Битригам и Каспофунгин

В комплексной терапии следующих неврологических заболеваний: невралгия тройничного нерва; неврит лицевого нерва; болевой синдром, вызванный заболеваниями позвоночника (межреберная невралгия, люмбоишиалгия, поясничный синдром, шейный синдром, шейно-плечевой синдром, корешковый синдром, вызванный дегенеративными изменениями позвоночника); полиневропатия различной этиологии (диабетическая, алкогольная).

При выраженном болевом синдроме лечение целесообразно начинать с в/м введения (глубоко) по 2 мл ежедневно в течение 5-10 дней с переходом в дальнейшем либо на пероральный прием данной комбинации в фиксированных дозах, либо на более редкие инъекции (2-3 раза/нед. в течение 2-3 нед.) с возможным продолжением терапии лекарственной формой для приема внутрь.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и применяемой схемы терапии. Разовая доза составляет 50-70 мг. Вводят в/в путем медленной инфузии (≥1 ч) 1 раз/сут.

При умеренной печеночной недостаточности (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) требуется коррекция режима дозирования.

Тяжелые и острые формы декомпенсированной сердечной недостаточности; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский возраст (в связи с отсутствием данных); повышенная чувствительность к компонентам комбинированного средства.

С осторожностью

Нарушения сердечного ритма, выраженная артериальная гипотензия.

Возможно: аллергические реакции в виде зуда, крапивницы; затрудненное дыхание, отек Квинке, анафилактический шок.

В отдельных случаях: потливость, тахикардия, угревая сыпь.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЩФ), увеличение концентрации прямого и общего билирубина; нарушения функции печени.

Со стороны мочевыделительной системы: повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Со стороны системы кроветворения: анемия (снижение гемоглобина и гематокрита), лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, флебит, тромбофлебит, венозные постинфузионные осложнения, покраснение лица, отеки.

Со стороны дыхательной системы: одышка.

Со стороны свертывающей системы крови: увеличение частичного тромбопластинового и протромбинового времени.

Со стороны мочевыделительной системы: микрогематурия, лейкоцитурия, протеинурия.

Дерматологические реакции: сыпь, зуд, повышенная потливость.

Аллергические реакции: в отдельных случаях - сыпь, отека лица, зуд, чувство жара, бронхоспазм, анафилаксия.

Со стороны обмена веществ: гиперкальциемия, гипоальбуминемия, гипопротеинемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия.

Со стороны организма в целом: гипертермия, головная боль, боль в животе, ощущение озноба.

Комбинированное поливитаминное средство. Действие комбинации определяется свойствами витаминов, входящих в ее состав. Нейротропные витамины группы В оказывают благоприятное воздействие при воспалительных и дегенеративных заболеваниях нервной системы и опорно-двигательного аппарата.

Тиамин (витамин B₁) участвует в проведении нервного импульса.

Пиридоксин (витамин В₆) обладает жизненно важным влиянием на обмен белков, углеводов и жиров, необходим для нормального кроветворения, функционирования центральной и периферической нервной системы. Обеспечивает синаптическую передачу, процессы торможения в ЦНС, участвует в транспорте сфингозина, входящего в состав оболочки нерва, участвует в синтезе катехоламинов.

Цианокобаламин (витамин В₁₂) участвует в синтезе нуклеотидов, является важным фактором нормального роста, кроветворения и развития эпителиальных клеток, необходим для метаболизма фолиевой кислоты и синтеза миелина.

Лидокаин оказывает анестезирующее действие в месте инъекции, расширяет сосуды, способствуя всасыванию витаминов. Местноанестезирующее действие лидокаина обусловлено блокадой потенциалзависимых Nа⁺-каналов, что препятствует генерации импульсов в окончаниях чувствительных нервов и проведению болевых импульсов по нервным волокнам.

Противогрибковое средство для системного применения. Представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгин ингибирует синтез β-(1,3)-D-глюкана - важнейшего компонента клеточной стенки многих рифомицетов и дрожжей.

In vitro каспофунгин активен в отношении различных патогенных грибов рода Aspergillus (включая Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus и Aspergillus candidus) и Candida (включая Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa и Candida tropicalis).

In vivo выявлена активность каспофунгина при парентеральном введении животным с нормальным и сниженным иммунитетом, инфицированным Aspergillus и Candida. Применение каспофунгина в этих случаях способствует увеличению продолжительности жизни инфицированных животных (Aspergillus и Candida) и эрадикации патогенных грибов (Candida) в пораженных органах. Также каспофунгин активен у животных с иммунодефицитом, зараженных Candida glabrata, Candida krusei, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, у которых достигается эрадикация патогенных грибов (Candida) в пораженных органах. Каспофунгин проявляет высокую активность при профилактике и лечении легочных аспергиллезов, что выявлено при исследовании на моделях летальных легочных инфекций in vivo.

