Биспонса и Нормоэнзим Форте

• недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы (хронический панкреатит, фиброз);
• хронические воспалительно-дистрофические заболевания желудка (хронический гастрит), кишечника (энтероколиты), печени, желчного пузыря;
• состояния после резекции или облучения органов пищеварения, сопровождающиеся нарушением переваривания пищи, метеоризмом, диареей (в составе комбинированной терапии);
• для улучшения переваривания пищи у пациентов с нормальной функцией ЖКТ в случае нарушения в диете, а также при нарушениях жевательной функции, вынужденной длительной иммобилизации, малоподвижном образе жизни;
• подготовка к рентгенологическому и ультразвуковому исследованию органов брюшной полости;
• метеоризм, диарея неинфекционного генеза.

Применяют в/в, в виде инфузий. Инотузумаб озогамицин вводят в течение 3- или 4-недельных циклов.

Доза и продолжительность лечения инотузумабом озогамицином зависит от клинической ситуации.

Принимают внутрь по 1-3 таб. 3 раза/сут во время или сразу после еды. Проглатывают целиком, разжевывать нельзя. Продолжительность курса лечения может изменяться от нескольких дней (при затруднении пищеварения в связи с погрешностями в питании) до нескольких месяцев или лет (при необходимости постоянной заместительной терапии). Перед рентгенологическим исследованием и УЗИ - по 2 таб. 2-3 раза/сут за 2-3 дня до исследования.

Повышенная чувствительность к инотузумабу озогамицину; венооклюзионная болезнь печени/синдром синусоидальной обструкции, в т.ч. в анамнезе; тяжелые заболевания печени (например, цирроз, узловая регенеративная гиперплазия печени, гепатит в активной стадии); терминальная стадия почечной недостаточности; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью следует назначать инотузумаб озогамицин пациентам пожилого возраста с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе, получающим терапию "спасения" последующих линий или имеющим заболевание печени и/или гепатит в анамнезе; пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или с предрасположенностью к его удлинению, которые получают лекарственные препараты, обладающие известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с электролитными нарушениями.

• острый панкреатит, обострение хронического панкреатита;
• гепатит;
• печеночная недостаточность;
• печеночная кома или прекома;
• механическая желтуха;
• гипербилирубинемия;
• желчнокаменная болезнь;
• эмпиема желчного пузыря;
• кишечная непроходимость;
• детский возраст до 3 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: муковисцидоз, беременность.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекция, включая сепсис и бактериемию, грибковые инфекции, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, инфекции ЖКТ, кожные инфекции.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения, анемия; часто - панцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперурикемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны сосудов: очень часто - кровотечение, включая кровотечение в ЦНС, кровотечение из верхних отделов ЖКТ, кровотечение из нижних отделов ЖКТ, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - пониженный аппетит, боль в животе, рвота, диарея, тошнота, стоматит, запор, гипербилирубинемия, повышение активности трансаминаз, повышение активности ЩФ, ГГТ; часто - асцит, вздутие живота, веноокклюзионная болезнь печени (синусоидальный обструкционный синдром).

Прочие: очень часто - инфузионная реакция, пирексия, повышенная утомляемость, озноб; часто - синдром лизиса опухоли.

Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: часто - удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение активности амилазы, повышение активности липазы.

Редко при длительном применении возможны аллергические реакции повышенной чувствительности (гиперемия кожи, чиханье, слезотечение), снижение синтеза собственных желчных кислот, диарея, тошнота, боль в животе (в т.ч. кишечная колика). При длительном применении высоких доз препарата возможно развитие гиперурикемии и гиперурикозурии.

У детей (при приеме в больших дозах) - перианальное раздражение, раздражение слизистой оболочки полости рта.

Инотузумаб озогамицин представляет собой конъюгат моноклонального антитела и химического препарата (ADC), обладающий специфичностью к CD22. В качестве антитела используется гуманизированное антитело lgG4, которое специфически связывается с CD22 человека. Небольшая молекула, N-ацетил-гамма-калихеамицин, является цитотоксическим полусинтетическим натуральным веществом. N-ацетил-гамма-калихеамицин ковалентно связан с антителом с помощью линкера.

