Битригам и Тримбоу

В комплексной терапии следующих неврологических заболеваний: невралгия тройничного нерва; неврит лицевого нерва; болевой синдром, вызванный заболеваниями позвоночника (межреберная невралгия, люмбоишиалгия, поясничный синдром, шейный синдром, шейно-плечевой синдром, корешковый синдром, вызванный дегенеративными изменениями позвоночника); полиневропатия различной этиологии (диабетическая, алкогольная).

При выраженном болевом синдроме лечение целесообразно начинать с в/м введения (глубоко) по 2 мл ежедневно в течение 5-10 дней с переходом в дальнейшем либо на пероральный прием данной комбинации в фиксированных дозах, либо на более редкие инъекции (2-3 раза/нед. в течение 2-3 нед.) с возможным продолжением терапии лекарственной формой для приема внутрь.

Рекомендуемая доза составляет 2 ингаляции 2 раза/сут.

Тяжелые и острые формы декомпенсированной сердечной недостаточности; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский возраст (в связи с отсутствием данных); повышенная чувствительность к компонентам комбинированного средства.

С осторожностью

Нарушения сердечного ритма, выраженная артериальная гипотензия.

Повышенная чувствительность к действующим веществам; возраст до 18 лет.

С осторожностью: врожденное и приобретенное удлинение интервала QT, тиреотоксикоз, сахарный диабет, феохромоцитома, нескорректированная гипокалиемия, закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы, тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность, активный или латентный туберкулез легких, грибковые и вирусные инфекции дыхательных путей; беременность и период грудного вскармливания.

Возможно: аллергические реакции в виде зуда, крапивницы; затрудненное дыхание, отек Квинке, анафилактический шок.

В отдельных случаях: потливость, тахикардия, угревая сыпь.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - пневмония (у пациентов с ХОБЛ), фарингит, кандидоз полости рта, инфекции мочевыводящих путей; нечасто - грипп, кандидоз полости рта и глотки, кандидоз пищевода, синусит, ринит, гастроэнтерит, кандидозный вульвовагинит; редко - грибковые инфекции нижних отделов дыхательных путей.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - гранулоцитопения; очень редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергический дерматит, крапивница; редко - реакции гиперчувствительности, включая эритему, отек губ, лица, глаз и глотки, ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - подавление функции надпочечников.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипокалиемия, гипергликемия.

Психические нарушения: нечасто - двигательное беспокойство; редко - бессонница; частота неизвестна - психомоторная гиперактивность, нарушения сна, тревожность, депрессия, агрессивность, изменения поведения (главным образом у детей).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - тремор, головокружение, дисгевзия, гипестезия; редко - гиперсомния.

Со стороны органа зрения: очень редко - глаукома, катаракта.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - отосальпингит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - фибрилляция предсердий, увеличение продолжительности интервала QT на ЭКГ, тахикардия, тахиаритмия, ощущение сердцебиения, гиперемия, "приливы" крови к кожным покровам; редко - стенокардия (стабильная и нестабильная), желудочковые экстрасистолы, узловой ритм, синусовая брадикардия, экстравазация крови, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - дисфония; нечасто - кашель, раздражение глотки, носовое кровотечение; редко - парадоксальный бронхоспазм, боль в ротоглотке; очень редко - диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, сухость полости рта, дисфагия, тошнота, диспепсия, ощущение жжения в губах, кариес зубов; редко - снижение аппетита.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия, задержка мочи; редко - нефрит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - сыпь, зуд, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные спазмы, миалгия, боли в конечностях, скелетно-мышечные боли в грудной клетке.

Прочие: нечасто - астения; очень редко - периферические отеки, замедление роста.

Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - увеличение концентрации С-реактивного белка, увеличение количества тромбоцитов в периферической крови, увеличение концентраций свободных жирных кислот в крови, увеличение концентрации инсулина в крови, увеличение концентрации кетоновых тел в крови, снижение концентрации кортизола в крови; очень редко - уменьшение плотности костной ткани.

Комбинированное поливитаминное средство. Действие комбинации определяется свойствами витаминов, входящих в ее состав. Нейротропные витамины группы В оказывают благоприятное воздействие при воспалительных и дегенеративных заболеваниях нервной системы и опорно-двигательного аппарата.

Тиамин (витамин B₁) участвует в проведении нервного импульса.

