Бифрадуал и Нео-Зекст

Профилактика и симптоматическое лечение обструктивных заболеваний дыхательных путей с обратимой обструкцией дыхательных путей, таких как бронхиальная астма и, особенно, ХОБЛ, хронический бронхит с наличием эмфиземы легких или без нее.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь:

• лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита;
• длительное поддерживающее лечение после заживления эрозивного рефлюкс-эзофагита для предотвращения рецидива;
• симптоматическое лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в составе комбинированной терапии:

• лечение язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori;
• профилактика рецидивов пептической язвы, ассоциированной с Helicobacter pylori.

Пациенты, длительно принимающие НПВП:

• заживление язвы желудка, связанной с приемом НПВП;
• профилактика язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, связанной с приемом НПВП у пациентов, относящихся к группе риска.

Синдром Золлингера-Эллисона или другие состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией.

Раствор для ингаляций

Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от остроты приступа. Лечение обычно начинают с наименьшей рекомендуемой дозы и прекращают после того как достигнуто достаточное уменьшение симптомов.

Лечение следует проводить под медицинским наблюдением (например, в условиях стационара). Лечение в домашних условиях возможно только после консультации с врачом в тех случаях, когда быстродействующий агонист β-адренорецепторов в низкой дозе недостаточно эффективен. Раствор для ингаляций может быть рекомендован пациентам, в случае, когда аэрозоль для ингаляций не может использоваться или при необходимости применения в более высоких дозах.

У взрослых (включая пожилых людей) и подростков старше 12 лет при острых приступах бронхоспазма в зависимости от тяжести приступа дозы могут варьировать от 1 мл (1 мл=20 капель) до 2.5 мл (2.5 мл=50 капель). В особо тяжелых случаях возможно применение препарата в дозах, достигающих 4 мл (4 мл=80 капель).

У детей в возрасте 6-12 лет при острых приступах бронхиальной астмы в зависимости от тяжести приступа дозы могут варьировать от 0.5 мл (0.5 мл=10 капель) до 2 мл (2 мл=40 капель).

У детей в возрасте до 6 лет (масса тела <22 кг) в связи с тем, что информация о применении препарата в этой возрастной группе ограничена, рекомендуется использование следующей дозы (только при условии медицинского наблюдения): 0.1 мл (2 капли) на кг массы тела, но не более 0.5 мл (10 капель).

Правила использования препарата

Раствор для ингаляций следует использовать только для ингаляций (с подходящим небулайзером) и не применять перорально.

Рекомендуемую дозу следует разводить 0.9% раствором натрия хлорида до конечного объема, составляющего 3-4 мл, и применять (полностью) с помощью небулайзера.

Раствор для ингаляций не следует разводить дистиллированной водой.

Разведение раствора следует осуществлять каждый раз перед применением; остатки разведенного раствора следует уничтожать.

Разведенный раствор следует использовать сразу после приготовления.

Длительность ингаляции можно контролировать по расходованию разведенного раствора.

Раствор для ингаляций можно применять с использованием различных коммерческих моделей небулайзеров. Доза, достигающая легких, и системная доза зависят от типа используемого небулайзера и могут быть выше, чем соответствующие дозы при использовании дозированного аэрозоля (что зависит от типа ингалятора). В тех случаях, когда имеется настенный кислород, раствор лучше всего применять при скорости потока 6-8 л/мин.

Необходимо следовать инструкции по применению, обслуживанию и чистке небулайзера.

Аэрозоль для ингаляций дозированный

Дозу устанавливают индивидуально.

Для купирования приступов взрослым и детям старше 6 лет назначают 2 ингаляционные дозы. Если в течение 5 мин не наступает облегчения дыхания, можно назначить еще 2 ингаляционные дозы.

Пациента следует информировать о немедленном обращении к врачу в случае отсутствия эффекта после 4 ингаляционных доз и необходимости дополнительных ингаляций.

Дозированный аэрозоль у детей следует применять только по назначению врача и под контролем взрослых.

Для длительной и прерывистой терапии назначают 1-2 ингаляции на 1 прием, до 8 ингаляций/сут (в среднем, 1-2 ингаляции 3 раза/сут).

При бронхиальной астме препарат должен использоваться только по мере необходимости.

Правила использования препарата

Пациента следует проинструктировать о правильном использовании дозированного аэрозоля.

Перед использованием дозированного аэрозоля в первый раз следует дважды нажать на дно баллончика.

Каждый раз при использовании дозированного аэрозоля необходимо соблюдать следующие правила.

1. Снять защитный колпачок.
2. Сделать медленный, глубокий выдох.
3. Удерживая баллон, обхватить губами мундштук. Баллон должен быть направлен дном вверх.
4. Производя максимально глубокий вдох, одновременно быстро нажать на дно баллона до освобождения 1 ингаляционной дозы. На несколько секунд задержать дыхание, затем вынуть мундштук изо рта и медленно выдохнуть. Повторить действия для получения 2-й ингаляционной дозы.
5. Надеть защитный колпачок.
6. Если аэрозольный баллон не использовался более 3 дней, перед применением следует однократно нажать на дно баллона до появления облака аэрозоля.

Баллон рассчитан на 200 ингаляций. Затем баллон следует заменить. Несмотря на то, что в баллоне может оставаться некоторое содержимое, количество лекарственного вещества, высвобождающегося при ингаляции, уменьшается.

Поскольку баллон непрозрачен, количество препарата в баллоне можно определить следующим образом: сняв пластмассовый мундштук с баллона, баллон погружают в емкость, наполненную водой. Количество препарата определяют в зависимости от позиции баллона в воде.

Следует очищать ингалятор, по крайней мере, 1 раз в неделю. Важно содержать мундштук ингалятора в чистоте, чтобы частицы лекарственного вещества не заблокировали высвобождение аэрозоля.

