Биспонса и Фенюльс Цинк

• лечение и профилактика состояний, обусловленных дефицитом железа, цинка и фолиевой кислоты, в т.ч. до, во время и после беременности (в период лактации) и у детей;
• в составе комплексной терапии заболеваний кожи (юношеские угри, гнездная алопеция, атопический дерматит).

Применяют в/в, в виде инфузий. Инотузумаб озогамицин вводят в течение 3- или 4-недельных циклов.

Доза и продолжительность лечения инотузумабом озогамицином зависит от клинической ситуации.

Внутрь. Дозировка препарата и продолжительность терапии зависит от выраженности дефицита железа. Суточная доза препарата может приниматься 1 раз/сут. Принимать во время или сразу после еды; запивать водой.

Лечение клинически выраженного дефицита железа легкой и умеренной степени (железодефицитной анемии): 2 капсулы/сут в течение 3-5 месяцев до нормализации уровня гемоглобина в крови. После нормализации уровня гемоглобина в крови поддерживающая доза назначается по рекомендации врача.

Лечение сочетанного дефицита железа, цинка и фолиевой кислоты - 2 капсулы/сут. Беременным женщинам следует принимать 1-2 капсулы/сут до нормализации гемоглобина. Затем терапию следует продолжить в дозировке 1 капсула/сут, как минимум, до родов для восстановления запасов железа.

Для терапии и профилактики латентного дефицита железа, дефицита цинка и фолиевой кислоты, в составе комплексной терапии заболеваний кожи (юношеские угри, гнездная алопеция, атопический дерматит) пациентам следует принимать 1 капсулу/сут.

Повышенная чувствительность к инотузумабу озогамицину; венооклюзионная болезнь печени/синдром синусоидальной обструкции, в т.ч. в анамнезе; тяжелые заболевания печени (например, цирроз, узловая регенеративная гиперплазия печени, гепатит в активной стадии); терминальная стадия почечной недостаточности; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью следует назначать инотузумаб озогамицин пациентам пожилого возраста с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе, получающим терапию "спасения" последующих линий или имеющим заболевание печени и/или гепатит в анамнезе; пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или с предрасположенностью к его удлинению, которые получают лекарственные препараты, обладающие известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с электролитными нарушениями.

• стеноз пищевода и/или обструктивные изменения пищеварительного тракта;
• повышенное содержание железа в организме (например, гемохроматоз, гемосидероз);
• нарушение утилизации железа (свинцовая анемия, сидеробластная анемия, талассемия);
• нежелезодефицитные анемии (гемолитическая анемия или мегабластная анемия, анемия, вызванная дефицитом витамина В₁₂);
• детский возраст до 12 лет (из-за отсутствия клинических данных);
• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

С осторожностью: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, воспалительные заболевания кишечника (энтерит, дивертикулит, язвенный колит, болезнь Крона).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекция, включая сепсис и бактериемию, грибковые инфекции, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, инфекции ЖКТ, кожные инфекции.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения, анемия; часто - панцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперурикемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны сосудов: очень часто - кровотечение, включая кровотечение в ЦНС, кровотечение из верхних отделов ЖКТ, кровотечение из нижних отделов ЖКТ, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - пониженный аппетит, боль в животе, рвота, диарея, тошнота, стоматит, запор, гипербилирубинемия, повышение активности трансаминаз, повышение активности ЩФ, ГГТ; часто - асцит, вздутие живота, веноокклюзионная болезнь печени (синусоидальный обструкционный синдром).

Прочие: очень часто - инфузионная реакция, пирексия, повышенная утомляемость, озноб; часто - синдром лизиса опухоли.

Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: часто - удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение активности амилазы, повышение активности липазы.

Очень редко (≥0.01% и <0.01%) могут отмечаться признаки раздражения ЖКТ, такие как ощущение переполнения, давления в эпигастральной области, тошнота, запор или диарея, а также аллергические реакции.

Редко - головная боль, металлический привкус во рту.

