Бифосин и Брукинза

Лечение поражений кожи, вызванных дерматофитами, дрожжеподобными, плесневыми грибами, а также Malassezia furfur и Corynebacterium minutissimum:

• микозы стоп и кистей;
• дерматомикозы гладкой кожи;
• отрубевидный лишай;
• поверхностный кандидоз кожи;
• эритразма;
• дерматомикоз волосистой части головы (порошок для наружного применения, раствор для наружного применения, спрей для наружного применения).

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ) у взрослых пациентов, которые ранее получали, по крайней мере, одну предшествующую терапию.

Препарат следует применять 1 раз/сут, на ночь.

Крем для наружного применения, порошок для наружного применения или раствор для наружного применения наносят тонким слоем на пораженный участок кожи и тщательно втирают.

Спрей для наружного применения распыляют на пораженные участки в количестве, достаточном для их тщательного увлажнения, и, кроме того, наносят на прилегающие участки как пораженной, так и интактной кожи.

Для участка размером с ладонь обычно достаточно полоски крема длиной 0.5-1 см или несколько капель раствора (примерно 3 мл).

Для достижения удовлетворительного результата, лечение должно быть непрерывным и продолжено в течение следующих рекомендуемых периодов: при микозах стоп и межпальцевых промежутков стоп - 3-4 недели, при дерматомикозах гладкой кожи - 2-3 недели, при поверхностном кандидозе кожи - 2-4 недели, при отрубевидном лишае, эритразме - 2 недели, при дерматомикозе волосистой части головы - 4 недели.

После исчезновения клинических проявлений микоза Бифосин продолжают применять с целью профилактики рецидива, применяя препарат 1 раз/сут в течение 2 недель.

Спрей для наружного применения, раствор для наружного применения и порошок для наружного применения предпочтительны для лечения дерматомикозов волосистой части головы.

• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: грудной возраст (до 1 года), беременность (I триместр).

Повышенная чувствительность к занубрутинибу, детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести, пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести, а также пациенты, которым требуется проведение диализа; беременность, период грудного вскармливания.

Местные реакции: гиперемия, раздражение кожи, чувство жжения, аллергические реакции, экзема, кожный зуд, везикулярная сыпь, мацерация, шелушение, гиперемия; очень редко - развитие аллергического дерматита.

Побочные эффекты обратимы и исчезают после прекращения терапии.

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения и снижение количества нейтрофилов, тромбоцитопения и снижение количества тромбоцитов, лейкопения и снижение количества лейкоцитов, лимфоцитоз, анемия и снижение гемоглобина.

Инфекции и инвазии: инфекция верхних дыхательных путей, пневмония, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: сыпь, кровоподтеки.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, запор, повышение активности АЛТ, повышение концентрации билирубина.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензии, кровотечение.

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Противогрибковый препарат широкого спектра действия для наружного применения, производное имидазола. Действует фунгицидно в отношении дерматофитов (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), фунгистатически в отношении дрожжеподобных и плесневых грибов (Aspergillus ferrus, Scopulariopsis brevicaulis), Malassezia furfur. Активен в отношении бактерий: грамположительной палочки Corynebacterium minutissimum (МПК колеблется в диапазоне от 0.5 до 2 мкг/мл) и в отношении грамположительных кокков (МПК 4-16 мкг/мл), за исключением Enterococcus spp.

Мишенью действия препарата является эргостерин - важнейший компонент мембраны грибов. Бифоназол подавляет синтез эргостерина на двух этапах его образования, что приводит к структурному и функциональному повреждению цитоплазматической мембраны грибов.

Минимальная эффективная концентрация - 5 нг/мл при продолжительности воздействия не менее 6 ч; при концентрации 3 нг/мл сдерживается рост быстро пролиферирующего мицелия Trichophyton mentagrophytes.

На дрожжеподобные грибы рода Candida оказывает фунгистатическое, а в концентрациях 20 нг/мл - фунгицидное действие.