Во время очистки сначала снимают защитный колпачок и удаляют баллон из ингалятора. Через ингалятор пропускают струю теплой воды; необходимо убедиться в удалении препарата и/или видимой грязи. После очистки следует встряхнуть ингалятор и дать ему высохнуть на воздухе, не используя нагревательные приборы. Как только мундштук высохнет, вставить баллон в ингалятор и надеть защитный колпачок.

Содержимое баллона находится под давлением. Баллон нельзя вскрывать и подвергать и нагреванию выше 50°С.

Внутрь. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая жидкостью.

Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.

Для пациентов с затруднением глотания можно растворять таблетки в половине стакана негазированной воды (не следует использовать другие жидкости, так как защитная оболочка микрогранул может раствориться), размешивая до распадения таблетки, после чего взвесь микрогранул следует выпить сразу или в течение 15 минут, после чего снова наполнить стакан водой наполовину, размешать остатки и выпить. Не следует разжевывать или дробить микрогранулы. Для пациентов, которые не могут глотать, таблетки следует растворять в негазированной воде и вводить через желудочный зонд.

Важно, чтобы выбранные шприц и зонд были тщательно протестированы.

Указания по подготовке и введению препарата через желудочный зонд приведены в данном разделе ниже.

Взрослые и дети с 12 лет

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь:

• лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита - по 40 мг 1 раз/сут в течение 4-х недель. Рекомендуется дополнительный 4-недельный курс лечения в случаях, когда после первого курса заживление эзофагита не наступает или сохраняются симптомы;
• длительное поддерживающее лечение после заживления эрозивного рефлюкс-эзофагита для предотвращения рецидива - по 20 мг 1 раз/сут;
• симптоматическое лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни - 20 мг 1 раз/сут пациентам без эзофагита. Если после 4-х недель лечения симптомы не исчезают, следует провести дополнительное обследование пациента. После устранения симптомов можно перейти на режим приема препарата "при необходимости", т.е. принимать эзомепразол по 20 мг 1 раз/сут при возобновлении симптомов. Для пациентов, принимающих НПВП и относящихся к группе риска развития язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, не рекомендуется лечение в режиме "при необходимости".

Взрослые

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в составе комбинированной терапии для эрадикации с Heilcobacter pylori:

• лечение язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori - эзомепразол 20 мг, амоксициллин 1 г и кларитромицин 500 мг. Все препараты принимаются 2 раза/сут в течение 7 дней;
• профилактика рецидивов пептических язв, ассоциированных с Helicobacter pylori - эзомепразол 20 мг, амоксициллин 1 г и кларитромицин 500 мг. Все препараты принимаются 2 раза/сут в течение 7 дней.

Пациенты, длительно принимающие НПВП:

• заживление язвы желудка, связанной с приемом НПВП - 20 мг или 40 мг 1 раз/сут. Длительность лечения составляет 4-8 недель;
• профилактика язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, связанной с приемом НПВП, у пациентов, относящихся к группе риска - 20 мг или 40 мг 1 раз/сут.

Синдром Золлингера-Эллисона или другие состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией

Рекомендуемая начальная доза эзомепразола 40 мг 2 раза/сут. В дальнейшем доза подбирается индивидуально, длительность лечения определяется клинической картиной заболевания. Есть опыт применения в диапазоне от 80 мг до 120 мг эзомепразола в сутки. При применении препарата в дозе выше 80 мг необходимо разбить прием препарата дважды в день.

Почечная недостаточность: коррекция дозы препарата не требуется.

Печеночная недостаточность: при легкой и умеренной печеночной недостаточности коррекция дозы препарата не требуется. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не следует превышать максимальную суточную дозу - 20 мг.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы препарата не требуется.

Введение препарата через желудочный зонд

При назначении препарата через желудочный зонд

1. Поместите таблетку в шприц и заполните шприц 25 мл воды и приблизительно 5 мл воздуха. Для некоторых зондов может потребоваться разведение препарата в 50 мл питьевой воды для того, чтобы предотвратить засорение зонда гранулами таблетки.

2. Немедленно взболтайте шприц в течение примерно двух минут для растворения таблетки.

3. Держите шприц наконечником вверх и убедитесь, что наконечник не засорился.

4. Введите наконечник шприца в зонд, продолжая удерживать его направленным вверх.

5. Встряхните шприц и переверните его наконечником вниз. Немедленно введите 5-10 мл растворенного препарата в зонд. После введения верните шприц в прежнее положение и взболтайте (шприц должен удерживаться наконечником вверх для того, чтобы предотвратить засорение наконечника).

6. Переверните шприц наконечником вниз и введите еще 5-10 мл препарата в зонд. Повторите данную операцию, пока шприц не будет пуст.

7. В случае остатка части препарата в виде осадка в шприце, заполните шприц 25 мл воды и 5 мл воздуха и повторите операции, описанные в пунктах 5 и 6. Для некоторых зондов для этой цели может понадобиться 50 мл питьевой воды.

Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; тахиаритмия; I и III триместры беременности; детский возраст до 6 лет (аэрозоль для ингаляций); повышенная чувствительность к фенотеролу и другим компонентам препарата; повышенная чувствительность к атропиноподобным препаратам.

С осторожностью: закрытоугольная глаукома, артериальная гипертензия, сахарный диабет, недавно перенесенный инфаркт миокарда (в течение последних 3 месяцев), заболевания сердца и сосудов (хроническая сердечная недостаточность, ИБС, аритмия, аортальный стеноз, выраженные поражения церебральных и периферических артерий), гипертиреоз, феохромоцитома, гиперплазия предстательной железы, обструкция шейки мочевого пузыря, муковисцидоз, II триместр беременности, период лактации, детский и подростковый возраст с 6 до 18 лет (аэрозоль для ингаляций).

