Бифинорм и Зивокс

Лечение и профилактика дисбактериозов различной этиологии у детей и взрослых.

Длительные кишечные дисфункции неустановленной этиологии; острые кишечные инфекции (в комплексном лечении острой дизентерии, сальмонеллеза, эшерихиоза, вирусных диарей), длительные кишечные дисфункции стафилококковой этиологии, а также лечение реконвалесцентов после острых кишечных инфекций при продолжающейся дисфункции кишечника; в комплексном лечении детей (в т.ч. новорожденных, недоношенных), больных пневмонией, сепсисом и другими гнойно-инфекционными заболеваниями, для профилактики или купирования у них расстройств функции кишечника и предотвращения развития язвенно-некротического энтероколита; детей с отягощенным преморбидным состоянием: родившихся преждевременно или с признаками недоношенности, получающих антибиотики в раннем неонатальном периоде; детей, матери которых страдали тяжелыми токсикозами, экстрагенитальными заболеваниями, имели длительный безводный период или другую патологию; детей матерей, имеющих лактостаз, трещины сосков и возобновляющих кормление грудью после выздоровления от мастита; ослабленных детей с анемией, гипотрофией, рахитом, диатезом и другими проявлениями аллергии; при заболевании коклюшем, особенно при наличии у них любых расстройств функции кишечника; при раннем переводе детей грудного возраста на искусственное вскармливание; острые и хронические воспалительные заболевания толстого и тонкого кишечника (колиты, энтероколиты) у детей старшего возраста и взрослых, протекающие на фоне нарушений микрофлоры с дефицитом или отсутствием бифидофлоры; кишечные дисфункции в результате дисбактериоза кишечника, возникшего как следствие длительной антибактериальной, гормональной, лучевой и другой терапии, при стрессовых ситуациях и пребывании в экстремальных условиях, а также с целью профилактики дисбактериоза.

С целью профилактики мастита для местной обработки молочных желез кормящих матерей группы риска (у женщин с втянутым плоским соском, снижении его эрекции, наличии трещин) при сложной эпидемиологической ситуации в роддомах.

При заболеваниях женской половой сферы: при нарушении чистоты вагинального секрета до III-IV степени у беременных группы риска; при бактериальных кольпитах, вызванных стафилококком и кишечной палочкой (в монофлоре или в ассоциациях), а также при сенильных кольпитах гормональной природы.

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к препарату анаэробными и аэробными грамположительными микроорганизмами (включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией):

• внебольничная пневмония;
• госпитальная пневмония;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции, вызванные Enterococcus spp. (в т.ч. штаммами Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium, резистентными к ванкомицину).

Инфекции, вызванные грамотрицательными микроорганизмами, подтвержденными или подозреваемыми (в составе комбинированной терапии).

Для приема внутрь и местного применения.

Дозу и схему лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от возраста, показаний, применяемой лекарственной формы.

Раствор для инфузий следует вводить в течение 30-120 мин.

Режим дозирования и продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинической эффективности.

Рекомендуемый режим дозирования для взрослых и детей старше 12 лет указан в таблице:

Рекомендуемый режим дозирования для детей в возрасте до 12 лет указан в таблице:

Пациентов, которым в начале терапии препарат назначали в/в, в дальнейшем можно перевести на любую лекарственную форму для приема внутрь. При этом подбор дозы не требуется, т.к. биодоступность при приеме внутрь составляет почти 100%.

Правила введения раствора

Следует удалить защитную оболочку из фольги непосредственно перед проведением инфузии и в течение примерно 1 мин сжимать инфузионный пакет, чтобы убедиться в отсутствии протечек. Если пакет протекает, то раствор нестерилен.

Инфузионные пакеты нельзя соединять последовательно.

Остатки неиспользованного раствора следует уничтожить. Не использовать частично заполненные упаковки.

• повышенная чувствительность к линезолиду и/или другим компонентам препарата.

Со стороны пищеварительной системы: часто (>1%) - извращение вкуса, тошнота, рвота, диарея, боли в животе (в т.ч. спастические), метеоризм, изменение показателей общего билирубина, АЛТ, АСТ, ЩФ.

Со стороны системы кроветворения: часто (>1%) - обратимая анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения.

Прочие: часто (>1%) - головная боль, кандидоз; редко - случаи периферической невропатии и невропатии зрительного нерва при применении более 28 дней (связь между применением Зивокса и развитием невропатии не доказана, поскольку в большинстве этих случаев пациенты или одновременно получали препараты, которые могут вызывать невропатию (амитриптилин, пароксетин, изониазид) и/или имели заболевания, которые могут привести к развитию невропатии (сахарный диабет, артериальная гипертензия, хроническая почечная недостаточность, остеосаркома, абсцесс головного мозга).

