Бифрадуал и Роксатенз-инда

Профилактика и симптоматическое лечение обструктивных заболеваний дыхательных путей с обратимой обструкцией дыхательных путей, таких как бронхиальная астма и, особенно, ХОБЛ, хронический бронхит с наличием эмфиземы легких или без нее.

Раствор для ингаляций

Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от остроты приступа. Лечение обычно начинают с наименьшей рекомендуемой дозы и прекращают после того как достигнуто достаточное уменьшение симптомов.

Лечение следует проводить под медицинским наблюдением (например, в условиях стационара). Лечение в домашних условиях возможно только после консультации с врачом в тех случаях, когда быстродействующий агонист β-адренорецепторов в низкой дозе недостаточно эффективен. Раствор для ингаляций может быть рекомендован пациентам, в случае, когда аэрозоль для ингаляций не может использоваться или при необходимости применения в более высоких дозах.

У взрослых (включая пожилых людей) и подростков старше 12 лет при острых приступах бронхоспазма в зависимости от тяжести приступа дозы могут варьировать от 1 мл (1 мл=20 капель) до 2.5 мл (2.5 мл=50 капель). В особо тяжелых случаях возможно применение препарата в дозах, достигающих 4 мл (4 мл=80 капель).

У детей в возрасте 6-12 лет при острых приступах бронхиальной астмы в зависимости от тяжести приступа дозы могут варьировать от 0.5 мл (0.5 мл=10 капель) до 2 мл (2 мл=40 капель).

У детей в возрасте до 6 лет (масса тела <22 кг) в связи с тем, что информация о применении препарата в этой возрастной группе ограничена, рекомендуется использование следующей дозы (только при условии медицинского наблюдения): 0.1 мл (2 капли) на кг массы тела, но не более 0.5 мл (10 капель).

Правила использования препарата

Раствор для ингаляций следует использовать только для ингаляций (с подходящим небулайзером) и не применять перорально.

Рекомендуемую дозу следует разводить 0.9% раствором натрия хлорида до конечного объема, составляющего 3-4 мл, и применять (полностью) с помощью небулайзера.

Раствор для ингаляций не следует разводить дистиллированной водой.

Разведение раствора следует осуществлять каждый раз перед применением; остатки разведенного раствора следует уничтожать.

Разведенный раствор следует использовать сразу после приготовления.

Длительность ингаляции можно контролировать по расходованию разведенного раствора.

Раствор для ингаляций можно применять с использованием различных коммерческих моделей небулайзеров. Доза, достигающая легких, и системная доза зависят от типа используемого небулайзера и могут быть выше, чем соответствующие дозы при использовании дозированного аэрозоля (что зависит от типа ингалятора). В тех случаях, когда имеется настенный кислород, раствор лучше всего применять при скорости потока 6-8 л/мин.

Необходимо следовать инструкции по применению, обслуживанию и чистке небулайзера.

Аэрозоль для ингаляций дозированный

Дозу устанавливают индивидуально.

Для купирования приступов взрослым и детям старше 6 лет назначают 2 ингаляционные дозы. Если в течение 5 мин не наступает облегчения дыхания, можно назначить еще 2 ингаляционные дозы.

Пациента следует информировать о немедленном обращении к врачу в случае отсутствия эффекта после 4 ингаляционных доз и необходимости дополнительных ингаляций.

Дозированный аэрозоль у детей следует применять только по назначению врача и под контролем взрослых.

Для длительной и прерывистой терапии назначают 1-2 ингаляции на 1 прием, до 8 ингаляций/сут (в среднем, 1-2 ингаляции 3 раза/сут).

При бронхиальной астме препарат должен использоваться только по мере необходимости.

Правила использования препарата

Пациента следует проинструктировать о правильном использовании дозированного аэрозоля.

Перед использованием дозированного аэрозоля в первый раз следует дважды нажать на дно баллончика.

Каждый раз при использовании дозированного аэрозоля необходимо соблюдать следующие правила.

1. Снять защитный колпачок.
2. Сделать медленный, глубокий выдох.
3. Удерживая баллон, обхватить губами мундштук. Баллон должен быть направлен дном вверх.
4. Производя максимально глубокий вдох, одновременно быстро нажать на дно баллона до освобождения 1 ингаляционной дозы. На несколько секунд задержать дыхание, затем вынуть мундштук изо рта и медленно выдохнуть. Повторить действия для получения 2-й ингаляционной дозы.
5. Надеть защитный колпачок.
6. Если аэрозольный баллон не использовался более 3 дней, перед применением следует однократно нажать на дно баллона до появления облака аэрозоля.