Селективный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). ТКБ представляет собой сигнальную молекулу рецептора антигена В-клетки и цитокиновых рецепторных путей. В В-клетках передача сигналов ТКБ приводит к активации путей, необходимых для пролиферации, доставки, хемотаксиса и адгезии В-клеток. Занубрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком в активном центре ТКБ, что приводит к необратимому ингибированию активности ТКБ. В доклинических исследованиях занубрутиниб подавлял пролиферацию злокачественных В-клеток и уменьшал рост опухоли.
У пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями, при терапии в дозе 320 мг/сут, медиана устойчивого связывания ТБК в мононуклеарных клетках периферической крови на уровне 100% поддерживалась в течение 24 ч. Средняя постоянная степень занятости ТКБ в лимфатических узлах составляла от 94% до 100% после приема утвержденной рекомендованной дозы.

При применении утвержденных рекомендуемых доз (160 мг 2 раза/сут или 320 мг 1 раз/сут) не наблюдалось клинически значимого влияния на интервал QTc. Влияние занубрутиниба на интервал QTc в сверхтерапевтической концентрации не оценивалось.

Всасывание

Хорошо проникает в пораженные слои кожи. Абсорбция - 0.6-0.8%, концентрация бифоназола в плазме крови не определяется. При нанесении крема на пораженную кожу абсорбция составляет 2-4%, концентрация в плазме крови - 2 нг/мл.

Распределение

Через 6 ч после применения концентрация бифоназола в коже достигает или во много раз превосходит минимальную эффективную концентрацию для основных грибов, вызывающих дерматомикозы: 1 мг/см² в верхнем слое эпидермиса (Stratum corneum) и 5 мг/см² в Stratum papillare.

Продолжительность нахождения бифоназола в коже в течение 36-48 ч (при применении крема - 48-72 ч).

Выведение

T_1/2 из кожи составляет 19-32 ч (зависит от ее плотности).

Медиана времени до достижения C_max занубрутиниба составляет 2 ч. Связывание занубрутиниба с белками плазмы составляет приблизительно 94%. Соотношение крови концентрации в крови и плазме составляет 0.7-0.8 л. Средний геометрический (%CV) V_d в равновесном состоянии составляет 881 (95%) л. Занубрутиниб в основном метаболизируется при участии изоферментов CYP3A. Занубрутиниб является субстратом Р-гликопротеина. Не является субстратом или ингибитором транспортных белков почечного захвата ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2, или транспортных белков печеночного захвата ОАТР1В1 или ОАТР1В3. При однократном приеме внутрь занубрутиниба в дозе 160 или 320 мг, медиана T_1/2 занубрутиниба составляет примерно от 2 до 4 ч. Средний установленный клиренс занубрутиниба (СТ/Е) оставляет 182 л/ч. При однократном приеме здоровыми добровольцами 320 мг радиоактивно меченного занубрутиниба, примерно 87% дозы выводилось через кишечник (38% в неизмененном виде) и 8% почками (менее 1% в неизмененном виде).

Данные исследований показывают, что препарат не оказывает какого-либо отрицательного действия на организм матери и плода.

Применение препарата в I триместре беременности возможно только по строгим показаниям. Во II и III триместрах беременности препарат применяют согласно показаниям, поскольку препарат применяется наружно и не оказывает системного действия.

В период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

По данным исследований на животных, занубрутиниб может нанести вред плоду при приеме во время беременности. Нет доступных данных об использовании занубрутиниба при беременности для оценки связанного с лекарственным препаратом риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода. В исследованиях репродукции животных пероральное введение занубрутиниба беременным крысам, при экспозиции, в 5 раз превышающей те, о которых сообщалось у пациентов при рекомендованной дозе 160 мг два раза в день, в период органогенеза было связано с пороком развития сердца плода. Рекомендуется избегать беременности в период лечения занубрутинибом. При необходимости применения во время беременности или наступления беременности во время лечения пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной группы неизвестен.

Нет данных о присутствии занубрутиниба или его метаболитов в материнском молоке, о воздействии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на лактацию. В связи с возможностью возникновения серьезных нежелательных реакций на фоне применения занубрутиниба у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, кормящим женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения занубрутинибом и в течение как минимум 2 недель после последней дозы.