Возможно темное окрашивание стула, обусловленное выделением невсосавшегося железа (клинического значения не имеет).

Инотузумаб озогамицин представляет собой конъюгат моноклонального антитела и химического препарата (ADC), обладающий специфичностью к CD22. В качестве антитела используется гуманизированное антитело lgG4, которое специфически связывается с CD22 человека. Небольшая молекула, N-ацетил-гамма-калихеамицин, является цитотоксическим полусинтетическим натуральным веществом. N-ацетил-гамма-калихеамицин ковалентно связан с антителом с помощью линкера.

Противоопухолевая активность инотузумаба озогамицина обусловлена связыванием ADC с опухолевыми клетками, экспрессирующими CD22, с последующей интернализацией комплекса ADC-CD22 и высвобождением внутри клетки N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилтиазида в результате гидролитического расщепления линкера. Активация N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилтиазида индуцирует разрыв двухцепочечной ДНК, что в последующем приводит к остановке клеточного цикла и апоптотической гибели опухолевой клетки.

В период лечения фармакодинамический ответ к инотузумабу озогамицину был охарактеризован уменьшением количества CD-22 позитивных лейкозных клеток.

Железо, входя в состав многочисленных клеточных структур и участвуя в деятельности многих ферментативных систем (цитохромы, каталазы и др.), играет важную роль в транспорте кислорода и окислительных метаболических процессах, а также является важным элементом организма человека, который особенно необходим для образования гемоглобина. Содержание железа в организме поддерживается на постоянном уровне, благодаря регуляции процесса его абсорбции и потери. Препарат применяется для устранения дефицита железа.

Цинк - важный элемент человеческого организма, который, в основном, содержится в эритроцитах в виде ципк-металлоэнзнм карбоангилразы и, в меньшей степени, в плазме крови в связанном состоянии с α-2-макроглобулином. Входит в состав более 70 ферментов, катализирующих ключевые этапы синтеза ДНК, РНК, белков. Оказывает выраженное влияние на процессы роста и созревания тканей, положительно действует при задержке умственного и физического развития у детей. Стабилизирует клеточные мембраны, влияет на процессы регенерации, передачу нервных импульсов, усиливает действие инсулина. Стимулирует рост волос, оказывает иммуномодулируюшее действие на Т-клеточное звено иммунитета и повышает факторы неспецифической иммунной защиты. Является мощным антиоксидантом. Эффективен в лечении угревой сыпи и алопеции.

Пиридоксин в качестве коэнзима участвует в метаболизме аминокислот, белков, синтезе нейромедиаторов.

Фолиевая кислота - витамин группы В участвует в ключевых биологических процессах, а именно: в синтезе ДНК, РНК и белков. При беременности фолиевая кислота предотвращает развитие дефектов нервной трубки у плода. Дефицит фолатов приводит к развитию мегалобластической анемии. При дефиците фолиевой кислоты могут наблюдаться прерывание беременности, преждевременные роды и нарушение умственного развития ребенка.

Цианокобаламин в форме метилкобаламина является кофактором реакций с участием метионинсинтетазы. При дефиците В₁₂ снижается образование тнмидиловой кислоты и пуриновых нуклеозидов, предшественников синтеза ДНК, необходимых для нормального деления клеток. Мегалобластная анемия является следствием дефицита витамина В₁₂.

У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом воздействие в равновесном состоянии было достигнуто к циклу 4. Средняя C_max инотузумаба озогамицина составила 308 нг/мл. Средняя симулированная общая AUC на цикл составила 100000 нг×ч/мл.

In vitro связывание N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида с белками плазмы крови человека составило примерно 97%. Общий V_d инотузумаба озогамицина - приблизительно 12 л.

После многократного введения препарата к циклу 4 отмечено 5.3-кратное накопление инотузумаба озогамицина.