Баллон рассчитан на 200 ингаляций. Затем баллон следует заменить. Несмотря на то, что в баллоне может оставаться некоторое содержимое, количество лекарственного вещества, высвобождающегося при ингаляции, уменьшается.

Поскольку баллон непрозрачен, количество препарата в баллоне можно определить следующим образом: сняв пластмассовый мундштук с баллона, баллон погружают в емкость, наполненную водой. Количество препарата определяют в зависимости от позиции баллона в воде.

Следует очищать ингалятор, по крайней мере, 1 раз в неделю. Важно содержать мундштук ингалятора в чистоте, чтобы частицы лекарственного вещества не заблокировали высвобождение аэрозоля.

Во время очистки сначала снимают защитный колпачок и удаляют баллон из ингалятора. Через ингалятор пропускают струю теплой воды; необходимо убедиться в удалении препарата и/или видимой грязи. После очистки следует встряхнуть ингалятор и дать ему высохнуть на воздухе, не используя нагревательные приборы. Как только мундштук высохнет, вставить баллон в ингалятор и надеть защитный колпачок.

Содержимое баллона находится под давлением. Баллон нельзя вскрывать и подвергать и нагреванию выше 50°С.

Внутрь, по 1 разовой дозе 1 раз в сутки. Доза должна определяться дозами монопрепаратов, входящих в состав фиксированной комбинации в момент перехода на лечение данным лекарственным средством.

Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; тахиаритмия; I и III триместры беременности; детский возраст до 6 лет (аэрозоль для ингаляций); повышенная чувствительность к фенотеролу и другим компонентам препарата; повышенная чувствительность к атропиноподобным препаратам.

С осторожностью: закрытоугольная глаукома, артериальная гипертензия, сахарный диабет, недавно перенесенный инфаркт миокарда (в течение последних 3 месяцев), заболевания сердца и сосудов (хроническая сердечная недостаточность, ИБС, аритмия, аортальный стеноз, выраженные поражения церебральных и периферических артерий), гипертиреоз, феохромоцитома, гиперплазия предстательной железы, обструкция шейки мочевого пузыря, муковисцидоз, II триместр беременности, период лактации, детский и подростковый возраст с 6 до 18 лет (аэрозоль для ингаляций).

Ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с приемом ингибиторов АПФ; наследственный/идиопатический ангионевротический отек; тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин); тяжелая печеночная недостаточность (в т.ч. с печеночной энцефалопатией); заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз и повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН); миопатия; пациенты, предрасположенные к развитию миотоксических осложнений; гипокалиемия; одновременное применение с лекарственными средствами, способными вызывать полиморфную желудочковую аритмию типа "пируэт"; одновременный прием циклоспорина; одновременное применение с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела); одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией; одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека; экстракорпоральные методы лечения с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью; выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной функционирующей почки; применение у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); из-за отсутствия достаточного клинического опыта не следует применять у пациентов, находящихся на гемодиализе, а также у пациентов с нелеченной сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации.

С осторожностью

Системные заболевания соединительной ткани (СКВ, склеродермия), терапия иммунодепрессантами (риск развития нейтропении, агранулоцитоза), угнетение костномозгового кроветворения, сниженный ОЦК (прием диуретиков, диета с ограничением поваренной соли, рвота, диарея), ИБС, цереброваскулярные заболевания, нарушение функции печени и почек, реноваскулярная гипертензия, сахарный диабет, ХСН (IV функциональный класс по классификации NYHA), гиперурикемия (особенно сопровождающаяся подагрой и уратным нефролитиазом), лабильность АД, применение у пациентов пожилого возраста, негроидной расы, спортсменов (возможна положительная реакция при допинг-контроле), проведение гемодиализа с использованием высокопроточных полиакрилнитриловых мембран (например, AN69 ), перед процедурой афереза ЛПНП, одновременное проведение десенсибилизирующей терапии аллергенами (например, ядом перепончатокрылых), состояние после трансплантации почки, стеноз аортального и/или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, одновременное применение с препаратами лития, золота, НПВП, баклофеном, кортикостероидами, препаратами, способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза – почечная недостаточность, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц в анамнезе (в том числе в семейном) и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя, состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина, расовая принадлежность (монголоидная раса – японцы и китайцы), одновременное применение с фибратами, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судороги, одновременное применение с эзетимибом.

