Биспонса и Лаеннек

В составе комплексной терапии следующих заболеваний:

• хронический рецидивирующий герпес;
• атопический дерматит среднетяжелого и тяжелого течения (в т.ч. осложненный).

В виде монотерапии:

• хронические заболевания печени - стеатогепатиты (алкогольной, метаболической и смешанной этиологии).

Применяют в/в, в виде инфузий. Инотузумаб озогамицин вводят в течение 3- или 4-недельных циклов.

Доза и продолжительность лечения инотузумабом озогамицином зависит от клинической ситуации.

При хроническом рецидивирующем герпесе и атопическом дерматите препарат вводят в/в капельно: 10 мл (560 мг гидролизата плаценты) препарата (5 ампул) растворяют в 250-500 мл 5% раствора декстрозы или физиологического раствора и вводят через локтевую вену в течение 1.5-2 ч. Инъекции проводят 3 раза в неделю с интервалом в 2 дня. Курс лечения 10 инъекций.

При хронических заболеваниях печени - стеатогепатитах (алкогольной, метаболической и смешанной этиологии) препарат вводят в/м по 2 мл/сут (112 мг гидролизата плаценты). В зависимости от тяжести заболевания частота инъекций может быть увеличена до 2-3 раз (до 6 мл) в сут. В/в капельное введение: 10 мл (560 мг гидролизата плаценты) препарата (5 ампул) растворяют в 250-500 мл 5% раствора декстрозы или физиологического раствора и вводят через локтевую вену в течение 1.5-2 ч. Инъекции проводят ежедневно. Курс лечения - 2-3 недели.

Повышенная чувствительность к инотузумабу озогамицину; венооклюзионная болезнь печени/синдром синусоидальной обструкции, в т.ч. в анамнезе; тяжелые заболевания печени (например, цирроз, узловая регенеративная гиперплазия печени, гепатит в активной стадии); терминальная стадия почечной недостаточности; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью следует назначать инотузумаб озогамицин пациентам пожилого возраста с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе, получающим терапию "спасения" последующих линий или имеющим заболевание печени и/или гепатит в анамнезе; пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или с предрасположенностью к его удлинению, которые получают лекарственные препараты, обладающие известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с электролитными нарушениями.

• повышенная чувствительность к препарату;
• детский возраст;
• беременность;
• период лактации.

С осторожностью следует применять у пациентов с поливалентной аллергией на лекарственные препараты, у лиц пожилого возраста.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекция, включая сепсис и бактериемию, грибковые инфекции, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, инфекции ЖКТ, кожные инфекции.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения, анемия; часто - панцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперурикемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны сосудов: очень часто - кровотечение, включая кровотечение в ЦНС, кровотечение из верхних отделов ЖКТ, кровотечение из нижних отделов ЖКТ, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - пониженный аппетит, боль в животе, рвота, диарея, тошнота, стоматит, запор, гипербилирубинемия, повышение активности трансаминаз, повышение активности ЩФ, ГГТ; часто - асцит, вздутие живота, веноокклюзионная болезнь печени (синусоидальный обструкционный синдром).

Прочие: очень часто - инфузионная реакция, пирексия, повышенная утомляемость, озноб; часто - синдром лизиса опухоли.

Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: часто - удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение активности амилазы, повышение активности липазы.

Побочные эффекты отмечаются у 3.7% больных.

Клинически значимые нежелательные реакции: возможны аллергические реакции, в т.ч. анафилактический шок.

Другие нежелательные явления: болезненность в месте инъекции (2.56%), аллергические реакции (покраснение, кожный зуд) (0.37%), онемение в месте инъекции (0.37%); гинекомастия (0.37%) - причинно-следственная связь с введением препарата не установлена.

Инотузумаб озогамицин представляет собой конъюгат моноклонального антитела и химического препарата (ADC), обладающий специфичностью к CD22. В качестве антитела используется гуманизированное антитело lgG4, которое специфически связывается с CD22 человека. Небольшая молекула, N-ацетил-гамма-калихеамицин, является цитотоксическим полусинтетическим натуральным веществом. N-ацетил-гамма-калихеамицин ковалентно связан с антителом с помощью линкера.