In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид в основном метаболизировался путем неферментного расщепления. У человека сывороточные уровни N-ацетил-гамма- калихеамицина диметилгидразида обычно находились ниже порога количественного определения. In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразид является субстратом Р-гликопротеина (P-gp).

Фармакокинетика инотузумаба озогамицина была хорошо описана двухкомпартментной моделью с линейными и зависимыми от времени компонентами клиренса. У 234 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ клиренс инотузумаба озогамицина в равновесном состоянии составил 0.0333 л/ч, а конечный Т_1/2 составил 12.3 дней.

Площадь поверхности тела в значительной мере влияет на распределение инотузумаба озогамицина. Доза инотузумаба озогамицина назначалась по расчету на площадь поверхности тела.

Всасывание

Железо всасывается, главным образом, из двенадцатиперстной и тощей кишки Максимальное всасывание наблюдается при приеме железа натошак. Всасывание варьирует в значительной степени и зависит от запасов железа в организме и физиологических потребностей. При железодефицитных состояниях его абсорбция усиливается. Общее количество ассимилированного железа в организме возрастает с увеличением его лозы. Время достижения C_max в крови составляет 1-2 ч. Цинк абсорбируется в тонком кишечнике: 40-65% в двенадцатиперстной кишке, 15-21% - в тощей и подвздошной.

Распределение

После всасывания основная часть железа связывается с трансферрином и транспортируется в костный мозг, где захватывается клетками эритропоэза для синтеза гемоглобина; остальная часть содержится в крови и депонируется в органах в виде ферритина, гемосидерина или миоглобина.

Выведение

Незначительное количество железа выводится из организма через почки после циклического разрушения молекулы гемоглобина.

Противопоказано применение инотузумаба озогамицина во время беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у пациентов в возрасте до 18 лет.

Коррекция начальной дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

С осторожностью следует назначать инотузумаб озогамицин пациентам пожилого возраста с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе, получающим терапию "спасения" последующих линий или имеющим заболевание печени и/или гепатит в анамнезе.

В связи с риском венооклюзионной болезни печени/синдрома синусоидальной обструкции, особенно после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациентов следует тщательно наблюдать на предмет развития признаков и симптомов венооклюзионной болезни печени/синдрома синусоидальной обструкции, к которым могут относиться повышение уровня общего билирубина, гепатомегалия (которая может сопровождаться болевым синдромом), быстрое увеличение массы тела и асцит. Мониторинг только уровня общего билирубина может не выявить всех пациентов с риском венооклюзионной болезни печени/синдрома синусоидальной обструкции. У всех пациентов следует осуществлять мониторинг биохимических показателей функции печени, включая ACT, АЛТ, общий билирубин и ЩФ, до и после введения каждой дозы инотузумаба озогамицина. Для пациентов, у которых возникают отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, рекомендуется более частый мониторинг этих показателей и клинических признаков и симптомов гепатотоксичности. У пациентов, которым выполняется последующая трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, рекомендуется тщательно контролировать биохимические показатели функции печени в ходе первого месяца после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, а затем менее часто согласно стандартной медицинской практике.

При повышении активности печеночных ферментов может потребоваться временное прекращение применения, снижение дозы или полная отмена инотузумаба озогамицина.

В связи с риском развития венооклюзионной болезни печени, для пациентов, которым планируется выполнение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, рекомендуемая продолжительность лечения инотузумабом озогамицином составляет 2 цикла; 3 цикл терапии может быть назначен тем пациентам, у которых не была достигнута полная ремиссия/полная ремиссия с неполным гематологическим восстановлением или не достигнут отрицательный показатель минимальной остаточной болезни после 2 цикла. Следует избегать применения режимов кондиционирования для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, включающих 2 алкилирующих средства.

При возникновении венооклюзионной болезни печени/синдрома синусоидальной обструкции лечение следует полностью прекратить. При возникновении тяжелых венооклюзионной болезни печени/синдрома синусоидальной обструкции следует проводить лечение согласно стандартной медицинской практике.