Частота побочных реакций определялась в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: редко - гипокалиемия, метаболический ацидоз.

Нарушения психики: нечасто - нервозность; редко - чувство беспокойства, ментальные нарушения.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, тремор.

Со стороны органа зрения: редко - глаукома, повышение внутриглазного давления, нарушения аккомодации, мидриаз, затуманивание зрения, боль в глазах, отек роговицы, гиперемия конъюнктивы, появление ореола вокруг предметов и цветных пятен перед глазами.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения, повышение систолического АД; редко - аритмия, фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, ишемия миокарда, повышение диастолического АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - фарингит, дисфония; редко - бронхоспазм, раздражение глотки, отек глотки, ларингоспазм, парадоксальный бронхоспазм, сухость глотки.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - рвота, сухость во рту, тошнота; редко - стоматит, глоссит, нарушения моторики ЖКТ, запор, диарея, отек полости рта.

Дерматологические реакции: редко - крапивница, кожная сыпь, кожный зуд, ангионевротический отек, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечная слабость, миалгии, спазм мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - задержка мочи.

Инфекционные и паразитарные заболевания: ринит.

Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения, нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности (особенно реакции со стороны кожных покровов, у пациентов, предрасположенных к аллергическим и астматическим реакциям).

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет 2 типа.

Со стороны обмена веществ и питания: гипогликемия, гиперкалиемия, чаще преходящая, гипонатриемия, гиперкальциемия, снижение содержания калия с развитием гипокалиемии, особенно важно для пациентов из групп высокого риска.

Со стороны психики: нарушение настроения, расстройство сна, спутанность сознания, депрессия.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, парестезия, дисгевзия, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, полинейропатия, потеря памяти, инсульт, возможно вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска, возможно развитие печеночной энцефалопатии в случае печеночной недостаточности.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения, миопия, нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердца: ощущение сердцебиения, тахикардия, стенокардия, аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), инфаркт миокарда, возможно вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска.

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия (и эффекты, связанные с артериальной гипотензией), васкулит, синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, одышка, бронхоспазм, эозинофильная пневмония.

Со стороны ЖКТ: боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, нарушение функции печени, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожный зуд, кожная сыпь, макулопапулезная сыпь, крапивница, ангионевротический отек лица, губ, конечностей, слизистой оболочки языка, голосовых складок и/или гортани, пурпура, повышенное потоотделение, реакции фоточувствительности, пемфигоид, усугубление течения псориаза, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: спазмы мышц, возможно обострение уже имеющейся острой диссеминированной красной волчанки, артралгия, миалгия, миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрыв мышц, повреждение сухожилий, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: эректильная дисфункция, гинекомастия.

Системные реакции: астения, боль в спине, недомогание, периферические отеки, пирексия, утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации мочевины, мочевой кислоты, креатинина, билирубина в плазме крови, повышение активности "печеночных" ферментов, снижение гемоглобина и снижение гематокрита, повышение концентрации глюкозы в плазме крови, удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Комбинированный бронхолитический препарат. Содержит два компонента, обладающих бронхолитической активностью: ипратропия бромид - м-холиноблокатор, и фенотерола гидробромид - бета₂-адреномиметик.

Ипратропия бромид является четвертичным производным аммония, обладающим антихолинергическими (парасимпатолитическими) свойствами. Бронходилатация при ингаляционном введении ипратропия бромида обусловлена, главным образом, местным, а не системным антихолинергическим действием. Ипратропия бромид тормозит рефлексы, вызываемые блуждающим нервом, противодействуя влияниям ацетилхолина - медиатора, высвобождающегося из окончаний блуждающего нерва. Антихолинергические средства предотвращают повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция, что происходит вследствие взаимодействия ацетилхолина с мускариновыми рецепторами, расположенными на гладких мышцах бронхов. Высвобождение ионов кальция опосредуется системой вторичных медиаторов, в число которых входит инозитола трифосфат и диацилглицерин. Ипратропия бромид не оказывает отрицательного влияния на секрецию слизи в дыхательных путях, мукоцилиарный клиренс и газообмен.

