Биспонса и Диласидом

Применяют в/в, в виде инфузий. Инотузумаб озогамицин вводят в течение 3- или 4-недельных циклов.

Доза и продолжительность лечения инотузумабом озогамицином зависит от клинической ситуации.

Для профилактики приступов стенокардии Диласидом назначают по 2-4 мг 1-2 раза/сут. При необходимости доза может быть увеличена до 12-16 мг/сут (1 таб. по 4 мг 3-4 раза/сут).

У пациентов пожилого возраста, при печеночной или почечной недостаточности, а также при низком АД дозу препарата необходимо уменьшить.

Таблетки следует принимать через равные промежутки времени с достаточным количеством жидкости (около 1/2 стакана). Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Повышенная чувствительность к инотузумабу озогамицину; венооклюзионная болезнь печени/синдром синусоидальной обструкции, в т.ч. в анамнезе; тяжелые заболевания печени (например, цирроз, узловая регенеративная гиперплазия печени, гепатит в активной стадии); терминальная стадия почечной недостаточности; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью следует назначать инотузумаб озогамицин пациентам пожилого возраста с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе, получающим терапию "спасения" последующих линий или имеющим заболевание печени и/или гепатит в анамнезе; пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или с предрасположенностью к его удлинению, которые получают лекарственные препараты, обладающие известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с электролитными нарушениями.

• шок, коллапс;
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.);
• понижение центрального венозного давления;
• низкое давление заполнения левого желудочка;
• острая стадия инфаркта миокарда;
• одновременное применение ингибиторов ФДЭ5, в т.ч. силденафила, тадалафила, варденафила (из-за высокого риска развития артериальной гипотензии);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к молсидомину.

С осторожностью следует назначать препарат при глаукоме (особенно закрытоугольной), нарушении мозгового кровообращения, повышении внутричерепного давления, пациентам со склонностью к артериальной гипотензии, пожилым пациентам, после острого инфаркта миокарда, при почечной и/или печеночной недостаточности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекция, включая сепсис и бактериемию, грибковые инфекции, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, инфекции ЖКТ, кожные инфекции.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения, анемия; часто - панцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперурикемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны сосудов: очень часто - кровотечение, включая кровотечение в ЦНС, кровотечение из верхних отделов ЖКТ, кровотечение из нижних отделов ЖКТ, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - пониженный аппетит, боль в животе, рвота, диарея, тошнота, стоматит, запор, гипербилирубинемия, повышение активности трансаминаз, повышение активности ЩФ, ГГТ; часто - асцит, вздутие живота, веноокклюзионная болезнь печени (синусоидальный обструкционный синдром).

Прочие: очень часто - инфузионная реакция, пирексия, повышенная утомляемость, озноб; часто - синдром лизиса опухоли.

Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: часто - удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение активности амилазы, повышение активности липазы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД, иногда вплоть до коллапса, ортостатическая гипотензия.

Со стороны ЦНС: в начале лечения иногда - головная боль, в редких случаях - головокружение; замедление скорости психических и двигательных реакций (в большей степени в начале лечения).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота.

Аллергические реакции: гиперемия лица, зуд, бронхоспазм; очень редко - кожная сыпь, развитие анафилактического шока.

Инотузумаб озогамицин представляет собой конъюгат моноклонального антитела и химического препарата (ADC), обладающий специфичностью к CD22. В качестве антитела используется гуманизированное антитело lgG4, которое специфически связывается с CD22 человека. Небольшая молекула, N-ацетил-гамма-калихеамицин, является цитотоксическим полусинтетическим натуральным веществом. N-ацетил-гамма-калихеамицин ковалентно связан с антителом с помощью линкера.

Противоопухолевая активность инотузумаба озогамицина обусловлена связыванием ADC с опухолевыми клетками, экспрессирующими CD22, с последующей интернализацией комплекса ADC-CD22 и высвобождением внутри клетки N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилтиазида в результате гидролитического расщепления линкера. Активация N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилтиазида индуцирует разрыв двухцепочечной ДНК, что в последующем приводит к остановке клеточного цикла и апоптотической гибели опухолевой клетки.

В период лечения фармакодинамический ответ к инотузумабу озогамицину был охарактеризован уменьшением количества CD-22 позитивных лейкозных клеток.

Антиангинальный препарат из группы сиднониминов. Активным метаболитом молсидомина является линсидомин (SIN 1A) - соединение, снижающее тонус гладких мышц стенок сосудов и оказывающее антиагрегантное действие. Расслаблению гладких мышц способствует, кроме прочего, увеличение объема вен, благодаря чему увеличивается емкость сосудистого русла и уменьшается венозный возврат, что ведет к уменьшению давления наполнения обоих желудочков. Это в свою очередь уменьшает нагрузку на сердце и улучшает гемодинамические условия в коронарном кровообращении.