Противоопухолевая активность инотузумаба озогамицина обусловлена связыванием ADC с опухолевыми клетками, экспрессирующими CD22, с последующей интернализацией комплекса ADC-CD22 и высвобождением внутри клетки N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилтиазида в результате гидролитического расщепления линкера. Активация N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилтиазида индуцирует разрыв двухцепочечной ДНК, что в последующем приводит к остановке клеточного цикла и апоптотической гибели опухолевой клетки.

В период лечения фармакодинамический ответ к инотузумабу озогамицину был охарактеризован уменьшением количества CD-22 позитивных лейкозных клеток.

Нормоэнзим форте - комбинированный ферментный препарат, улучшающий пищеварение, действие которого обусловлено компонентами, входящими в его состав. Оказывает протеолитическое, амилолитическое и липолитическое действие. Имеет защитную оболочку, которая не растворяется до попадания в тонкий кишечник, что защищает ферменты от разрушающего действия желудочного сока. Препарат компенсирует недостаточность функции поджелудочной железы и желчевыделительной функции печени. Способствует быстрому и полному перевариванию пищи, устраняет симптомы, возникающие вследствие нарушения пищеварения (чувство тяжести и переполнения желудка, метеоризм, диарею). Улучшает процесс переваривания пищи у детей; стимулирует выделение собственных ферментов поджелудочной железы, желудка и тонкого кишечника, а также желчи.

Входящие в состав препарата ферменты - амилаза, липаза и протеаза - облегчают переваривание углеводов, жиров и белков, что способствует более полному их всасыванию в тонком кишечнике. Компоненты желчи действуют желчегонно, способствуют эмульгированию жиров, ускоряют переваривание жиров, способствуют выделению липазы поджелудочной железой, улучшают всасывание жиров и жирорастворимых витаминов А, Е, К.

Фермент гемицеллюлаза расщепляет целлюлозу (составная часть растительных оболочек), что также способствует улучшению пищеварительных процессов, уменьшает брожение и образование газов в кишечнике.

У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом воздействие в равновесном состоянии было достигнуто к циклу 4. Средняя C_max инотузумаба озогамицина составила 308 нг/мл. Средняя симулированная общая AUC на цикл составила 100000 нг×ч/мл.

In vitro связывание N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида с белками плазмы крови человека составило примерно 97%. Общий V_d инотузумаба озогамицина - приблизительно 12 л.

После многократного введения препарата к циклу 4 отмечено 5.3-кратное накопление инотузумаба озогамицина.

In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид в основном метаболизировался путем неферментного расщепления. У человека сывороточные уровни N-ацетил-гамма- калихеамицина диметилгидразида обычно находились ниже порога количественного определения. In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразид является субстратом Р-гликопротеина (P-gp).

Фармакокинетика инотузумаба озогамицина была хорошо описана двухкомпартментной моделью с линейными и зависимыми от времени компонентами клиренса. У 234 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ клиренс инотузумаба озогамицина в равновесном состоянии составил 0.0333 л/ч, а конечный Т_1/2 составил 12.3 дней.

Площадь поверхности тела в значительной мере влияет на распределение инотузумаба озогамицина. Доза инотузумаба озогамицина назначалась по расчету на площадь поверхности тела.

Противопоказано применение инотузумаба озогамицина во время беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у пациентов в возрасте до 18 лет.

Противопоказан детям до 3 лет.

У детей (при приеме в больших дозах) возможно перианальное раздражение, раздражение слизистой оболочки полости рта.

Коррекция начальной дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

С осторожностью следует назначать инотузумаб озогамицин пациентам пожилого возраста с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе, получающим терапию "спасения" последующих линий или имеющим заболевание печени и/или гепатит в анамнезе.

В связи с риском венооклюзионной болезни печени/синдрома синусоидальной обструкции, особенно после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациентов следует тщательно наблюдать на предмет развития признаков и симптомов венооклюзионной болезни печени/синдрома синусоидальной обструкции, к которым могут относиться повышение уровня общего билирубина, гепатомегалия (которая может сопровождаться болевым синдромом), быстрое увеличение массы тела и асцит. Мониторинг только уровня общего билирубина может не выявить всех пациентов с риском венооклюзионной болезни печени/синдрома синусоидальной обструкции. У всех пациентов следует осуществлять мониторинг биохимических показателей функции печени, включая ACT, АЛТ, общий билирубин и ЩФ, до и после введения каждой дозы инотузумаба озогамицина. Для пациентов, у которых возникают отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, рекомендуется более частый мониторинг этих показателей и клинических признаков и симптомов гепатотоксичности. У пациентов, которым выполняется последующая трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, рекомендуется тщательно контролировать биохимические показатели функции печени в ходе первого месяца после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, а затем менее часто согласно стандартной медицинской практике.