Каспофунгин активен в отношении штаммов грибов Candida, резистентных к флуконазолу, амфотерицину В или флуцитозину, имеющих другой механизм действия. У некоторых пациентов в процессе лечения каспофунгином выделяются разновидности грибов Candida со сниженной чувствительностью к каспофунгину.

После в/м введения тиамин быстро абсорбируется и поступает в кровь. Концентрация тиамина составляет 484 нг/мл через 15 мин после введения препарата в дозе 50 мг (в 1-й день введения). Тиамин неравномерно распределяется в организме. Содержание тиамина в лейкоцитах составляет 15%, в эритроцитах - 75% и в плазме - 10%. В связи с отсутствием значительных запасов витамина в организме он должен поступать в организм ежедневно. Тиамин проходит через ГЭБ и плацентарный барьер и обнаруживается в материнском молоке. Основными метаболитами тиамина являются тиаминкарбоновая кислота, пирамин и некоторые неизвестные метаболиты. Из всех витаминов тиамин сохраняется в организме в наименьших количествах. Организм взрослого человека содержит около 30 мг тиамина в виде 80% тиамина пирофосфата, 10% тиамина трифосфата и остальное количество в виде тиамина монофосфата. Тиамин выводится с мочой, T_1/2 α-фазы - 0.15 ч, β-фазы - 1 ч и терминальной фазы - в течение 2 дней.

После в/м введения пиридоксин быстро абсорбируется в системный кровоток и распределяется в организме, выполняя роль коэнзима после фосфорилирования группы СН₂ОН в 5-ом положении. Пиридоксин распределяется во всем организме, проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в материнском молоке. В организме содержится 40-150 мг витамина В₆, его ежедневная скорость элиминации составляет около 1.7-3.6 мг при скорости восполнения 2.2-2.4%. Около 80% пиридоксина связывается с белками плазмы крови. Пиридоксин депонируется в печени и окисляется до 4-пиридоксиновой кислоты, которая выводится с мочой, максимум через 2-5 ч после абсорбции.

После парентерального введения цианокобаламин образует комплексы с транспортным белком транскобаламином, которые быстро абсорбируются печенью, костным мозгом и другими органами. Цианокобаламин экскретируется в желчь и принимает участие в кишечно-печеночной циркуляции. Проникает через плацентарный барьер.

После в/м введения лидокаина абсорбция практически полная. Распределение быстрое, V_d составляет около 1 л/кг (у пациентов с сердечной недостаточностью ниже). Связывание с белками зависит от концентрации активного вещества в плазме и составляет 60-80%. Метаболизируется главным образом в печени с образованием активных метаболитов, которые могут способствовать проявлению терапевтического и токсического действия, особенно после инфузии в течение 24 ч и более. T_1/2 имеет тенденцию к двухфазности с фазой распределения 7-9 мин. В целом T_1/2 зависит от дозы, составляет 1-2 ч и может увеличиваться до 3 ч и более во время длительных в/в инфузий (более 24 ч). Выводится почками в виде метаболитов, 10% в неизмененном виде.

После однократной в/в инфузии в течение 1 ч концентрация каспофунгина в плазме снижается многофазно. Сразу после инфузии наступает короткая α-фаза, за которой следует β-фаза с Т_1/2 от 9 до 11 ч, которая является главной характеристикой профиля и имеет отчетливую логарифмически-линейную зависимость между 6 и 48 ч после инфузии. За этот период концентрация препарата в плазме существенно снижается. Также имеется дополнительная γ-фаза с Т_1/2 от 40 до 50 ч. Преобладающим механизмом, влияющим на плазменный клиренс, является скорее распределение, чем экскреция или биотрансформация. Каспофунгин интенсивно связывается с белками (приблизительно 97%) при минимальном проникновении в эритроциты. Около 92% ³H-метки обнаруживается в тканях через 36-48 ч после введения разовой дозы 70 мг меченого ³H каспофунгина ацетата. В течение первых 30 ч после введения экскреция и биотрансформация каспофунгина незначительны.

Каспофунгин медленно метаболизируется путем гидролиза и N-ацетилирования и подвергается спонтанному химическому разрушению до пептидного соединения с открытым кольцом. В более поздние сроки (через 5 и более дней после введения разовой дозы меченого ³H каспофунгина ацетата) в плазме отмечается низкий уровень (менее 7 пмоль/мг белка или 1.3% или менее от введенной дозы) ковалентного связывания радиоактивной метки, что может быть обусловлено образованием двух реактивных промежуточных продуктов химического разрушения каспофунгина. Дополнительный метаболизм включает гидролиз до составляющих аминокислот и их производных, включая дигидроксигомотирозин и N-ацетил-дигидроксигомотирозин. Эти два производных тирозина обнаруживаются только в моче, что указывает на их быстрый почечный клиренс.