Пиридоксин (витамин В₆) обладает жизненно важным влиянием на обмен белков, углеводов и жиров, необходим для нормального кроветворения, функционирования центральной и периферической нервной системы. Обеспечивает синаптическую передачу, процессы торможения в ЦНС, участвует в транспорте сфингозина, входящего в состав оболочки нерва, участвует в синтезе катехоламинов.

Цианокобаламин (витамин В₁₂) участвует в синтезе нуклеотидов, является важным фактором нормального роста, кроветворения и развития эпителиальных клеток, необходим для метаболизма фолиевой кислоты и синтеза миелина.

Лидокаин оказывает анестезирующее действие в месте инъекции, расширяет сосуды, способствуя всасыванию витаминов. Местноанестезирующее действие лидокаина обусловлено блокадой потенциалзависимых Nа⁺-каналов, что препятствует генерации импульсов в окончаниях чувствительных нервов и проведению болевых импульсов по нервным волокнам.

Гликопиррония бромид представляет собой высокоаффинный антагонист мускариновых рецепторов длительного действия. Действие гликопиррония бромида связано с подавлением бронхосуживающего эффекта ацетилхолина за счет блокирования его эффектов на гладкую мускулатуру дыхательных путей, что и приводит к расширению последних.

Формотерол является селективным бета-адреномиметиком, который вызывает расслабление гладких мышц бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. После однократного приема ингаляционной дозы бронхорасширяющее действие развивается быстро в течение 1-3 мин и продолжается в течение 12 ч.

Беклометазон оказывает характерное для ГКС противовоспалительное действие в верхних и нижних отделах дыхательных путей. ГКС широко применяются для уменьшения воспаления при хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей, таких как ХОБЛ. Их действие опосредуется через связывание с глюкокортикоидными рецепторами в цитоплазме, что приводит к увеличению транскрипции генов, кодирующих противовоспалительные белки.

После в/м введения тиамин быстро абсорбируется и поступает в кровь. Концентрация тиамина составляет 484 нг/мл через 15 мин после введения препарата в дозе 50 мг (в 1-й день введения). Тиамин неравномерно распределяется в организме. Содержание тиамина в лейкоцитах составляет 15%, в эритроцитах - 75% и в плазме - 10%. В связи с отсутствием значительных запасов витамина в организме он должен поступать в организм ежедневно. Тиамин проходит через ГЭБ и плацентарный барьер и обнаруживается в материнском молоке. Основными метаболитами тиамина являются тиаминкарбоновая кислота, пирамин и некоторые неизвестные метаболиты. Из всех витаминов тиамин сохраняется в организме в наименьших количествах. Организм взрослого человека содержит около 30 мг тиамина в виде 80% тиамина пирофосфата, 10% тиамина трифосфата и остальное количество в виде тиамина монофосфата. Тиамин выводится с мочой, T_1/2 α-фазы - 0.15 ч, β-фазы - 1 ч и терминальной фазы - в течение 2 дней.

После в/м введения пиридоксин быстро абсорбируется в системный кровоток и распределяется в организме, выполняя роль коэнзима после фосфорилирования группы СН₂ОН в 5-ом положении. Пиридоксин распределяется во всем организме, проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в материнском молоке. В организме содержится 40-150 мг витамина В₆, его ежедневная скорость элиминации составляет около 1.7-3.6 мг при скорости восполнения 2.2-2.4%. Около 80% пиридоксина связывается с белками плазмы крови. Пиридоксин депонируется в печени и окисляется до 4-пиридоксиновой кислоты, которая выводится с мочой, максимум через 2-5 ч после абсорбции.

После парентерального введения цианокобаламин образует комплексы с транспортным белком транскобаламином, которые быстро абсорбируются печенью, костным мозгом и другими органами. Цианокобаламин экскретируется в желчь и принимает участие в кишечно-печеночной циркуляции. Проникает через плацентарный барьер.

После в/м введения лидокаина абсорбция практически полная. Распределение быстрое, V_d составляет около 1 л/кг (у пациентов с сердечной недостаточностью ниже). Связывание с белками зависит от концентрации активного вещества в плазме и составляет 60-80%. Метаболизируется главным образом в печени с образованием активных метаболитов, которые могут способствовать проявлению терапевтического и токсического действия, особенно после инфузии в течение 24 ч и более. T_1/2 имеет тенденцию к двухфазности с фазой распределения 7-9 мин. В целом T_1/2 зависит от дозы, составляет 1-2 ч и может увеличиваться до 3 ч и более во время длительных в/в инфузий (более 24 ч). Выводится почками в виде метаболитов, 10% в неизмененном виде.