• повышенная чувствительность к эзомепразолу, замещенным бензимидазолам и другим компонентам, входящим в состав препарата;
• наследственная непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция или сахаразо-изомальтазная недостаточность;
• детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• детский возраст старше 12 лет по другим показаниями, кроме гастроэзофагеальной рефлюксной болезни;
• эзомепразол, как и другие ингибиторы протоновой помпы, не следует применять совместно с атазанавиром и нелфинавиром;
• период лактации.

С осторожностью

• беременность;
• тяжелая почечная недостаточность (опыт применения ограничен).

Частота побочных реакций определялась в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: редко - гипокалиемия, метаболический ацидоз.

Нарушения психики: нечасто - нервозность; редко - чувство беспокойства, ментальные нарушения.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, тремор.

Со стороны органа зрения: редко - глаукома, повышение внутриглазного давления, нарушения аккомодации, мидриаз, затуманивание зрения, боль в глазах, отек роговицы, гиперемия конъюнктивы, появление ореола вокруг предметов и цветных пятен перед глазами.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения, повышение систолического АД; редко - аритмия, фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, ишемия миокарда, повышение диастолического АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - фарингит, дисфония; редко - бронхоспазм, раздражение глотки, отек глотки, ларингоспазм, парадоксальный бронхоспазм, сухость глотки.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - рвота, сухость во рту, тошнота; редко - стоматит, глоссит, нарушения моторики ЖКТ, запор, диарея, отек полости рта.

Дерматологические реакции: редко - крапивница, кожная сыпь, кожный зуд, ангионевротический отек, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечная слабость, миалгии, спазм мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - задержка мочи.

Определение частоты побочных реакций (ВОЗ): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения; очень редко - агранулоцитоз, панцитопения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - бессонница, головокружение, парестезия, сонливость, нечеткость зрения; редко - ажитация, спутанность сознания, депрессия; очень редко - агрессия, галлюцинации.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, запор, диарея, метеоризм, тошнота/рвота; нечасто - сухость во рту; редко - нарушение вкуса, стоматит, желудочно-кишечные кандидозы, гепатит с или без желтухи; очень редко - печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов, прежде имевших болезни печени; частота неизвестна - микроскопический колит (подтвержденный гистологически).

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм.

Со стороны кожных покровов: нечасто - дерматит, зуд, сыпь, крапивница; редко - алопеция, фоточувствительность, недомогание, повышенная потливость; очень редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия; очень редко - мышечная слабость.

Со стороны мочеполовой системы: очень редко - интерстициальный нефрит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко - гинекомастия.

Аллергические реакции: редко - реакции гиперчувствительности, например, лихорадка, ангионевротический отек и анафилактическая реакция/шок.

Со стороны обмена веществ: нечасто - периферический отек; редко - гипонатриемия; очень редко - гипомагниемия; тяжелая гипомагниемия может коррелировать с гипокальциемией.

Лабораторные показатели: нечасто - повышение активности печеночных трансаминаз.

Комбинированный бронхолитический препарат. Содержит два компонента, обладающих бронхолитической активностью: ипратропия бромид - м-холиноблокатор, и фенотерола гидробромид - бета₂-адреномиметик.

Ипратропия бромид является четвертичным производным аммония, обладающим антихолинергическими (парасимпатолитическими) свойствами. Бронходилатация при ингаляционном введении ипратропия бромида обусловлена, главным образом, местным, а не системным антихолинергическим действием. Ипратропия бромид тормозит рефлексы, вызываемые блуждающим нервом, противодействуя влияниям ацетилхолина - медиатора, высвобождающегося из окончаний блуждающего нерва. Антихолинергические средства предотвращают повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция, что происходит вследствие взаимодействия ацетилхолина с мускариновыми рецепторами, расположенными на гладких мышцах бронхов. Высвобождение ионов кальция опосредуется системой вторичных медиаторов, в число которых входит инозитола трифосфат и диацилглицерин. Ипратропия бромид не оказывает отрицательного влияния на секрецию слизи в дыхательных путях, мукоцилиарный клиренс и газообмен.

Фенотерол избирательно стимулирует β₂-адренорецепторы в терапевтической дозе. Стимуляция β₁-адренорецепторов происходит при применении фенотерола в высоких дозах. Фенотерол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов и противодействует развитию бронхоспастических реакций, обусловленных влиянием гистамина, метахолина, холодного воздуха и аллергенов (реакции гиперчувствительности немедленного типа). Сразу после введения фенотерол блокирует высвобождение медиаторов воспаления и бронхообструкции из тучных клеток. Кроме того, при применении фенотерола в более высоких дозах отмечалось увеличение мукоцилиарного клиренса.

Влияние препарата на сердечную деятельность, такое как увеличение частоты и силы сердечных сокращений, обусловлено сосудистым действием фенотерола, стимуляцией β₂-адренорецепторов сердца, а при применении в дозах, превышающих терапевтические, стимуляцией β₁-адренорецепторов. Как и при применении других бета-адренергических препаратов отмечалось удлинение интервала QT_c при применении в высоких дозах.

Наиболее частым нежелательным эффектом при применении агонистов β-адренорецепторов является тремор. В отличие от воздействия на гладкие мышцы бронхов к системному влиянию агонистов β-адренорецепторов может развиваться толерантность, однако клиническая значимость этого проявления не выяснена.