При повышении активности печеночных ферментов может потребоваться временное прекращение применения, снижение дозы или полная отмена инотузумаба озогамицина.

В связи с риском развития венооклюзионной болезни печени, для пациентов, которым планируется выполнение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, рекомендуемая продолжительность лечения инотузумабом озогамицином составляет 2 цикла; 3 цикл терапии может быть назначен тем пациентам, у которых не была достигнута полная ремиссия/полная ремиссия с неполным гематологическим восстановлением или не достигнут отрицательный показатель минимальной остаточной болезни после 2 цикла. Следует избегать применения режимов кондиционирования для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, включающих 2 алкилирующих средства.

При возникновении венооклюзионной болезни печени/синдрома синусоидальной обструкции лечение следует полностью прекратить. При возникновении тяжелых венооклюзионной болезни печени/синдрома синусоидальной обструкции следует проводить лечение согласно стандартной медицинской практике.

Следует определять показатели общего анализа крови перед введением каждой дозы инотузумаба озогамицина и наблюдать пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции во время лечения и после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, кровотечения/кровоизлияния или других проявлений миелосупрессии в ходе лечения инотузумабом озогамицином. В соответствующих случаях проводят профилактическую противоинфекционную терапию и выполняют контрольные анализы в ходе лечения инотузумабом озогамицином и после его окончания. При лечении пациентов с тяжелой инфекцией, кровотечением/кровоизлиянием или другими проявлениями миелосупрессии, включая тяжелую нейтропению или тромбоцитопению, может потребоваться временное прекращение, снижение дозы или полное прекращение применения инотузумаба озогамицина.

Пациентов следует тщательно наблюдать во время инфузии и по меньшей мере в течение 1 ч после ее окончания на предмет потенциального возникновения инфузионных реакций, которые могут сопровождаться такими симптомами, как гипотензия, приливы крови, сыпь или нарушение дыхания. При возникновении инфузионной реакции следует прекратить инфузию и начать соответствующую терапию. В зависимости от тяжести инфузионной реакции следует рассмотреть вопрос о прекращении инфузии или введении стероидов либо антигистаминных препаратов. При тяжелых или угрожающих жизни инфузионных реакциях лечение инотузумабом озогамицином следует полностью прекратить.

Пациентов следует наблюдать на предмет признаков и симптомов синдрома лизиса опухоли и лечить их согласно стандартной медицинской практике.

Инотузумаб озогамицин следует вводить с осторожностью пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или с предрасположенностью к его удлинению, которые получают лекарственные препараты, обладающие известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с электролитными нарушениями. До начала лечения и в ходе лечения пациентам следует выполнять ЭКГ и определять уровень электролитов в крови.

Рекомендуется осуществлять мониторинг увеличения активности амилазы и липазы у пациентов. Следует оценивать возможность развития заболеваний печени и желчевыводящих путей и проводить лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой.

Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вирусными вакцинами по крайней мере за 2 недели до начала лечения инотузумабом озогамицином, во время лечения и до восстановления уровня В-лимфоцитов после последнего цикла лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Инотузумаб озогамицин может влиять на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами. У пациентов может возникать повышенная утомляемость во время лечения инотузумабом озогамицином, поэтому при управлении автотранспортными средствами или работе с механизмами пациентам следует соблюдать осторожность.

При совместном применении инотузумаба озогамицина с лекарственными препаратами, обладающими известной способностью удлинять интервал QT или вызывать желудочковую пароксизмальную тахикардию типа "пируэт", следует контролировать интервал QT.

Уменьшает биодоступность препаратов железа. Повышает абсорбцию препаратов - производных парааминосалициловой кислоты (ПАСК), сульфаниламидов, антибиотиков. Циметидин усиливает действие препарата.

Антациды, содержащие ионы магния Mg²⁺ и/или кальция Са²⁺, снижают эффективность препарата.

Симптомы: гиперурикемия и гиперурикурия.

Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.