Фенотерол избирательно стимулирует β₂-адренорецепторы в терапевтической дозе. Стимуляция β₁-адренорецепторов происходит при применении фенотерола в высоких дозах. Фенотерол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов и противодействует развитию бронхоспастических реакций, обусловленных влиянием гистамина, метахолина, холодного воздуха и аллергенов (реакции гиперчувствительности немедленного типа). Сразу после введения фенотерол блокирует высвобождение медиаторов воспаления и бронхообструкции из тучных клеток. Кроме того, при применении фенотерола в более высоких дозах отмечалось увеличение мукоцилиарного клиренса.

Влияние препарата на сердечную деятельность, такое как увеличение частоты и силы сердечных сокращений, обусловлено сосудистым действием фенотерола, стимуляцией β₂-адренорецепторов сердца, а при применении в дозах, превышающих терапевтические, стимуляцией β₁-адренорецепторов. Как и при применении других бета-адренергических препаратов отмечалось удлинение интервала QT_c при применении в высоких дозах.

Наиболее частым нежелательным эффектом при применении агонистов β-адренорецепторов является тремор. В отличие от воздействия на гладкие мышцы бронхов к системному влиянию агонистов β-адренорецепторов может развиваться толерантность, однако клиническая значимость этого проявления не выяснена.

При совместном применении ипратропия бромида и фенотерола бронхорасширяющий эффект достигается путем воздействия на различные фармакологические мишени. Указанные вещества дополняют друг друга, в результате усиливается спазмолитический эффект на мышцы бронхов и обеспечивается большая широта терапевтического действия при бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся обструкцией дыхательных путей. Взаимодополняющее действие таково, что для достижения желаемого эффекта требуется более низкая доза бета-адренергического компонента, что позволяет индивидуально подобрать эффективную дозу при практически полном отсутствии побочных эффектов.

У пациентов с бронхоспазмом, связанным с ХОБЛ (хронический бронхит и эмфизема легких), значительное улучшение функции легких (увеличение ОФВ₁ и пиковой скорости выдоха на 15% и более) отмечено в течение 15 мин, максимальный эффект достигался через 1-2 ч и продолжался у большинства пациентов до 6 ч после введения.

Комбинированное лекарственное средство, содержащее периндоприл – ингибитор АПФ, индапамид – тиазидоподобный диуретик и розувастатин – селективный, конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (статин).

Индапамид

Индапамид относится к производным сульфонамида, по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генле, что приводит к увеличению выведения почками ионов натрия, хлора и в меньшей степени ионов калия и магния, усиливая тем самым диурез, и снижая АД.

Периндоприл

Периндоприл – ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II, сосудосуживающее вещество, кроме этого АПФ стимулирует секрецию альдостерона и разрушение брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида.

В результате периндоприл: снижает секрецию альдостерона; по принципу отрицательной обратной связи увеличивает активность ренина в плазме крови; при длительном применении уменьшает ОПСС, что обусловлено, в основном, действием на сосуды в мышцах и почках.

Эти эффекты не сопровождаются задержкой ионов натрия, или жидкости, или развитием рефлекторной тахикардии.

Периндоприл оказывает антигипертензивное действие у пациентов как с низкой, так и с нормальной активностью ренина в плазме крови.

Периндоприл действует посредством своего основного активного метаболита – периндоприлата. Другие его метаболиты неактивны.

Действие периндоприла приводит к: расширению вен (снижение преднагрузки на сердце), обусловленного изменением метаболизма простагландинов; уменьшению ОПСС (снижение постнагрузки на сердце).

При изучении показателей гемодинамики у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) было выявлено: снижение давления наполнения в левом и правом желудочках сердца; снижение ОПСС; увеличение сердечного выброса и увеличение сердечного индекса; усиление мышечного периферического кровотока.

В результате значительно улучшаются результаты пробы с физической нагрузкой.

Розувастатин

Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалоновую кислоту, предшественник холестерина.

Розувастатин увеличивает число «печеночных» рецепторов к ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Терапевтический эффект комбинации ипратропия бромида и фенотерола гидробромида является следствием местного действия в дыхательных путях. Отсутствуют доказательства того, что фармакокинетика комбинированного препарата отличается от таковой каждого из отдельных компонентов.