При совместном применении ипратропия бромида и фенотерола бронхорасширяющий эффект достигается путем воздействия на различные фармакологические мишени. Указанные вещества дополняют друг друга, в результате усиливается спазмолитический эффект на мышцы бронхов и обеспечивается большая широта терапевтического действия при бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся обструкцией дыхательных путей. Взаимодополняющее действие таково, что для достижения желаемого эффекта требуется более низкая доза бета-адренергического компонента, что позволяет индивидуально подобрать эффективную дозу при практически полном отсутствии побочных эффектов.

У пациентов с бронхоспазмом, связанным с ХОБЛ (хронический бронхит и эмфизема легких), значительное улучшение функции легких (увеличение ОФВ₁ и пиковой скорости выдоха на 15% и более) отмечено в течение 15 мин, максимальный эффект достигался через 1-2 ч и продолжался у большинства пациентов до 6 ч после введения.

Эзомепразол является S-изомером омепразола и снижает секрецию соляной кислоты в желудке путем специфического ингибирования протонового насоса в париетальных клетках. Оба изомера омепразола, S- и R-изомеры, обладают сходной фармакодинамической активностью.

Механизм действия

Эзомепразол является слабым основанием, накапливается в секреторных канальцах париетальных клеток в высококислотной среде желудка, где активируется и ингибирует протоновый насос - фермент H⁺/К⁺-АТФазу. Эзомепразол ингибирует как базальную, так и стимулированную секрецию соляной кислоты.

Влияние на секрецию кислоты в желудке

Действие эзомепразола развивается в течение 1 ч после перорального приема 20 мг или 40 мг. При ежедневном приеме препарата в течение 5 дней в дозе 20 мг 1 раз/сут средняя максимальная концентрация соляной кислоты после стимуляции пентагастрином снижается на 90% (при измерении концентрации кислоты через 6-7 часов после приема препарата на 5-й день терапии).

У пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) и наличием клинических симптомов через 5 дней ежедневного приема эзомепразола внутрь в дозе 20 мг или 40 мг рН в желудке был выше 4 в течение, в среднем, 13 и 17 часов из 24 ч. На фоне приема препарата в дозе 20 мг/сут значение внутрижелудочного рН выше 4 поддерживалось в течение 8, 12 и 16 ч у 76%, 54% и 24% пациентов, соответственно. Для 40 мг эзомепразола это соотношение составляет 97%, 92% и 56%, соответственно.

Выявлена корреляция между секрецией кислоты и концентрацией препарата в плазме (для оценки концентрации использовали параметр AUC).

Терапевтический эффект, достигаемый в результате ингибирования секреции кислоты

При приеме эзомепразола в дозе 40 мг/сут излечение рефлюкс-эзофагита наступает приблизительно у 78% пациентов через 4 недели терапии и у 93% - через 8 недель терапии.

Лечение эзомепразолом в дозе 20 мг 2 раза/сут в комбинации с соответствующими антибиотиками в течение одной недели приводит к успешной эрадикации Helicobacter pylori приблизительно у 90% пациентов.

Пациентам с неосложненной язвенной болезнью после недельного эрадикационного курса не требуется последующей монотерапии антисекреторными препаратами для заживления язвы и устранения симптомов.

Другие эффекты, связанные с ингибированием секреции кислоты

Во время лечения антисекреторными препаратами уровень гастрина в плазме повышается в результате снижения секреции кислоты. Вследствие снижения секреции соляной кислоты повышается концентрация хромогранина А (CgA). Повышение концентрации CgA может оказывать влияние на результаты обследований для выявления нейроэндокринных опухолей. Для предотвращения данного влияния необходимо временно прекратить прием эзомепразола за 5 дней до проведения исследования CgA.

У пациентов, длительное время получавших эзомепразол, отмечается увеличение количества энтерохромаффиноподобных клеток, вероятно, связанное с повышением уровня гастрина в плазме.

У пациентов, применявших антисекреторные препараты в течение длительного времени, чаще отмечается образование железистых кист в желудке. Это явление обусловлено физиологическими изменениями в результате ингибирования секреции кислоты. Кисты доброкачественные и подвергаются обратному развитию.

Применение лекарственных препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке, в т.ч. ингибиторов протонового насоса, сопровождается увеличением содержания в желудке микробной флоры, в норме присутствующей в ЖКТ. Применение ингибиторов протоновой помпы может приводить к незначительному увеличению риска инфекционных заболеваний ЖКТ, вызванного бактериями Salmonella spp. и Campilobacter spp. и, у госпитализированных пациентов, вероятно, Clostridium difficile.

В ходе двух проведенных сравнительных исследований с ранитидином эзомепразол показал лучшую эффективность в отношении заживления язв желудка у пациентов, получавших НПВС, включая, селективные ингибиторы ЦОГ-2.

В ходе двух исследований по оценке эффективности эзомепразол показал высокую эффективность в отношении профилактики язв желудка и дистрофических поражений кишечника у пациентов (возрастная группа старше 60 лет и/или с пептической язвой в анамнезе), получавших НПВС, включая прием селективных ингибиторов ЦОГ-2.

Терапевтический эффект комбинации ипратропия бромида и фенотерола гидробромида является следствием местного действия в дыхательных путях. Отсутствуют доказательства того, что фармакокинетика комбинированного препарата отличается от таковой каждого из отдельных компонентов.

Ипратропия бромид

При ингаляционном пути введения для ипратропия бромида характерна крайне низкая абсорбция со слизистой оболочки дыхательных путей. Концентрация активного вещества в плазме находится на нижней границе определения, и измерить ее можно лишь при применении высоких доз активного вещества. После ингаляции в легкие обычно попадает (в зависимости от лекарственной формы и метода ингаляции) 10-30% вводимой дозы препарата. Большая часть дозы проглатывается и поступает в ЖКТ. Часть дозы препарата, попадающая в легкие, быстро достигает системного кровотока (в течение нескольких минут). Общая системная биодоступность ипратропия бромида, применяемого ингаляционно, составляет 7-28%.