Гликопиррония бромид

После ингаляции гликопиррония легочная биодоступность составляла 10.5% (при приеме активированного угля), в то время как его абсолютная биодоступность составляла 12.8% (без приема активированного угля), что подтвердило ограниченную абсорбцию проглоченного гликопиррония из ЖКТ и показало, что более 80% системной экспозиции гликопиррония связано с его абсорбцией в легких. При повторных ингаляциях гликопиррония в дозах от 12.5 до 50 мкг 2 раза/сут с помощью дозированного аэрозольного ингалятора у пациентов с ХОБЛ гликопирроний показал линейную фармакокинетику с небольшим системным накоплением в состоянии достижения равновесной концентрации в крови (медиана коэффициента накопления 2.2-2.5).

V_d ингаляционного гликопиррония бромида выше по сравнению с его в/в инфузионным введением (6420 л и 323 л соответственно), что отражает более медленную элиминацию после ингаляции.

Метаболизм гликопиррония бромида in vitro (микросомы печени и гепатоциты человека, собаки, крысы, мыши и кролика) был сопоставимым у разных видов, а основной метаболической реакцией было гидроксилирование на фенильном или циклопентильном кольцах. Было установлено, что CYP2D6 является единственным ферментом, участвующем в метаболизме гликопиррония бромида.

Среднее значение Т_1/2 гликопиррония бромида у здоровых добровольцев составляло приблизительно 6 ч после его в/в введения, в то время как при ингаляционном приеме в состоянии достижения равновесной концентрации гликопиррония бромида в крови у пациентов с ХОБЛ он колебался от 5 до 12 ч. После однократного в/в введения гликопиррония 40% введенной дозы выводилось с мочой в течение 24 ч. У пациентов с ХОБЛ, получавших повторные ингаляции гликопиррония 2 раза/сут, процент дозы, выводимой с мочой, в состоянии достижения равновесной концентрации в крови составлял от 13% до 14.5%. Средние значения почечного клиренса были сопоставимыми при всем диапазоне тестируемых доз, а также после однократных и повторных ингаляций (диапазон колебаний почечного клиренса 281-396 мл/мин).

Формотерол

После ингаляции формотерол всасывается в легких и в ЖКТ (от 60% до 90% ингаляционной дозы проглатывается после ингаляции). Как минимум 65% проглоченной части дозы абсорбируется в ЖКТ. После приема внутрь C_max неизмененного формотерола в плазме крови достигается в течение 0.5-1 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет 61-64%, при этом 34% формотерола связывается с альбумином. В диапазоне концентраций, которые отмечаются после применения терапевтических доз, не наблюдалось насыщения связи формотерола с белками плазмы крови. При приеме внутрь Т_1/2 составляет 2-3 ч. При ингаляции от 12 мкг до 96 мкг формотерола абсорбция формотерола является линейной.

Формотерол активно метаболизируется, главным путем метаболизма является прямая конъюгация на уровне фенолгидроксильной группы. Конъюгат с глюкуроновой кислотой является неактивным. Вторым главным путем метаболизма формотерола является О-деметилирование с последующей конъюгацией на уровне фенол-2’-гидроксильной группы. В О-деметилировании формотерола участвуют CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19. Метаболизм формотерола осуществляется в основном в печени. Формотерол в терапевтически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450.

Суммарная почечная экскреция формотерола после однократной ингаляции с помощью порошкового ингалятора линейно увеличивается в диапазоне доз от 12 до 96 мкг. В среднем 8% и 25% дозы выводится в виде неизмененного и общего формотерола соответственно. Исходя из плазменных концентраций формотерола после его однократной ингаляции в дозе 120 мкг 12 здоровыми добровольцами было определено среднее значение его элиминационного Т_1/2, составляющее 10 ч. Право- и левовращающие энантиомеры формотерола, выводящиеся почками, составляли 40% и 60% от количества неизмененного активного вещества в моче соответственно.

У здоровых добровольцев после приема внутрь формотерола (40-80 мкг) 6-10% дозы обнаруживалось в моче в виде неизмененного формотерола; 8% дозы - в виде глюкуронида. В общей сложности 67% от принятой внутрь дозы формотерола выводится почками (преимущественно в виде метаболитов), остальная часть дозы - кишечником. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.