Ипратропия бромид

При ингаляционном пути введения для ипратропия бромида характерна крайне низкая абсорбция со слизистой оболочки дыхательных путей. Концентрация активного вещества в плазме находится на нижней границе определения, и измерить ее можно лишь при применении высоких доз активного вещества. После ингаляции в легкие обычно попадает (в зависимости от лекарственной формы и метода ингаляции) 10-30% вводимой дозы препарата. Большая часть дозы проглатывается и поступает в ЖКТ. Часть дозы препарата, попадающая в легкие, быстро достигает системного кровотока (в течение нескольких минут). Общая системная биодоступность ипратропия бромида, применяемого ингаляционно, составляет 7-28%.

Будучи производным четвертичного азота, плохо растворяется в жирах и слабо проникает через биологические мембраны. Не кумулирует. Ипратропия бромид связывается с белками плазмы в минимальной степени (менее чем на 20%).

Метаболизируется в печени. Известно до 8 метаболитов ипратропия, которые слабо связываются с мускариновыми рецепторами. Выводится преимущественно через кишечник, а также почками. Около 25% выводится в неизмененном виде, остальная часть - в виде многочисленных метаболитов.

Фенотерол

В зависимости от метода ингаляции и используемой ингаляционной системы около 10-30% активного вещества достигает нижних дыхательных путей, остальная часть депонируется в верхних дыхательных путях и проглатывается. В результате некоторое количество ингалируемого фенотерола попадает в ЖКТ. Всасывание носит двухфазный характер - 30% фенотерола быстро всасывается с Т_1/2 11 мин, 70% всасывается медленно с Т_1/2 120 мин. Не существует корреляции между концентрациями фенотерола в плазме крови, достигаемыми после ингаляции, и AUC. Длительный бронхорасширяющий эффект препарата после ингаляции, сравнимый с соответствующим эффектом, достигаемым после в/в введения, не поддерживается высокими концентрациями активного вещества в системном кровотоке. После введения внутрь всасывается около 60% фенотерола. Время достижения C_max в плазме крови - 2 ч.

Связывание с белками плазмы 40-55%. Фенотерол в неизмененном виде проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется в печени. Через 24 ч 60% введенной в/в дозы и 35% принятой внутрь дозы экскретируется с мочой. Эта доля активного вещества подвергается биотрансформации вследствие эффекта "первого прохождения" через печень, в результате чего биодоступность препарата после введения внутрь падает приблизительно до 1.5%. Этим объясняется то, что проглоченное количество препарата практически никак не сказывается на уровне активного вещества в плазме крови, достигаемом после ингаляции. Биотрансформация фенотерола у человека протекает преимущественно путем конъюгации с сульфатами в стенке кишечника.

Выводится почками и с желчью в виде неактивных сульфатных конъюгатов. При парентеральном введении фенотерол выводится соответственно трехфазной модели с Т_1/2 - 0.42 мин, 14.3 мин и 3.2 ч.

Индапамид

Быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 1 час после приема внутрь. Степень связывания с белками плазмы крови – 79%.

T_1/2 составляет 14-24 часов (в среднем 18 часов). Повторный прием индапамида не приводит к его кумуляции в организме. Выводится в основном почками (70% от принятой внутрь дозы) и через кишечник (22%) в форме неактивных метаболитов.

Периндоприл

При приеме внутрь периндоприл быстро всасывается. C_max в плазме крови достигается через 1 час после приема внутрь.

Периндоприл является пролекарством, т. е. не обладает фармакологической активностью. Около 27% от дозы периндоприла, принятой внутрь, поступает в кровоток в виде активного метаболита – периндоприлата. Помимо активного метаболита – периндоприлата, образуется еще 5 метаболитов, которые не обладают фармакологической активностью. C_max периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 часа после приема внутрь. Прием пищи замедляет превращение периндоприла в периндоприлат, таким образом, влияя на биодоступность. Поэтому периндоприл следует принимать 1 раз в сутки, утром, перед приемом пищи.

V_d свободного периндоприлата составляет примерно 0.2 л/кг. Степень связывания периндоприлата с белками плазмы крови (в основном с АПФ) зависит от концентрации периндоприла и составляет около 20%.

T_1/2 периндоприла из плазмы крови составляет 1 час. Периндоприлат элиминируется из организма почками. Конечный T_1/2 свободной фракции составляет около 17 часов, равновесное состояние достигается в течение 4-х суток.

Существует линейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от принятой внутрь дозы.

Розувастатин

C_max розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным органом, синтезирующим холестерин и метаболизирующим ХС-ЛПНП. V_d розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является неспецифическим субстратом системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами являются N-десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты.