Будучи производным четвертичного азота, плохо растворяется в жирах и слабо проникает через биологические мембраны. Не кумулирует. Ипратропия бромид связывается с белками плазмы в минимальной степени (менее чем на 20%).

Метаболизируется в печени. Известно до 8 метаболитов ипратропия, которые слабо связываются с мускариновыми рецепторами. Выводится преимущественно через кишечник, а также почками. Около 25% выводится в неизмененном виде, остальная часть - в виде многочисленных метаболитов.

Фенотерол

В зависимости от метода ингаляции и используемой ингаляционной системы около 10-30% активного вещества достигает нижних дыхательных путей, остальная часть депонируется в верхних дыхательных путях и проглатывается. В результате некоторое количество ингалируемого фенотерола попадает в ЖКТ. Всасывание носит двухфазный характер - 30% фенотерола быстро всасывается с Т_1/2 11 мин, 70% всасывается медленно с Т_1/2 120 мин. Не существует корреляции между концентрациями фенотерола в плазме крови, достигаемыми после ингаляции, и AUC. Длительный бронхорасширяющий эффект препарата после ингаляции, сравнимый с соответствующим эффектом, достигаемым после в/в введения, не поддерживается высокими концентрациями активного вещества в системном кровотоке. После введения внутрь всасывается около 60% фенотерола. Время достижения C_max в плазме крови - 2 ч.

Связывание с белками плазмы 40-55%. Фенотерол в неизмененном виде проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется в печени. Через 24 ч 60% введенной в/в дозы и 35% принятой внутрь дозы экскретируется с мочой. Эта доля активного вещества подвергается биотрансформации вследствие эффекта "первого прохождения" через печень, в результате чего биодоступность препарата после введения внутрь падает приблизительно до 1.5%. Этим объясняется то, что проглоченное количество препарата практически никак не сказывается на уровне активного вещества в плазме крови, достигаемом после ингаляции. Биотрансформация фенотерола у человека протекает преимущественно путем конъюгации с сульфатами в стенке кишечника.

Выводится почками и с желчью в виде неактивных сульфатных конъюгатов. При парентеральном введении фенотерол выводится соответственно трехфазной модели с Т_1/2 - 0.42 мин, 14.3 мин и 3.2 ч.

Всасывание

Эзомепразол неустойчив в кислой среде, поэтому для перорального приема применяют таблетки, имеющие в своем составе гранулы с оболочкой, устойчивой к действию желудочного сока. Превращение эзомепразола в R-изомер в условиях in vivo является незначительным.

Абсорбция эзомепразола является быстрой, время достижения C_max составляет 1-2 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет 64% после однократного приема препарата в дозе 40 мг и повышается до 89% после повторного приема. Для эзомепразола в дозе 20 мг значения составили 50% и 68%, соответственно.

Прием пищи замедляет и снижает всасывание эзомепразола в желудке, однако это не оказывает существенного влияния на эффективность ингибирования секреции соляной кислоты.

Распределение

V_d - 0.22 л/кг. Связывание с белками плазмы - 97%.

Метаболизм и выведение

Эзомепразол полностью метаболизируется системой цитохрома Р450 (CYP). Основная часть эзомепразола метаболизируется с помощью специфической полиморфной изоформы CYP2C19, при этом образуются гидрокси- и деметилированные метаболиты эзомепразола. Метаболизм оставшейся части осуществляется другой специфической изоформой CYP3A4; при этом образуется сульфопроизводное эзомепразола, являющееся основным метаболитом, определяемым в плазме.

У пациентов с активным изоферментом CYP2C19 ("быстрые" метаболизаторы) системный клиренс - 17 л/ч после однократного приема и 9 л/ч - после многократного приема. T_1/2 - 1.3 ч при систематическом приеме в режиме дозирования 1 раз в сутки. AUC возрастает на фоне многократного приема (нелинейная зависимость дозы и AUC при систематическом приеме, что является следствием снижения метаболизма при "первом прохождении" через печень, а также снижения системного клиренса, вызванного ингибированием изофермента CYP2C19 эзомепразолом и/или его сульфосодержащим метаболитом).

При ежедневном приеме 1 раз/сут эзомепразол полностью выводится из плазмы крови в перерыве между приемами и не кумулирует. Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию соляной кислоты в желудке. При пероральном применении до 80% принятой дозы выводится почками с мочой (менее 1% - в неизмененном виде), остальное количество выводится с фекалиями.

Фармакокинетика в некоторых группах пациентов

Примерно у 2.9±1.5% населения фермент CYP2C19 малоактивен (пациенты с неактивным метаболизмом) и метаболизм эзомепразола осуществляется в основном ферментом CYP3A4. При систематическом приеме 40 мг эзомепразола 1 раз/сут средняя AUC на 100% превышает значение этого параметра у пациентов с активным метаболизмом (при участии фермента CYP2C19). Средние значения C_max в плазме у пациентов с неактивным метаболизмом повышены приблизительно на 60%. Указанные особенности не влияют на дозировку и способ применения эзомепразола.

У пациентов пожилого возраста (71-80 лет) метаболизм эзомепразола не претерпевает значительных изменений.

После однократного приема 40 мг эзомепразола среднее значение AUC у женщин на 30% превышает таковое у мужчин. При ежедневном приеме препарата один раз в сутки различий в фармакокинетике у мужчин и женщин не отмечается.

Указанные особенности не влияют па дозировку и способ применения эзомепразола.

Метаболизм эзомепразола у пациентов с легкой или средней печеночной недостаточностью сходен с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. При тяжелой печеночной недостаточности скорость метаболизма снижена, что сопровождается увеличением AUC в 2 раза, поэтому рекомендуется назначать максимальную суточную дозу препарата - 20 мг. Изучение фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Поскольку почками осуществляется выведение не самого эзомепразола, а его метаболитов, можно полагать, что метаболизм эзомепразола у пациентов с почечной недостаточностью не изменяется.