Из организма выводится около 75% дозы (фармакокинетическое исследование с меченым радиоактивностью каспофунгином): 41% - с мочой и 34% - с калом. Концентрации в плазме метки и каспофунгина в течение первых 24-48 ч после введения дозы не различаются, после этого концентрация каспофунгина снижается быстрее, причем снижение его концентрации ниже уровня количественного определения наблюдается через 6-8 сут после введения дозы, а радиоактивной метки – через 22.3 недели. Небольшое количество каспофунгина выделяется в неизмененном виде с мочой (приблизительно 1.4% дозы). Почечный клиренс неизмененного вещества низкий и составляет приблизительно 0.15 мл/мин.

Концентрация каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин в 1-й день после введения разовой дозы 70 мг одинаковая. После 13 ежедневных введений по 50 мг концентрация каспофунгина в плазме у некоторых женщин приблизительно на 20% выше, чем у мужчин.

Содержание каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (65 лет и старше), по сравнению со здоровыми молодыми мужчинами, несколько повышено на 28% (AUC). У пациентов пожилого возраста c инвазивным кандидозом или при проведении эмпирической терапии наблюдались такие же умеренные изменения концентрации препарата в плазме, как и в группе здоровых пожилых пациентов по отношению к здоровым пациентам молодого возраста. Коррекции режима дозирования для пожилых (65 лет и старше) пациентов не требуется.

Концентрация каспофунгина в плазме пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после введения разовой дозы 70 мг увеличивается приблизительно на 55% (AUC), по сравнению со здоровыми добровольцами. Введение этим пациентам в течение 14 дней (70 мг в 1-й день с последующим ежедневным введением по 50 мг) сопровождается умеренным повышением его концентрации в плазме и составляет 19-25% (AUC) на 7-й и 14-й день, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано.

Клинического опыта по применению препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) нет. У животных каспофунгин проникает через плацентарный барьер. Каспофунгин не следует применять при беременности за исключением случаев жизненной необходимости.

Поскольку нет данных о выделении каспофунгина с грудным молоком, при необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Применение препарата противопоказано в детском возрасте в связи с отсутствием данных.

Не рекомендуется применять у детей и подростков младше 18 лет.

При случайном в/в введении пациент должен находится под наблюдением врача или должен быть госпитализирован в зависимости от тяжести симптомов.

При передозировке возможны головокружение, тошнота, рвота, зуд, крапивница, повышенное потоотделение, тахикардия.

С осторожностью применять у пациентов, получающих циклоспорин, а также у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Клинического опыта применения препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не имеется.

Использование в педиатрии

Не рекомендуется применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Витамин В₁ полностью распадается в растворах, содержащих сульфиты, несовместим с окисляющими и редуцирующими веществами (хлорид ртути, йодид, карбонат, ацетат, таниновая кислота, цитрат железа(III)-аммония), а также фенобарбиталом натрия, рибофлавином, бензилпенициллином, декстрозой и метабисульфитом натрия.

Леводопа снижает эффект терапевтических доз витамина В₆.

Витамин В₁₂ несовместим с солями тяжелых металлов, аскорбиновой кислотой.

Каспофунгин снижает показатель 12-часовой концентрации такролимуса в крови на 26% (при одновременном применении рекомендуется стандартный мониторинг концентрации такролимуса в крови и, при необходимости, коррекция его режима дозирования).

При одновременном применении с циклоспорином возможно транзиторное повышение активности АСТ и АЛТ (не более чем в 3 раза, по сравнению с ВГН), а также увеличение AUC каспофунгина приблизительно на 35% без изменения концентрации циклоспорина (при необходимости одновременного применения следует взвесить потенциальную пользу терапии и возможный риск).

Рифампин может как ускорять, так и замедлять распределение каспофунгина.

Одновременное применение с каспофунгином индукторов клиренса лекарственных препаратов (эфавиренз, невирапин, фенитоин, дексаметазон или карбамазепин) может приводить к клинически значимому снижению концентрации каспофунгина. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что индуцированное этими препаратами снижение концентрации каспофунгина происходит скорее за счет ускорения элиминации, нежели метаболизма. Поэтому при сочетанном применении каспофунгина с эфавирензом, нелфинавиром, невирапином, рифампином, дексаметазоном, фенитоином или карбамазепином следует рассмотреть возможность повышения суточной дозы каспофунгина до 70 мг после применения обычной нагрузочной дозы 70 мг.