Следует определять показатели общего анализа крови перед введением каждой дозы инотузумаба озогамицина и наблюдать пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции во время лечения и после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, кровотечения/кровоизлияния или других проявлений миелосупрессии в ходе лечения инотузумабом озогамицином. В соответствующих случаях проводят профилактическую противоинфекционную терапию и выполняют контрольные анализы в ходе лечения инотузумабом озогамицином и после его окончания. При лечении пациентов с тяжелой инфекцией, кровотечением/кровоизлиянием или другими проявлениями миелосупрессии, включая тяжелую нейтропению или тромбоцитопению, может потребоваться временное прекращение, снижение дозы или полное прекращение применения инотузумаба озогамицина.

Пациентов следует тщательно наблюдать во время инфузии и по меньшей мере в течение 1 ч после ее окончания на предмет потенциального возникновения инфузионных реакций, которые могут сопровождаться такими симптомами, как гипотензия, приливы крови, сыпь или нарушение дыхания. При возникновении инфузионной реакции следует прекратить инфузию и начать соответствующую терапию. В зависимости от тяжести инфузионной реакции следует рассмотреть вопрос о прекращении инфузии или введении стероидов либо антигистаминных препаратов. При тяжелых или угрожающих жизни инфузионных реакциях лечение инотузумабом озогамицином следует полностью прекратить.

Пациентов следует наблюдать на предмет признаков и симптомов синдрома лизиса опухоли и лечить их согласно стандартной медицинской практике.

Инотузумаб озогамицин следует вводить с осторожностью пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или с предрасположенностью к его удлинению, которые получают лекарственные препараты, обладающие известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с электролитными нарушениями. До начала лечения и в ходе лечения пациентам следует выполнять ЭКГ и определять уровень электролитов в крови.

Рекомендуется осуществлять мониторинг увеличения активности амилазы и липазы у пациентов. Следует оценивать возможность развития заболеваний печени и желчевыводящих путей и проводить лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой.

Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вирусными вакцинами по крайней мере за 2 недели до начала лечения инотузумабом озогамицином, во время лечения и до восстановления уровня В-лимфоцитов после последнего цикла лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Инотузумаб озогамицин может влиять на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами. У пациентов может возникать повышенная утомляемость во время лечения инотузумабом озогамицином, поэтому при управлении автотранспортными средствами или работе с механизмами пациентам следует соблюдать осторожность.

Не рекомендуется одновременное применение других поливитаминных и минеральных комплексов во избежание передозировки.

Следует принимать за 1 ч до или 2 ч после употребления молока, молочных продуктов, комплексообразующих лекарственных препаратов (бикарбонаты, карбонаты, оксалаты, фосфаты, тстрациклины и медь).

При длительном применении препаратов цинка следует учитывать вероятность возникновения дефицита Сu⁺². При приеме более 3-4 месяцев рекомендуется назначать препараты меди.

Следует избегать употребления этанолсодержащих напитков.

В 1 таб. Фенюльс Цинк содержится приблизительно 45 мг элементарного железо.

При совместном применении инотузумаба озогамицина с лекарственными препаратами, обладающими известной способностью удлинять интервал QT или вызывать желудочковую пароксизмальную тахикардию типа "пируэт", следует контролировать интервал QT.

Не следует назначать одновременно с антацидами, содержащими соли алюминия, магния, кальция, т.к. уменьшается всасывание железа.

Железо уменьшает абсорбцию препаратов тетрациклинового ряда.

Пиридоксин уменьшает терапевтический эффект леводопы.

Zn⁺² снижает всасывание тетрациклинов и меди.

Zn⁺² сочетается с любыми витаминными и минеральными комплексами.

Фармацевтически несовместим с солями серебра, свинца, хинином, цитралем (образует плохорастворимые соединения).

Тиазидовые диуретики усиливают выведение Zn⁺² с мочой.

Высокие дозы железа, пеницилламин и другие комплексообразующие лекарственные препараты значительно уменьшают всасывание Zn⁺².