У детей в возрасте 12-18 лет после повторного приема 20 мг и 40 мг эзомепразола значение AUC и Т_max в плазме крови было сходно со значениями AUC и Т_max у взрослых.

Данные доклинических исследований и опыт применения комбинации ипратропия бромида и фенотерола показывают, что компоненты препарата не оказывают негативного влияния при беременности. Следует учитывать возможность ингибирующего эффекта фенотерола на сократительную активность матки. Препарат противопоказан в I и III триместрах беременности (возможность ослабления родовой деятельности фенотеролом). Следует с осторожностью применять препарат во II триместре беременности.

Фенотерол выделяется с грудным молоком. Данных, подтверждающих, что ипратропия бромид проникает в грудное молоко, не получено. Применение препарата в период грудного вскармливания возможно только в случае, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

В настоящее время нет достаточного количества данных о применении эзомепразола при беременности.

При введении эзомепразола животным не выявлено какого-либо прямого или косвенного отрицательного воздействия на развитие эмбриона или плода. Введение рацемического препарата также не оказывало какого-либо отрицательного воздействия на животных в период беременности, родов, а также в период постнатального развития.

Назначать препарат беременным следует только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение препарата в период лактации противопоказано.

Аэрозоль для ингаляций противопоказан к применению в детском возрасте до 6 лет.

С осторожностью следует назначать препарат в форме аэрозоля для ингаляций пациентам в возрасте от 6 до 18 лет.

Противопоказан в детском возрасте до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены); в детском возрасте старше 12 лет по другим показаниями, кроме гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Пациента следует проинформировать о том, что в случае неожиданного быстрого усиления одышки (затруднения дыхания) следует немедленно обратиться к врачу.

Парадоксальный бронхоспазм

Препарат способен вызвать парадоксальный бронхоспазм, который может угрожать жизни. В случае развития парадоксального бронхоспазма применение препарата следует немедленно прекратить и перейти на альтернативную терапию.

Длительное применение

У пациентов с бронхиальной астмой препарат следует применять только по мере необходимости. У пациентов с легкой формой ХОБЛ симптоматическое лечение может оказаться предпочтительнее регулярного применения.

У пациентов с бронхиальной астмой следует помнить о необходимости проведения или усиления противовоспалительной терапии для контроля воспалительного процесса дыхательных путей и течения заболевания.

Регулярное применение возрастающих доз препаратов, содержащих бета₂-адреномиметики, для купирования бронхиальной обструкции может вызвать неконтролируемое ухудшение течения заболевания. В случае усиления бронхиальной обструкции увеличение дозы бета₂-агонистов больше рекомендуемой в течение длительного времени не только не оправдано, но и опасно. Для предотвращения угрожающего жизни ухудшения течения заболевания следует рассмотреть вопрос о пересмотре плана лечения пациента и адекватной противовоспалительной терапии ингаляционными кортикостероидами.

Другие симпатомиметические бронходилататоры следует назначать одновременно с препаратом только под медицинским наблюдением.

Нарушения со стороны органа зрения

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам, предрасположенным к развитию закрытоугольной глаукомы. Известны отдельные сообщения об осложнениях со стороны органа зрения (например, повышение внутриглазного давления, мидриаз, закрытоугольная глаукома, боль в глазах), развившихся при попадании ингаляционного ипратропия бромида (или ипратропия бромида в сочетании с агонистами β₂-адренорецепторов) в глаза. Симптомами острой закрытоугольной глаукомы могут быть боль или дискомфорт в глазах, затуманивание зрения, появление ореола у предметов и цветных пятен перед глазами в сочетании с отеком роговицы и покраснением глаз, вследствие конъюнктивальной инъекции сосудов. Если отмечается любое сочетание этих симптомов, показано применение глазных капель, снижающих внутриглазное давление, и немедленная консультация специалиста. Пациентов следует проинструктировать о правильном применении ингаляционного раствора. Для предупреждения попадания раствора в глаза рекомендуется, чтобы раствор, используемый с помощью небулайзера, вдыхался через мундштук. При отсутствии мундштука следует использовать плотно прилегающую к лицу маску. Особенно тщательно следует заботиться о защите глаз пациентам, предрасположенным к развитию глаукомы.

Системные эффекты

При таких заболеваниях, как недавно перенесенный инфаркт миокарда, сахарный диабет с неадекватным гликемическим контролем, тяжело протекающие органические заболевания сердца и сосудов, гипертиреоз, феохромоцитома или обструкция мочеиспускательных путей (например, при гиперплазии предстательной железы или обструкции шейки мочевого пузыря), препарат следует назначать только после тщательной оценки соотношения риск/польза, особенно при применении в дозах, превышающих рекомендуемые.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

В постмаркетинговых исследованиях отмечались редкие случаи возникновения ишемии миокарда при приеме агонистов β-адренорецепторов. Пациентов с сопутствующими серьезными заболеваниями сердца (например, ИБС, аритмиями или выраженной сердечной недостаточностью) получающих препарат, следует предупреждать о необходимости обращения к врачу в случае появления болей в сердце или других симптомов, указывающих на ухудшение заболевания сердца. Необходимо обращать внимание на такие симптомы, как одышка и боль в груди, т.к. они могут быть как сердечной, так и легочной этиологии.

Гипокалиемия

При применении агонистов β₂-адренорецепторов может возникать гипокалиемия.

У спортсменов применение препарата, в связи с наличием в его составе фенотерола, может приводить к положительным результатам тестов на допинг.