Расширение крупных коронарных артерий вызывает снижение ОПСС, уменьшается нагрузка на сердце и уменьшается напряжение стенки миокарда, что приводит к снижению потребности миокарда в кислороде. Кроме того, молсидомин уменьшает спазм коронарных артерий и расширяет крупные ветви этих артерий.

Антиагрегантное действие молсидомина имеет клиническое значение при терапии ИБС. В отличие от нитратов, молсидомин не вызывает тахикардии.

Действие молсидомина начинается примерно через 20 мин после приема внутрь, максимальный эффект достигается через 30-60 мин, длительность действия составляет от 4 до 6 ч.

У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом воздействие в равновесном состоянии было достигнуто к циклу 4. Средняя C_max инотузумаба озогамицина составила 308 нг/мл. Средняя симулированная общая AUC на цикл составила 100000 нг×ч/мл.

In vitro связывание N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида с белками плазмы крови человека составило примерно 97%. Общий V_d инотузумаба озогамицина - приблизительно 12 л.

После многократного введения препарата к циклу 4 отмечено 5.3-кратное накопление инотузумаба озогамицина.

In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид в основном метаболизировался путем неферментного расщепления. У человека сывороточные уровни N-ацетил-гамма- калихеамицина диметилгидразида обычно находились ниже порога количественного определения. In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразид является субстратом Р-гликопротеина (P-gp).

Фармакокинетика инотузумаба озогамицина была хорошо описана двухкомпартментной моделью с линейными и зависимыми от времени компонентами клиренса. У 234 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ клиренс инотузумаба озогамицина в равновесном состоянии составил 0.0333 л/ч, а конечный Т_1/2 составил 12.3 дней.

Площадь поверхности тела в значительной мере влияет на распределение инотузумаба озогамицина. Доза инотузумаба озогамицина назначалась по расчету на площадь поверхности тела.

Всасывание и распределение

После приема внутрь молсидомин всасывается из ЖКТ примерно на 90%. Биодоступность составляет около 65%.

На 11% связывается с белками плазмы. Неизвестно, выделяется ли молсидомин или его метаболиты с грудным молоком.

Молсидомин не кумулирует в организме.

Метаболизм

Молсидомин биотрансформируется в печени ферментативным путем с образованием активного метаболита сиднонимина-1 (SIN-1), из которого неферментативным путем образуется SIN-1А (N-морфолино-N-аминосинтонитрил) - линсидомин.

Выведение

Молсидомин выводится, прежде всего, почками (90-95%, в т.ч. 2% в неизменном виде) и через кишечник (3-4%). Общий клиренс молсидомина составляет 40-80 л/ч, a SIN-1 - 170 л/ч. T_1/2 молсидомина составляет 1.6 ч, а линсидомина - от 1 до 2 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При тяжелой печеночной недостаточности T_1/2 молсидомина увеличивается, например, при циррозе печени составляет около 13.1 ч. T_1/2 линсидомина также увеличивается примерно до 7.5 ч.

Противопоказано применение инотузумаба озогамицина во время беременности и в период грудного вскармливания.

Применение Диласидома противопоказано при беременности (особенно в I триместре) и в период лактации.

При необходимости применения Диласидома в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказано применение у пациентов в возрасте до 18 лет.

Коррекция начальной дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

С осторожностью следует назначать инотузумаб озогамицин пациентам пожилого возраста с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе, получающим терапию "спасения" последующих линий или имеющим заболевание печени и/или гепатит в анамнезе.

В связи с риском венооклюзионной болезни печени/синдрома синусоидальной обструкции, особенно после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациентов следует тщательно наблюдать на предмет развития признаков и симптомов венооклюзионной болезни печени/синдрома синусоидальной обструкции, к которым могут относиться повышение уровня общего билирубина, гепатомегалия (которая может сопровождаться болевым синдромом), быстрое увеличение массы тела и асцит. Мониторинг только уровня общего билирубина может не выявить всех пациентов с риском венооклюзионной болезни печени/синдрома синусоидальной обструкции. У всех пациентов следует осуществлять мониторинг биохимических показателей функции печени, включая ACT, АЛТ, общий билирубин и ЩФ, до и после введения каждой дозы инотузумаба озогамицина. Для пациентов, у которых возникают отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, рекомендуется более частый мониторинг этих показателей и клинических признаков и симптомов гепатотоксичности. У пациентов, которым выполняется последующая трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, рекомендуется тщательно контролировать биохимические показатели функции печени в ходе первого месяца после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, а затем менее часто согласно стандартной медицинской практике.

При повышении активности печеночных ферментов может потребоваться временное прекращение применения, снижение дозы или полная отмена инотузумаба озогамицина.