N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию плазменной ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное – его метаболитами.

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. T_1/2 из плазмы крови составляет примерно 19 часов (не изменяется при увеличении дозы препарата). Средний геометрический плазменный клиренс – 50 л/час (коэффициент вариации – 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в «печеночной» элиминации розувастатина.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном применении.

Данные доклинических исследований и опыт применения комбинации ипратропия бромида и фенотерола показывают, что компоненты препарата не оказывают негативного влияния при беременности. Следует учитывать возможность ингибирующего эффекта фенотерола на сократительную активность матки. Препарат противопоказан в I и III триместрах беременности (возможность ослабления родовой деятельности фенотеролом). Следует с осторожностью применять препарат во II триместре беременности.

Фенотерол выделяется с грудным молоком. Данных, подтверждающих, что ипратропия бромид проникает в грудное молоко, не получено. Применение препарата в период грудного вскармливания возможно только в случае, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Аэрозоль для ингаляций противопоказан к применению в детском возрасте до 6 лет.

С осторожностью следует назначать препарат в форме аэрозоля для ингаляций пациентам в возрасте от 6 до 18 лет.

Применение противопоказано для детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Перед началом приема лекарственного средства необходимо оценить функциональную активность почек и содержание калия в плазме крови. В начале терапии дозу подбирают, учитывая степень снижения АД, особенно в случае снижения ОЦК и потери электролитов, что позволяет избежать резкого снижения АД.

Пациента следует проинформировать о том, что в случае неожиданного быстрого усиления одышки (затруднения дыхания) следует немедленно обратиться к врачу.

Парадоксальный бронхоспазм

Препарат способен вызвать парадоксальный бронхоспазм, который может угрожать жизни. В случае развития парадоксального бронхоспазма применение препарата следует немедленно прекратить и перейти на альтернативную терапию.

Длительное применение

У пациентов с бронхиальной астмой препарат следует применять только по мере необходимости. У пациентов с легкой формой ХОБЛ симптоматическое лечение может оказаться предпочтительнее регулярного применения.

У пациентов с бронхиальной астмой следует помнить о необходимости проведения или усиления противовоспалительной терапии для контроля воспалительного процесса дыхательных путей и течения заболевания.

Регулярное применение возрастающих доз препаратов, содержащих бета₂-адреномиметики, для купирования бронхиальной обструкции может вызвать неконтролируемое ухудшение течения заболевания. В случае усиления бронхиальной обструкции увеличение дозы бета₂-агонистов больше рекомендуемой в течение длительного времени не только не оправдано, но и опасно. Для предотвращения угрожающего жизни ухудшения течения заболевания следует рассмотреть вопрос о пересмотре плана лечения пациента и адекватной противовоспалительной терапии ингаляционными кортикостероидами.

Другие симпатомиметические бронходилататоры следует назначать одновременно с препаратом только под медицинским наблюдением.

Нарушения со стороны органа зрения

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам, предрасположенным к развитию закрытоугольной глаукомы. Известны отдельные сообщения об осложнениях со стороны органа зрения (например, повышение внутриглазного давления, мидриаз, закрытоугольная глаукома, боль в глазах), развившихся при попадании ингаляционного ипратропия бромида (или ипратропия бромида в сочетании с агонистами β₂-адренорецепторов) в глаза. Симптомами острой закрытоугольной глаукомы могут быть боль или дискомфорт в глазах, затуманивание зрения, появление ореола у предметов и цветных пятен перед глазами в сочетании с отеком роговицы и покраснением глаз, вследствие конъюнктивальной инъекции сосудов. Если отмечается любое сочетание этих симптомов, показано применение глазных капель, снижающих внутриглазное давление, и немедленная консультация специалиста. Пациентов следует проинструктировать о правильном применении ингаляционного раствора. Для предупреждения попадания раствора в глаза рекомендуется, чтобы раствор, используемый с помощью небулайзера, вдыхался через мундштук. При отсутствии мундштука следует использовать плотно прилегающую к лицу маску. Особенно тщательно следует заботиться о защите глаз пациентам, предрасположенным к развитию глаукомы.