Вспомогательные вещества

Препарат в форме аэрозоля для ингаляций содержит консервант, бензалкония хлорид, и стабилизатор - динатрия эдетат дигидрат. Во время ингаляции эти компоненты могут вызывать бронхоспазм у чувствительных пациентов с гиперреактивностью дыхательных путей.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и механизмами

Влияние препарата на способность к управлению автотранспортом и использованию механизмов специально не изучалось. Однако пациентам необходимо сообщить, что во время лечения препаратом возможно развитие таких нежелательных явлений, как головокружение, тремор, нарушение аккомодации, мидриаз, затуманивание зрения. Поэтому следует рекомендовать соблюдение осторожности во время управления автотранспортом или использования механизмов. Если пациенты испытывают указанные выше нежелательные ощущения, следует воздерживаться от таких потенциально опасных действий, как вождение транспортных средств или управление механизмами.

При наличии любых тревожных симптомов (например, значительная спонтанная потеря массы тела, частая рвота, дисфагия, рвота с кровью или мелена), а также при наличии язвы желудка (или при подозрении на язву желудка) следует исключить возможность злокачественного новообразования, поскольку лечение эзомепразолом может привести к сглаживанию симптоматики и таким образом задержать постановку правильного диагноза.

Пациенты, принимающие препарат в течение длительного периода (особенно более 1 года), должны находиться под регулярным наблюдением врача.

Были зафикисированы случаи выраженной гипомагниемии у пациентов, принимающих блокаторы протонового насоса, такие как эзомепразол, на протяжении, по меньшей мере, 3 месяцев, а в большинстве случаев - года. Отмечались серьезные проявления гипомагниемии, такие как хроническая усталость, делирий, судороги, головокружение и желудочковая аритмия, однако они могут начаться постепенно и оставаться незамеченными. У большинства пациентов гипомагниемия исчезала после дополнительного приема магния и прекращения приема ингибиторов протонового насоса.

Для пациентов, которым может потребоваться длительное лечение, или принимающих ингибиторы протонового насоса совместно с дигоксином или другими препаратами, способными вызывать гипомагниемию (например, диуретиками), врачи должны рассмотреть возможность измерения концентрации магния перед началом приема ингибиторов протонового насоса и периодически во время проведения лечения. Применение ингибиторов протонового насоса, особенно в высоких дозах и в течение продолжительного периода (больше 1 года), может привести к умеренному повышению риска возникновения перелома бедра, запястья и тел позвонков, особенно у пациентов пожилого возраста и при наличии других известных факторов риска. Проведенные исследования позволяют предположить, что прием данных препаратов может повышать общий риск переломов на 10-40%. В определенной степени это повышение риска может быть следствием воздействия других факторов. Пациенты, подверженные риску развития остеопороза, должны проходить лечение в соответствии с применимыми клиническими рекомендациями и получать в необходимом количестве витамин D и кальций.

Во время лечения ингибиторами протонового насоса концентрация гастрина в плазме повышается в результате сниженной внутрижелудочной секреции соляной кислоты.

У пациентов, принимающих ингибиторы протонового насоса в течение длительного времени, чаще отмечается образование железистых кист в желудке. Эти явления обусловлены физиологическими изменениями в результате ингибирования секреции соляной кислоты. Кисты доброкачественные и проявляют тенденцию к исчезновению.

Пациенты, находящиеся на режиме терапии "по необходимости^", должны быть проинструктированы о необходимости связаться со своим врачом при изменении характера симптомов. Принимая во внимание колебания концентрации эзомепразола в плазме при назначении препарата в режиме терапии "по необходимости", следует учитывать взаимодействие препарата с другими лекарственными средствами.

При назначении эзомепразола для эрадикации Helicobacter pylori следует учитывать возможность лекарственного взаимодействия для всех компонентов тройной терапии. Кларитромицин является сильным ингибитором CYP3A4, поэтому при назначении эрадикационной терапии пациентам, получающим другие препараты, метаболизирующиеся с участием CYP3A4 (например, цизаприда), необходимо учитывать возможные противопоказания и взаимодействие кларитромицина с этими лекарственными средствами.

Таблетки содержат сахарозу, поэтому не следует назначать эзомепразол пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или сахаразо-изомальтазной недостаточностью.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного лекарственного препарата.

Нет необходимости в специальных мерах предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата Нео-зекст.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения эзомепразолом необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Одновременное применение других бета-адреномиметиков, антихолинергических препаратов и ксантиновых производных (например, теофиллина) могут усиливать бронхорасширяющее действие препарата.

Возможно значительное ослабление бронхорасширяющего действия препарата при одновременном назначении бета-адреноблокаторов.

Гипокалиемия, связанная с применением бета-адреномиметиков, может быть усилена одновременным применением ксантиновых производных, кортикостероидов и диуретиков. Этому факту следует уделять особое внимание при лечении пациентов с тяжелыми формами обструктивных заболеваний дыхательных путей.

Гипокалиемия может приводить к повышению риска возникновения аритмий у пациентов, получающих дигоксин. Кроме того, гипоксия может усиливать негативное влияние гипокалиемии на сердечный ритм. В подобных случаях рекомендуется проводить мониторирование концентрации калия в сыворотке крови.

Следует с осторожностью назначать бета₂-адреномиметики пациентам, получавшим ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты, т.к. эти препараты способны усиливать действие бета-адренергических средств.

Применение ингаляционных галогенизированных анестетиков, например, галотана, трихлорэтилена или энфлурана, может усилить влияние бета-адренергических средств на сердечно-сосудистую систему.

Совместное применение препарата с кромоглициевой кислотой и/или ГКС увеличивает эффективность терапии.