Беклометазон

Беклометазона дипропионат - пролекарство со слабым сродством связывания с глюкокортикоидными рецепторами. Под действием ферментов эстераз он подвергается гидролизу с образованием активного метаболита - беклометазона-17-монопропионата, который обладает более сильным противовоспалительным действием, чем беклометазона дипропионат.

После ингаляции беклометазона дипропионат быстро абсорбируется в легких; его абсорбции предшествует почти полное превращение под воздействием присутствующих в большинстве тканей эстераз в активный метаболит - беклометазона-17-монопропионат. Биодоступность активного метаболита связана с его абсорбцией в легких (36%) и в ЖКТ (абсорбция проглоченной части дозы).

Биодоступность проглоченного неизмененного беклометазона дипропионата ничтожно мала, однако его пресистемное метаболическое превращение в беклометазона-17-монопропионат приводит к тому, что часть проглоченной дозы (41%) всасывается в виде активного метаболита. При увеличении ингаляционной дозы наблюдается приблизительно линейное увеличение системной экспозиции.

После ингаляции беклометазона дипропионата из дозированного аэрозольного ингалятора абсолютная биодоступность неизмененного беклометазона дипропионата составляет 2%, а беклометазоана-17-монопропионата - 62% от номинальной дозы.

После в/в введения распределение беклометазона дипропионата и его активного метаболита характеризуется высоким плазменным клиренсом (150 л/ч и 120 л/ч соответственно), малым V_d в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у беклометазона дипропионата (20 л) и более высоким V_d в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у его активного метаболита (424 л). Степень связывания с белками плазмы крови умеренно высокая.

Беклометазон выводится, главным образом, через кишечник, в основном в виде полярных метаболитов. Почечная экскреция беклометазона дипропионата и его метаболитов является незначительной. Элиминационные Т_1/2 беклометазона дипропионата и беклометазона-17-монопропионата составляют 0.5 ч и 2.7 ч соответственно.

Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано.

С осторожностью следует применять данную комбинацию при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение препарата противопоказано в детском возрасте в связи с отсутствием данных.

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет.

При случайном в/в введении пациент должен находится под наблюдением врача или должен быть госпитализирован в зависимости от тяжести симптомов.

При передозировке возможны головокружение, тошнота, рвота, зуд, крапивница, повышенное потоотделение, тахикардия.

Данная комбинация не показана для купирования острых эпизодов бронхоспазма или лечения обострения ХОБЛ.

При возникновении аллергических реакций, в т.ч. ангионевротического отека (включая затруднение дыхания или глотания, отечность языка, губ и лица), крапивницы или кожной сыпи, применение данной комбинации следует немедленно прекратить, пациенту следует назначить альтернативное лечение.

После ингаляции данной комбинации может возникнуть парадоксальный бронхоспазм с усилением свистящего дыхания и одышки. Это состояние следует немедленно купировать с помощью быстродействующего ингаляционного бронходилататора. Применение данной комбинации следует немедленно прекратить, оценить состояние пациента, в случае необходимости назначить альтернативную терапию.

Увеличение количества ингаляций быстродействующих бронхолитиков указывает на ухудшение течения основного заболевания и требует повторной оценки проводимой терапии. Внезапное и прогрессирующее усиление симптомов ХОБЛ потенциально опасно для жизни, поэтому следует провести срочное медицинское обследование.

Данную комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями сердечного ритма, особенно при AV-блокаде III степени и тахиаритмии, а также при идиопатическом субвальвулярном аортальном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, тяжелой сердечной недостаточности (особенно при остром инфаркте миокарда, ИБС, застойной сердечной недостаточности), окклюзионных сосудистых заболеваниях (особенно артериосклеротических), артериальной гипертензии и аневризме.

Если планируется проведение общей анестезии галогенизированными анестетиками, необходимо, чтобы данная комбинация не применялась, как минимум, за 12 ч до начала общей анестезии из-за риска развития нарушений сердечного ритма.

У пациентов с ХОБЛ, принимающих ингаляционные ГКС, наблюдалось увеличение частоты развития пневмонии, в т.ч. пневмонии, потребовавшей госпитализации пациента. Врачи должны быть насторожены в отношении возможности развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, поскольку клинические проявления таких инфекций маскируются симптомами обострения ХОБЛ.