Побочные реакции не зависят от дозы и, как правило, не требуют прекращения лечения.

Живые бифидобактерии обладают высокой антагонистической активностью против широкого спектра патогенных и условно-патогенных микроорганизмов кишечника (включая стафилококки, протей, энтеропатогенную кишечную палочку, шигеллы, некоторые дрожжеподобные грибы), восстанавливают равновесие кишечной и влагалищной микрофлоры, нормализуют пищеварительную и защитную функции кишечника, активизируют обменные процессы, повышают неспецифическую резистентность организма.

Противомикробный препарат, относится к классу оксазолидинонов. Механизм действия препарата обусловлен селективным ингибированием синтеза белка в бактериях. За счет связывания с бактериальными рибосомами линезолид предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S, который является компонентом процесса трансляции при синтезе белка.

Препарат активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Corynebacterium jeikeium, Enterococcus faecalis (включая гликопептид-резистентные штаммы), Enterococcus faecium (включая гликопептид-резистентные штаммы), Enterococcus casseliflavus, Enterococcus gallinarum, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus aureus (штаммы с промежуточной чувствительностью к гликопептидам), Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы с промежуточной чувствительностью к пенициллину и пенициллин-резистентные штаммы), Streptococcus spp. (стрептококки групп C и G), Streptococcus pyrogenes, Streptococcus viridans; аэробных грамотрицательных бактерий: Pasteurella canis, Pasteurella multocida; анаэробных грамположительных бактерий: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. (в т.ч. Peptostreptococcus anaerobius); анаэробных грамотрицательных бактерий: Bacteroides fragilis, Prevotella spp.; Chlamydia pneumoniae.

К препарату умеренно чувствительны Legionella spp., Moraxella catarrhalis, Mycoplasma spp.

К препарату устойчивы Haemophilus influenzae, Neisseria spp., Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp.

Не отмечено перекрестной резистентности между Зивоксом и аминогликозидами, бета-лактамными антибиотиками, антагонистами фолиевой кислоты, гликопептидами, линкозамидами, хинолонами, рифамицинами, стрептограминами, тетрациклинами, хлорамфениколом т.к. механизм действия линезолида отличается от механизмов действия указанных антибактериальных препаратов.

Резистентность по отношению к Зивоксу развивается медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и происходит с частотой менее 1х10^-9-1х10^-11.

In vitro постантибиотический эффект Зивокса составляет около 2 ч для Staphylococcus aureus, in vivo (в экспериментальных исследованиях на животных) - 3.6 ч и 3.9 ч для Staphylococcus aureus и Staphylococcus pneumoniae, соответственно.

Активным веществом препарата Зивокс является (s)-линезолид, который биологически активен и метаболизируется в организме с образованием неактивных производных. Растворимость линезолида в воде составляет примерно 3 мг/мл и не зависит от рН в диапазоне 3-9.

Средние фармакокинетические параметры (стандартное отклонение) линезолида у здоровых добровольцев после однократного и многократного (до достижения С_ss линезолида в крови) в/в введения приведены в таблицах.

Таблица 1

Таблица 2

SD - стандартное отклонение

Средние значения С_min, достигавшиеся при режиме дозирования 600 мг 2 раза/сут, приблизительно равны наибольшим значениям МПК₉₀ для наименее чувствительных микроорганизмов.

Распределение

Линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. V_d при достижении C_ss у здоровых добровольцев составляет в среднем 40-50 л. Связывание с белками плазмы крови составляет 31% и не зависит от концентрации линезолида в крови.

Метаболизм

Установлено, что изоферменты цитохрома P450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Линезолид также не ингибирует активность клинически важных изоферментов цитохрома P450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4). Метаболическое окисление приводит к образованию 2 неактивных метаболитов - гидроксиэтилглицина (является основным метаболитом у человека и образуется в результате неферментативного процесса) и аминоэтоксиуксусной кислоты (образуется в меньших количествах). Также описаны другие неактивные метаболиты.

Выведение

Линезолид выводится, в основном, с мочой в виде гидроксиэтилглицина (40%), аминоэтоксиуксусной кислоты (10%) и неизмененного препарата (30-35%). С калом выводится в виде гидроксиэтилглицина (6%) и аминоэтоксиуксусной кислоты (3%). Неизмененный препарат практически не выводится с калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика линезолида изучалась после однократного в/в введения в дозе 10 мг/кг или 600 мг у детей с рождения до 17 лет (включая как доношенных, так и недоношенных новорожденных), у здоровых подростков (12-17 лет) и у детей в возрасте от 1 недели до 12 лет.

Фармакокинетические параметры - среднее значение (коэффициент корреляции,%) [минимальное значение; максимальное значение]) приведены в таблице.