Применение Бифосина у грудных детей возможно только под тщательным контролем врача.

С осторожностью: грудной возраст (до 1 года).

При отсутствии или недостаточной эффективности следует дополнительно обследовать больного (состояние иммунитета, крови, эндокринной системы, микроциркуляции области поражения) и корректировать лечение в соответствии с результатами обследования.

Избегать попадания препарата в глаза.

Использование в педиатрии.

Применение у грудных детей (в возрасте до 1 года) возможно только под контролем врача.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами, механизмами и занятия другими опасными видами деятельности, требующими особого внимания и быстрых реакций.

Серьезные геморрагические явления, включая летальные исходы, были отмечены у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию занубрутинибом. Массивные кровотечения (кровотечения 3 степени тяжести или выше, включая внутричерепное и желудочно-кишечное кровотечение, гематурию и гемоторакс), были зарегистрированы у 2% пациентов. Кровотечения любой степени, включая пурпуру и петехии, наблюдались у 50% пациентов, с онкогематологическими заболеваниями. Совместное, применение с антиагрегантами, антикоагулянтами или тромболитиками может повышать риск кровотечений. Пациенты, получающие антиагреганты, антикоагулянты или тромболитики, должны находиться под медицинским наблюдением для выявления признаков кровотечения. Необходимо, прекратить прием занубрутиниба, при возникновении внутричерепного кровоизлияния любой степени. Следует рассмотреть соотношение пользы и риска временного прекращения приема занубрутиниба в течение 3-7 дней до и после операции в зависимости от типа операции и риска кровотечения.

У пациентов с повышенным риском оппортунистических инфекций следует рассмотреть возможность профилактики вируса простого герпеса, пневмоцистной пневмонии и других инфекций в соответствии со стандартами оказания помощи пациентам с повышенным риском инфекций. Следует тщательно следить за появлением признаков и симптомов инфекции и проводить необходимую терапию в соответствии с принятой практикой.

Следует осуществлять мониторинг параметров общего анализа крови в соответствии с установленными процедурами.

Вторые первичные злокачественные новообразования, в том числе карцинома, не связанная с кожей, возникли у 9% пациентов, получавших монотерапию занубрутинибом. Наиболее частым вторым первичным злокачественным новообразованием был рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточный рак кожи), о котором сообщалось у 6% пациентов. Пациентам рекомендуется использовать солнцезащитные средства.

Следует проводить наблюдение за пациентами для выявления симптомов мерцания/трепетания предсердий (например, сердцебиение, головокружение, обморок, боль в грудной клетке, одышка), и, при необходимости, проводить ЭКГ.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмам

Во время терапии занубрутинибом могут возникать утомляемость и головокружение, и при наличии этих симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмам

Одновременный прием нескольких доз ингибиторов изоферментов CYP3A увеличивает C_max и AUC занубрутиниба. Пациенты, принимающие мощные ингибиторы CYP3A совместно с занубрутинибом, должны находиться под пристальным
медицинским наблюдением для выявления возможных нежелательных реакций.

При одновременном применении с итраконазолом C_max и AUC занубрутиниба увеличивались на 157% и на 278% соответственно. Подобная реакция ожидается при одновременном применении с кларитромицином, диазепамом, эритромицином, флуконазолом.

Одновременный прием нескольких доз рифампицина (сильный индуктор изофермента CYP3A) снижал C_max занубрутиниба на 92% и AUC на 93%.

Рассчитано, что одновременный прием нескольких доз эфавиренза (умеренный индуктор изофермента CYP3A) снижает C_max занубрутиниба на 58% и AUC на 60%.

Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике занубрутиниба при одновременном применении с препаратами, снижающими кислотность желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов).

Одновременный прием нескольких доз занубрутиниба снижает C_max мидазолама (субстрата изофермента CYP3A) на 30% и AUC на 47%.

Одновременный прием нескольких доз занубрутиниба снижает C_max омепразола (субстрат изофермента CYP2C19) на 20% и AUC на 36%.