Системные эффекты могут возникать при применении любых ингаляционных ГКС, особенно при применении их в высоких дозах и в течение длительного времени. Возможные системные эффекты включают синдром Кушинга, "кушингоид", угнетение функции надпочечников, замедление роста у детей и подростков, уменьшение минеральной плотности костной ткани, катаракту, глаукому, и реже - психологические или поведенческие эффекты, включая психомоторную гиперактивность, нарушения сна, тревожность, депрессию или агрессивность (особенно у детей). Поэтому важно регулярно оценивать состояние пациента.

При лечении бета-адреномиметиками может развиваться потенциально серьезная гипокалиемия. Это может вызывать нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Особую осторожность рекомендуется соблюдать при тяжелой форме ХОБЛ, т.к. гипоксия может потенцировать этот нежелательный эффект.

Ингаляция формотерола может вызвать повышение концентрации глюкозы в крови. Поэтому во время лечения следует мониторировать концентрацию глюкозы в крови в соответствии с общепринятыми рекомендациями для пациентов с сахарным диабетом.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в проведении диализной терапии, особенно в сочетании со значительным снижением массы тела, а также у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью данную комбинацию следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Нарушение зрения может наблюдаться при применении системных и местных кортикостероидов. Если у пациентов появляются такие симптомы, как помутнение зрения или другие нарушения зрения, пациенту необходимо обратиться к офтальмологу для оценки возможных причин нарушения зрения, которые могут быть связаны с катарактой, глаукомой или редкими заболеваниями, такими как центральная серозная хориоретинопатия, о которой сообщалось после применения системных и местных кортикостероидов.

Витамин В₁ полностью распадается в растворах, содержащих сульфиты, несовместим с окисляющими и редуцирующими веществами (хлорид ртути, йодид, карбонат, ацетат, таниновая кислота, цитрат железа(III)-аммония), а также фенобарбиталом натрия, рибофлавином, бензилпенициллином, декстрозой и метабисульфитом натрия.

Леводопа снижает эффект терапевтических доз витамина В₆.

Витамин В₁₂ несовместим с солями тяжелых металлов, аскорбиновой кислотой.

Гликопиррония бромид выводится главным образом через почки, поэтому потенциально возможно лекарственное взаимодействие с лекарственными препаратами, нарушающими механизмы почечной экскреции. Эффект ингибирования транспорта органических катионов в почках (при использовании циметидина в качестве зондирующего ингибитора белков-транспортеров органических катионов ОСТ2 и МАТЕ1) при ингаляционном введении гликопиррония бромида показал ограниченное увеличение его общей системной экспозиции (AUC_0-t) на 16% и небольшое снижение почечного клиренса на 20% при одновременном приеме циметидина.

Беклометазон менее зависим от метаболизма с участием CYP3А, чем некоторые другие ГКС, и в целом взаимодействие на уровне метаболизма маловероятно; однако нельзя исключать возможность системных эффектов при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A (например, ритонавира, кобицистата), поэтому при одновременном применении этих препаратов рекомендуется соблюдение осторожности и проведение соответствующего наблюдения за пациентами.

Следует избегать применения некардиоселективных бета-адреноблокаторов (в т.ч. в составе глазных капель) у пациентов, принимающих ингаляционный формотерол. В случае их применения в связи с настоятельной необходимостью эффект формотерола может уменьшаться или исчезать.

Одновременное применение других бета-адренергических препаратов может оказывать потенциально аддитивное действие; поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении бета-адренергических препаратов с формотеролом.

Одновременное лечение хинидином, дизопирамидом, прокаинамидом, антигистаминными препаратами, ингибиторами МАО, трициклическими антидепрессантами и фенотиазинами может увеличивать продолжительность интервала QT и повышать риск развития желудочковых аритмий. Кроме того, леводопа, левотироксин, окситоцин и этанол могут ухудшать переносимость бета₂-адреномиметиков сердцем.

Одновременное лечение ингибиторами МАО, включая препараты с аналогичными свойствами, такие как фуразолидон и прокарбазин, может усиливать гипертензивные реакции.

Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов, получающих одновременно анестезию галогенсодержащими анестетиками.

Одновременное применение производных ксантина, минерало- и глюкокортикоидов или диуретиков может потенцировать возможный гипокалиемический эффект бета₂-адреномиметиков. Гипокалиемия может увеличить предрасположенность к развитию аритмий у пациентов, которые принимают сердечные гликозиды из группы наперстянки.

Не рекомендуется долгосрочное применение данной комбинации одновременно с другими препаратами, содержащими антихолинергические средства.