Таблица 3

* - беременность < 34 недель (включен 1 недоношенный младенец в возрасте от 1 до 4 недель.

** - беременность ≥ 34 недель

f - доза линезолида 10 мг/кг

J - доза линезолида 600 мг или 10 мг/кг до максимальной 600 мг

§ - доза линезолида 600 мг

C_max и V_d линезолида не зависят от возраста пациентов, в то время как клиренс линезолида с возрастом изменяется. У детей в возрасте от 1 недели до 11 лет клиренс наибольший, при этом AUC и T_1/2 меньше, чем у взрослых. С увеличением возраста клиренс линезолида постепенно снижается, в подростковом возрасте средние значения клиренса приближаются к таковым у взрослых.

У детей младше 11 лет, получавших препарат каждые 8 ч, и у взрослых и подростков, получавших препарат каждые 12 ч, отмечены схожие средние суточные значения AUC. Клиренс линезолида выше у детей и снижается с увеличением возраста.

Фармакокинетика линезолида существенно не меняется в группе пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Отмечены некоторые фармакокинетические различия у женщин, выражающиеся в несколько более уменьшенном V_d, снижении клиренса приблизительно на 20%, иногда в более высоких концентрациях в плазме крови. Поскольку T_1/2 линезолида у женщин и мужчин существенно не различается, необходимости в коррекции дозы препарата не возникает.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести коррекции дозы не требуется, т.к. нет зависимости между КК и выведением препарата через почки. Поскольку 30% дозы препарата выводится в течение 3 ч гемодиализа, у пациентов, получающих подобное лечение, линезолид следует назначать после диализа.

Фармакокинетика линезолида не меняется у пациентов с умеренной или средней печеночной недостаточностью, в связи с чем нет необходимости в коррекции дозы препарата.

Фармакокинетика у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучена. Однако учитывая, что линезолид метаболизируется в результате неферментативного процесса, можно утверждать, что функция печени существенно не влияет на метаболизм препарата.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения линезолида при беременности не проводилось. Применение линезолида при беременности возможно только в случаях, если предполагаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли линезолид с грудным молоком, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Рекомендуемый режим дозирования для детей в возрасте до 12 лет указан в таблице:

Разрешено применение у пожилых пациентов.

Фармакокинетика линезолида существенно не меняется в группе пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Не рекомендуется одновременное применение пероральных форм с антибиотиками, а также растворение препарата в горячей воде (выше 40°) и хранение его в растворенном виде.

Применение суппозиториев можно сочетать с одновременным назначением антибактериальных, противовирусных и иммуностимулирующих лекарственных средств.

При развитии диареи у пациентов, принимающих Зивокс , следует учитывать риск развития псевдомембранозного колита различной степени тяжести.

Контроль лабораторных показателей

В процессе лечения необходимо проводить клинический анализ крови у пациентов с повышенным риском развития кровотечения, миелосупрессией в анамнезе, а также при одновременном применении препаратов, снижающих уровень гемоглобина, количество тромбоцитов или их функциональные свойства, а также у пациентов, получающих линезолид более 2 недель.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием препарата Зивокс не оказывает влияния на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

При одновременном приеме с химио- и антибактериальными препаратами возможно снижение терапевтической эффективности.

Действие препаратов, содержащих бифидобактерии бифидум усиливают витамины (особенно группы B).

Линезолид является слабым обратимым неселективным ингибитором МАО, поэтому у некоторых пациентов Зивокс может вызывать умеренное обратимое усиление прессорного действия псевдоэфедрина и фенилпропаноламина. Учитывая это, при одновременном применении рекомендуется снижать начальные дозы адренергических препаратов (в т.ч. допамина и его агонистов) и в дальнейшем осуществлять подбор дозы титрованием.

Фармакокинетическое взаимодействие

При одновременном назначении Зивокса с азтреонамом и гентамицином не отмечалось изменения фармакокинетики линезолида.

Фармацевтическое взаимодействие

Зивокс в форме раствора для инфузий совместим со следующими растворами: 5% раствор глюкозы (декстрозы), 0.9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера для инъекций с лактозой.

Раствор для инфузий фармацевтически несовместим с амфотерицином В, хлорпромазином, диазепамом, пентамидина изетионатом, фенитоином, эритромицином, ко-тримоксазолом.

Раствор для инфузий химически несовместим с цефтриаксоном натрия.

Не следует вводить дополнительные компоненты в раствор для инфузий. При назначении Зивокса одновременно с другими лекарственными средствами каждый препарат следует вводить отдельно.

В настоящее время о случаях передозировки препарата Зивокс не сообщалось.

Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию (в т.ч. необходимо поддерживать уровень клубочковой фильтрации). Примерно 30% дозы выводится в течение 3 ч при гемодиализе.