Противоопухолевая активность инотузумаба озогамицина обусловлена связыванием ADC с опухолевыми клетками, экспрессирующими CD22, с последующей интернализацией комплекса ADC-CD22 и высвобождением внутри клетки N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилтиазида в результате гидролитического расщепления линкера. Активация N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилтиазида индуцирует разрыв двухцепочечной ДНК, что в последующем приводит к остановке клеточного цикла и апоптотической гибели опухолевой клетки.

В период лечения фармакодинамический ответ к инотузумабу озогамицину был охарактеризован уменьшением количества CD-22 позитивных лейкозных клеток.

Лаеннек проявляет иммуномодулирующие свойства за счет способности стимулировать гуморальный иммунитет и повышать функциональную активность фагоцитов и естественных киллеров. Увеличивает бактерицидную активность лейкоцитов периферической крови, проявляющуюся в их способности уничтожать захваченный возбудитель. Цитокины, входящие в состав препарата, активизируют метаболическую и надзорную функции клеток кожи.

Биологически активные вещества, содержащиеся в гидролизате, стимулируют регенерацию (пролиферацию) гепатоцитов, проявляют дезинтоксикационные свойства, снижают отложение липидов и холестерина в печеночных клетках, повышают активность тканевого дыхания, активизируют обмен веществ в печени, снижают интенсивность развития соединительной ткани в печени.

У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом воздействие в равновесном состоянии было достигнуто к циклу 4. Средняя C_max инотузумаба озогамицина составила 308 нг/мл. Средняя симулированная общая AUC на цикл составила 100000 нг×ч/мл.

In vitro связывание N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида с белками плазмы крови человека составило примерно 97%. Общий V_d инотузумаба озогамицина - приблизительно 12 л.

После многократного введения препарата к циклу 4 отмечено 5.3-кратное накопление инотузумаба озогамицина.

In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид в основном метаболизировался путем неферментного расщепления. У человека сывороточные уровни N-ацетил-гамма- калихеамицина диметилгидразида обычно находились ниже порога количественного определения. In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразид является субстратом Р-гликопротеина (P-gp).

Фармакокинетика инотузумаба озогамицина была хорошо описана двухкомпартментной моделью с линейными и зависимыми от времени компонентами клиренса. У 234 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ клиренс инотузумаба озогамицина в равновесном состоянии составил 0.0333 л/ч, а конечный Т_1/2 составил 12.3 дней.

Площадь поверхности тела в значительной мере влияет на распределение инотузумаба озогамицина. Доза инотузумаба озогамицина назначалась по расчету на площадь поверхности тела.

С помощью фармакокинетических методов невозможно изучить фармакокинетические параметры препарата Лаеннек, поскольку он состоит только из физиологических компонентов, которые обычно присутствуют в организме.

Противопоказано применение инотузумаба озогамицина во время беременности и в период грудного вскармливания.

Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Противопоказано применение у пациентов в возрасте до 18 лет.

Исследования по безопасности применения Лаеннека у новорожденных (в т.ч. недоношенных) и несовершеннолетних детей не проводились. Применение у детей не рекомендуется.

Коррекция начальной дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

С осторожностью следует назначать инотузумаб озогамицин пациентам пожилого возраста с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе, получающим терапию "спасения" последующих линий или имеющим заболевание печени и/или гепатит в анамнезе.

С осторожностью следует применять у пациентов пожилого возраста.

В связи с риском венооклюзионной болезни печени/синдрома синусоидальной обструкции, особенно после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациентов следует тщательно наблюдать на предмет развития признаков и симптомов венооклюзионной болезни печени/синдрома синусоидальной обструкции, к которым могут относиться повышение уровня общего билирубина, гепатомегалия (которая может сопровождаться болевым синдромом), быстрое увеличение массы тела и асцит. Мониторинг только уровня общего билирубина может не выявить всех пациентов с риском венооклюзионной болезни печени/синдрома синусоидальной обструкции. У всех пациентов следует осуществлять мониторинг биохимических показателей функции печени, включая ACT, АЛТ, общий билирубин и ЩФ, до и после введения каждой дозы инотузумаба озогамицина. Для пациентов, у которых возникают отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, рекомендуется более частый мониторинг этих показателей и клинических признаков и симптомов гепатотоксичности. У пациентов, которым выполняется последующая трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, рекомендуется тщательно контролировать биохимические показатели функции печени в ходе первого месяца после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, а затем менее часто согласно стандартной медицинской практике.

