение массы тела и асцит. Мониторинг только уровня общего билирубина может не выявить всех пациентов с риском венооклюзионной болезни печени/синдрома синусоидальной обструкции. У всех пациентов следует осуществлять мониторинг биохимических показателей функции печени, включая ACT, АЛТ, общий билирубин и ЩФ, до и после введения каждой дозы инотузумаба озогамицина. Для пациентов, у которых возникают отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, рекомендуется более частый мониторинг этих показателей и клинических признаков и симптомов гепатотоксичности. У пациентов, которым выполняется последующая трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, рекомендуется тщательно контролировать биохимические показатели функции печени в ходе первого месяца после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, а затем менее часто согласно стандартной медицинской практике.

При повышении активности печеночных ферментов может потребоваться временное прекращение применения, снижение дозы или полная отмена инотузумаба озогамицина.

В связи с риском развития венооклюзионной болезни печени, для пациентов, которым планируется выполнение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, рекомендуемая продолжительность лечения инотузумабом озогамицином составляет 2 цикла; 3 цикл терапии может быть назначен тем пациентам, у которых не была достигнута полная ремиссия/полная ремиссия с неполным гематологическим восстановлением или не достигнут отрицательный показатель минимальной остаточной болезни после 2 цикла. Следует избегать применения режимов кондиционирования для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, включающих 2 алкилирующих средства.

При возникновении венооклюзионной болезни печени/синдрома синусоидальной обструкции лечение следует полностью прекратить. При возникновении тяжелых венооклюзионной болезни печени/синдрома синусоидальной обструкции следует проводить лечение согласно стандартной медицинской практике.

Следует определять показатели общего анализа крови перед введением каждой дозы инотузумаба озогамицина и наблюдать пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции во время лечения и после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, кровотечения/кровоизлияния или других проявлений миелосупрессии в ходе лечения инотузумабом озогамицином. В соответствующих случаях проводят профилактическую противоинфекционную терапию и выполняют контрольные анализы в ходе лечения инотузумабом озогамицином и после его окончания. При лечении пациентов с тяжелой инфекцией, кровотечением/кровоизлиянием или другими проявлениями миелосупрессии, включая тяжелую нейтропению или тромбоцитопению, может потребоваться временное прекращение, снижение дозы или полное прекращение применения инотузумаба озогамицина.

Пациентов следует тщательно наблюдать во время инфузии и по меньшей мере в течение 1 ч после ее окончания на предмет потенциального возникновения инфузионных реакций, которые могут сопровождаться такими симптомами, как гипотензия, приливы крови, сыпь или нарушение дыхания. При возникновении инфузионной реакции следует прекратить инфузию и начать соответствующую терапию. В зависимости от тяжести инфузионной реакции следует рассмотреть вопрос о прекращении инфузии или введении стероидов либо антигистаминных препаратов. При тяжелых или угрожающих жизни инфузионных реакциях лечение инотузумабом озогамицином следует полностью прекратить.

Пациентов следует наблюдать на предмет признаков и симптомов синдрома лизиса опухоли и лечить их согласно стандартной медицинской практике.

Инотузумаб озогамицин следует вводить с осторожностью пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или с предрасположенностью к его удлинению, которые получают лекарственные препараты, обладающие известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с электролитными нарушениями. До начала лечения и в ходе лечения пациентам следует выполнять ЭКГ и определять уровень электролитов в крови.

Рекомендуется осуществлять мониторинг увеличения активности амилазы и липазы у пациентов. Следует оценивать возможность развития заболеваний печени и желчевыводящих путей и проводить лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой.

Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вирусными вакцинами по крайней мере за 2 недели до начала лечения инотузумабом озогамицином, во время лечения и до восстановления уровня В-лимфоцитов после последнего цикла лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Инотузумаб озогамицин может влиять на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами. У пациентов может возникать повышенная утомляемость во время лечения инотузумабом озогамицином, поэтому при управлении автотранспортными средствами или работе с механизмами пациентам следует соблюдать осторожность.

Перед началом терапии необходимо исключить наличие злокачественного процесса (особенно при язве желудка), т.к. лечение, маскируя симптоматику, может отсрочить постановку правильного диагноза.

Прием одновременно с пищей не влияет на эффективность омепразола.

У больных с тяжелой печеночной недостаточностью суточная доза препарата не должна превышать 20 мг.

При совместном применении инотузумаба озогамицина с лекарственными препаратами, обладающими известной способностью удлинять интервал QT или вызывать желудочковую пароксизмальную тахикардию типа "пируэт", следует контролировать интервал QT.

Длительное применение омепразола в дозе 20 мг 1 раз/сут в комбинации с кофеином, теофиллином, пироксикамом, диклофенаком, напроксеном, метопрололом, пропранололом, этанолом, циклоспорином, лидокаином, хинидином и эстрадиолом не приводило к изменению их концентрации в плазме.

Не отмечено взаимодействия с одновременно принимаемыми антацидами.

Может снижать абсорбцию эфиров пенициллина, солей железа, итраконазола и кетоконазола (омепразол повышает рН желудка). Являясь ингибитором цитохрома Р450, может повышать концентрацию и снижать выведение диазепама, антикоагулянтов непрямого действия, фенитоина (лекарственные средства, которые метаболизируются в печени посредством цитохрома CYP2C19), что в некоторых случаях может потребовать уменьшения доз этих лекарственных средств. Усиливает ингибирующее действие на систему кроветворения других лекарственных средств.

Симптомы: нарушение зрения, сонливость, возбуждение, спутанность сознания, головная боль, повышение потоотделения, сухость во рту, тошнота, аритмия.

Специфического антидота нет.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Гемодиализ - недостаточно эффективен.