Влияние эзомепразола на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Пониженная кислотность в желудке при лечении эзомепразолом может привести к снижению или повышению всасывания других лекарственных средств, механизм всасывания которых зависит от кислотности среды. Также как и при использовании других препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты, или антацидных средств, лечение эзомепразолом может привести к снижению всасывания кетоконазола, итраконазола и эрлотиниба и повышению абсорбции таких препаратов как дигоксин. Одновременное применение омепразола в дозе 20 мг 1 раз/сут и дигоксина повышает биодоступность дигоксина на 10% (биодоступность дигоксина повышалась на величину до 30% у 2 из 10 пациентов).

Было показано, что омепразол взаимодействует с некоторыми антиретровирусными препаратами. Механизмы и клиническое значение этого взаимодействия не всегда известны. Увеличение значения рН на фоне терапии омепразолом может влиять на всасывание антиретровирусных препаратов. Также возможно взаимодействие на уровне изофермента CYP2C19. При совместном применении омепразола и некоторых антиретровирусных препаратов, таких как атазанавир и нелфинавир, на фоне терапии омерпазолом отмечается снижение их концентрации в сыворотке. Поэтому их одновременное применение не рекомендуется. Совместное назначение омепразола (40 мг 1 раз/сут) с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг здоровым добровольцам приводило к существенному уменьшению биодоступности атазанавира (AUC, C_max и С_min в плазме крови уменьшались приблизительно на 75%). Увеличение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало воздействия омепразола на биодоступность атазанавира. При одновременном применении омепразола и саквинавира было отмечено повышение концентрации саквинавира в сыворотке, при назначении с некоторыми другими антиретровирусными препаратами их концентрация не менялась. Учитывая сходные фармакокинетические и фармакодинамические свойства омепразола и эзомепразола, совместное применение эзомепразола с антиретровирусными препаратами, такими как атазанавир и нелфинавир, не рекомендуется.

Эзомепразол ингибирует CYP2C19 - основной изофермент, участвующий в его метаболизме. Одновременное применение эзомепразола с другими препаратами, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP2C19, такими как диазепам, циталопрам, имипрамин, клопирамин, фенитоин, может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови и потребовать снижения дозы. Об этом взаимодействии особенно важно помнить при применении эзомепразола по необходимости.

При одновременном приеме внутрь эзомепразола в дозе 30 мг и диазепама на 45% снижается клиренс диазепама, который является субстратом CYP2C19.

При одновременном приеме внутрь эзомепразола в дозе 40 мг и фенитоина у пациентов с эпилепсией на 13% повышалась остаточная концентрация фенитоина в плазме. В связи с этим рекомендуется контроль концентрации фенитоина в плазме в начале лечения эзомепразолом и при его отмене.

Применение омепразола в дозе 40 мг 1 раз/сут приводило к увеличению AUC и C_max вориконазола (субстрат изофермента CYP2C19) на 15% и 41% соответственно.

При применении эзомепразола внутрь в дозе 40 мг у пациентов, получающих варфарин, время коагуляции оставалось в пределах допустимых значений. Однако сообщалось о нескольких случаях клинически значимого повышения индекса MHO при совместном применении варфарина и эзомепразола. В связи с этим рекомендуется мониторинг MHO в начале и по окончании совместного применения эзомепразола и варфарина или других производных кумарина.

Применение омепразола у здоровых добровольцев в дозе 40 мг 1 раз/сут приводило к увеличению C_max и AUC цилостазола на 18% и 26% соответственно; для одного из активных метаболитов цилостазола увеличение составило 29% и 69% соответственно.

У здоровых добровольцев при одновременном приеме внутрь эзомепразола в дозе 40 мг и цизаприда на 32% повышалась величина AUC и на 31% увеличивалось T_1/2 цизаприда; C_max цизаприда в плазме при этом значительно не изменялась. Незначительное удлинение интервала QT, которое наблюдалось при монотерапии цизапридом, при добавлении эзомепразола не увеличивалось.

У некоторых пациентов отмечалось повышение концентрации метотрексата на фоне совместного применения с ингибиторами протонового насоса. При назначении метотрексата в высоких дозах следует рассмотреть возможность временной отмены эзомепразола.

Показано, что эзомепразол не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики амоксициллина и хинидина.

Исследования по оценке краткосрочного одновременного применения эзомепразола и напроксена или рофекоксиба не выявили клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Влияние лекарственных препаратов на фармакокинетику эзомепразола

В метаболизме эзомепразола участвуют изоферменты CYP2C19 и CYP3A4. Совместное пероральное применение эзомепразола и кларитромицина, ингибитора изофермента CYP3A4, (500 мг 2 раза/сут) приводит к двукратному увеличению значения AUC для эзомепразола. Одновременное применение эзомепразола и комбинированного ингибитора изоферментов CYP3A4 и CYP2C19, например, вориконазола, может приводить к увеличению AUC эзомепразола более чем в 2 раза. Как правило, в таких случаях не требуется коррекции дозы эзомепразола. Коррекция дозы эзомепразола может потребоваться у пациентов с тяжелым нарушением функции печени и при длительном его применении.

Лекарственные препараты, индуцирующие изоферменты CYP2C19 и CYP3A4, такие как рифампицин и препараты зверобоя продырявленного, при совместном применении с эзомепразолом могут приводить к снижению концентрации эзомепразола в плазме крови за счет ускорения метаболизма эзомепразола.

На настоящий момент описаны крайне редкие случаи умышленной передозировки. Пероральный прием эзомепразола в дозе 280 мг сопровождался общей слабостью и симптомами со стороны ЖКТ. Разовый прием эзомепразола в дозе 80 мг не вызывал каких-либо отрицательных последствий.

Специфические антидоты неизвестны. Эзомепразол связывается с белками плазмы, поэтому диализ малоэффективен. В случае передозировки необходимо проводить симптоматическое и общее поддерживающее лечение.