В связи с риском развития венооклюзионной болезни печени, для пациентов, которым планируется выполнение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, рекомендуемая продолжительность лечения инотузумабом озогамицином составляет 2 цикла; 3 цикл терапии может быть назначен тем пациентам, у которых не была достигнута полная ремиссия/полная ремиссия с неполным гематологическим восстановлением или не достигнут отрицательный показатель минимальной остаточной болезни после 2 цикла. Следует избегать применения режимов кондиционирования для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, включающих 2 алкилирующих средства.

При возникновении венооклюзионной болезни печени/синдрома синусоидальной обструкции лечение следует полностью прекратить. При возникновении тяжелых венооклюзионной болезни печени/синдрома синусоидальной обструкции следует проводить лечение согласно стандартной медицинской практике.

Следует определять показатели общего анализа крови перед введением каждой дозы инотузумаба озогамицина и наблюдать пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции во время лечения и после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, кровотечения/кровоизлияния или других проявлений миелосупрессии в ходе лечения инотузумабом озогамицином. В соответствующих случаях проводят профилактическую противоинфекционную терапию и выполняют контрольные анализы в ходе лечения инотузумабом озогамицином и после его окончания. При лечении пациентов с тяжелой инфекцией, кровотечением/кровоизлиянием или другими проявлениями миелосупрессии, включая тяжелую нейтропению или тромбоцитопению, может потребоваться временное прекращение, снижение дозы или полное прекращение применения инотузумаба озогамицина.

Пациентов следует тщательно наблюдать во время инфузии и по меньшей мере в течение 1 ч после ее окончания на предмет потенциального возникновения инфузионных реакций, которые могут сопровождаться такими симптомами, как гипотензия, приливы крови, сыпь или нарушение дыхания. При возникновении инфузионной реакции следует прекратить инфузию и начать соответствующую терапию. В зависимости от тяжести инфузионной реакции следует рассмотреть вопрос о прекращении инфузии или введении стероидов либо антигистаминных препаратов. При тяжелых или угрожающих жизни инфузионных реакциях лечение инотузумабом озогамицином следует полностью прекратить.

Пациентов следует наблюдать на предмет признаков и симптомов синдрома лизиса опухоли и лечить их согласно стандартной медицинской практике.

Инотузумаб озогамицин следует вводить с осторожностью пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или с предрасположенностью к его удлинению, которые получают лекарственные препараты, обладающие известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с электролитными нарушениями. До начала лечения и в ходе лечения пациентам следует выполнять ЭКГ и определять уровень электролитов в крови.

Рекомендуется осуществлять мониторинг увеличения активности амилазы и липазы у пациентов. Следует оценивать возможность развития заболеваний печени и желчевыводящих путей и проводить лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой.

Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вирусными вакцинами по крайней мере за 2 недели до начала лечения инотузумабом озогамицином, во время лечения и до восстановления уровня В-лимфоцитов после последнего цикла лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Инотузумаб озогамицин может влиять на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами. У пациентов может возникать повышенная утомляемость во время лечения инотузумабом озогамицином, поэтому при управлении автотранспортными средствами или работе с механизмами пациентам следует соблюдать осторожность.

Первый прием препарата должен проводиться под контролем АД.

Диласидом не применим для купирования приступов стенокардии!

У пациентов с высоким риском развития гипотензивной реакции следует индивидуально подходить к дозировке препарата.

В острой фазе инфаркта миокарда Диласидом может быть использован только после стабилизации показателей гемодинамики.

При почечной недостаточности концентрация молсидомина в плазме крови не изменяется.

Препарат можно комбинировать с другими антиангинальными средствами.

При нарушении функции печени, только при выраженном ее снижении (возрастание бромсульфалеиновой пробы до 20-50%) увеличивается концентрация молсидомина в плазме крови и период полувыведения, что может потребовать коррекции дозы препарата.

Принимая во внимание содержание лактозы, препарат не следует применять у пациентов с редкой формой врожденной непереносимости галактозы, дефицитом лактазы lapp (лактазная недостаточность у некоторых народностей Севера) или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

На время лечения следует исключить прием этанола (алкоголя).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения (особенно в начале терапии) необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При совместном применении инотузумаба озогамицина с лекарственными препаратами, обладающими известной способностью удлинять интервал QT или вызывать желудочковую пароксизмальную тахикардию типа "пируэт", следует контролировать интервал QT.

При одновременном применении с антигипертензивными, сосудорасширяющими средствами возможно усиление антигипертензивного действия.

Одновременное применение молсидомина может потенцировать антигипертензивный эффект стимуляторов растворимой гуанилатциклазы (таких как риоцигуат) с развитием тяжелой артериальной гипотензии.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой усиливается антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты.

При одновременном применении с этанолом повышается риск развития артериальной гипотензии.

Симптомы: сильная головная боль, выраженное снижение АД, тахикардия.

Лечение: в случае, если с момента приема дозы препарата, во много раз превышающей обычную однократную, не прошло более часа - следует рассмотреть возможность промывания желудка. Кроме того, следует начать симптоматическое лечение.