При повышении активности печеночных ферментов может потребоваться временное прекращение применения, снижение дозы или полная отмена инотузумаба озогамицина.

В связи с риском развития венооклюзионной болезни печени, для пациентов, которым планируется выполнение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, рекомендуемая продолжительность лечения инотузумабом озогамицином составляет 2 цикла; 3 цикл терапии может быть назначен тем пациентам, у которых не была достигнута полная ремиссия/полная ремиссия с неполным гематологическим восстановлением или не достигнут отрицательный показатель минимальной остаточной болезни после 2 цикла. Следует избегать применения режимов кондиционирования для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, включающих 2 алкилирующих средства.

При возникновении венооклюзионной болезни печени/синдрома синусоидальной обструкции лечение следует полностью прекратить. При возникновении тяжелых венооклюзионной болезни печени/синдрома синусоидальной обструкции следует проводить лечение согласно стандартной медицинской практике.

Следует определять показатели общего анализа крови перед введением каждой дозы инотузумаба озогамицина и наблюдать пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции во время лечения и после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, кровотечения/кровоизлияния или других проявлений миелосупрессии в ходе лечения инотузумабом озогамицином. В соответствующих случаях проводят профилактическую противоинфекционную терапию и выполняют контрольные анализы в ходе лечения инотузумабом озогамицином и после его окончания. При лечении пациентов с тяжелой инфекцией, кровотечением/кровоизлиянием или другими проявлениями миелосупрессии, включая тяжелую нейтропению или тромбоцитопению, может потребоваться временное прекращение, снижение дозы или полное прекращение применения инотузумаба озогамицина.

Пациентов следует тщательно наблюдать во время инфузии и по меньшей мере в течение 1 ч после ее окончания на предмет потенциального возникновения инфузионных реакций, которые могут сопровождаться такими симптомами, как гипотензия, приливы крови, сыпь или нарушение дыхания. При возникновении инфузионной реакции следует прекратить инфузию и начать соответствующую терапию. В зависимости от тяжести инфузионной реакции следует рассмотреть вопрос о прекращении инфузии или введении стероидов либо антигистаминных препаратов. При тяжелых или угрожающих жизни инфузионных реакциях лечение инотузумабом озогамицином следует полностью прекратить.

Пациентов следует наблюдать на предмет признаков и симптомов синдрома лизиса опухоли и лечить их согласно стандартной медицинской практике.

Инотузумаб озогамицин следует вводить с осторожностью пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или с предрасположенностью к его удлинению, которые получают лекарственные препараты, обладающие известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с электролитными нарушениями. До начала лечения и в ходе лечения пациентам следует выполнять ЭКГ и определять уровень электролитов в крови.

Рекомендуется осуществлять мониторинг увеличения активности амилазы и липазы у пациентов. Следует оценивать возможность развития заболеваний печени и желчевыводящих путей и проводить лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой.

Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вирусными вакцинами по крайней мере за 2 недели до начала лечения инотузумабом озогамицином, во время лечения и до восстановления уровня В-лимфоцитов после последнего цикла лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Инотузумаб озогамицин может влиять на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами. У пациентов может возникать повышенная утомляемость во время лечения инотузумабом озогамицином, поэтому при управлении автотранспортными средствами или работе с механизмами пациентам следует соблюдать осторожность.

Согласно имеющимся в настоящее время данным пожилой возраст не является противопоказанием для назначения Лаеннека. Тем не менее, поскольку физиологические функции у лиц пожилого возраста ухудшаются, применение препарата должно проводится под тщательным контролем.

Использование в педиатрии

Исследования по безопасности применения Лаеннека у новорожденных (в т.ч. недоношенных) и несовершеннолетних детей не проводились. Применение у детей не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами не установлено.

При совместном применении инотузумаба озогамицина с лекарственными препаратами, обладающими известной способностью удлинять интервал QT или вызывать желудочковую пароксизмальную тахикардию типа "пируэт", следует контролировать интервал QT.

Фармацевтическое взаимодействие

При смешивании раствора Лаеннека с другими лекарственными средствами, являющимися сильными основаниями (рН выше 8.5), активность препарата снижается.

До настоящего времени не выявлено какого-либо другого клинически значимого лекарственного взаимодействия препарата.

В настоящее время о случаях передозировки препарата Лаеннек не сообщалось.