Системные эффекты

При таких заболеваниях, как недавно перенесенный инфаркт миокарда, сахарный диабет с неадекватным гликемическим контролем, тяжело протекающие органические заболевания сердца и сосудов, гипертиреоз, феохромоцитома или обструкция мочеиспускательных путей (например, при гиперплазии предстательной железы или обструкции шейки мочевого пузыря), препарат следует назначать только после тщательной оценки соотношения риск/польза, особенно при применении в дозах, превышающих рекомендуемые.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

В постмаркетинговых исследованиях отмечались редкие случаи возникновения ишемии миокарда при приеме агонистов β-адренорецепторов. Пациентов с сопутствующими серьезными заболеваниями сердца (например, ИБС, аритмиями или выраженной сердечной недостаточностью) получающих препарат, следует предупреждать о необходимости обращения к врачу в случае появления болей в сердце или других симптомов, указывающих на ухудшение заболевания сердца. Необходимо обращать внимание на такие симптомы, как одышка и боль в груди, т.к. они могут быть как сердечной, так и легочной этиологии.

Гипокалиемия

При применении агонистов β₂-адренорецепторов может возникать гипокалиемия.

У спортсменов применение препарата, в связи с наличием в его составе фенотерола, может приводить к положительным результатам тестов на допинг.

Вспомогательные вещества

Препарат в форме аэрозоля для ингаляций содержит консервант, бензалкония хлорид, и стабилизатор - динатрия эдетат дигидрат. Во время ингаляции эти компоненты могут вызывать бронхоспазм у чувствительных пациентов с гиперреактивностью дыхательных путей.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и механизмами

Влияние препарата на способность к управлению автотранспортом и использованию механизмов специально не изучалось. Однако пациентам необходимо сообщить, что во время лечения препаратом возможно развитие таких нежелательных явлений, как головокружение, тремор, нарушение аккомодации, мидриаз, затуманивание зрения. Поэтому следует рекомендовать соблюдение осторожности во время управления автотранспортом или использования механизмов. Если пациенты испытывают указанные выше нежелательные ощущения, следует воздерживаться от таких потенциально опасных действий, как вождение транспортных средств или управление механизмами.

Нарушение функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) применение противопоказано.

У пациентов с КК <60 мл/мин рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных активных компонентов, входящих в состав лекарственного средства.

Пациенты пожилого возраста

Перед началом приема препарата необходимо оценить функциональную активность почек и содержание калия в плазме крови. В начале терапии дозу подбирают, учитывая степень снижения АД, особенно в случае снижения ОЦК и потери электролитов, что позволяет избежать резкого снижения АД.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ необходим регулярный контроль концентрации глюкозы в плазме крови.

Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с СД, особенно при низком содержании калия в плазме крови.

Периндоприл/Индапамид

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

У пациентов с гипонатриемией (особенно со стенозом почечной артерии, в том числе двусторонним) имеется риск внезапного развития артериальной гипотензии. Поэтому следует обращать внимание на возможные симптомы обезвоживания и снижения содержания электролитов в плазме крови, например, после диареи или рвоты. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови. При выраженной артериальной гипотензии может потребоваться в/в введение 0,9% раствора натрия хлорида.

Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения терапии. После восстановления ОЦК и АД можно возобновить терапию, используя низкие дозы комбинации периндоприла и индапамида, либо только один из препаратов.

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной функционирующей почки на фоне терапии ингибиторами АПФ возрастает риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Прием диуретиков может быть дополнительным фактором риска. Ухудшение функции почек может наблюдаться уже при незначительном изменении концентрации креатинина в плазме крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Методом лечения реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Тем не менее, применение ингибиторов АПФ может быть эффективным у пациентов с реноваскулярной гипертензией, как ожидающих хирургического вмешательства, так и при невозможности его проведения.

У пациентов с диагностированным или предполагаемым стенозом почечной артерии лечение индапамидом/периндоприлом следует начинать в условиях стационара.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (у пациентов с ХСН, нарушениями водно-электролитного баланса и т. д.)

При некоторых патологических состояниях может отмечаться значительная активация РААС, особенно при выраженной гиповолемии и снижении содержания электролитов плазмы крови (на фоне бессолевой диеты или длительного приема диуретиков), у пациентов с исходно низким АД, стенозом почечных артерий, ХСН или циррозом печени с отеками и асцитом.

Применение ингибиторов АПФ вызывает блокаду РААС и поэтому может сопровождаться резким снижением АД и/или повышением концентрации креатинина в плазме, свидетельствующим о развитии функциональной почечной недостаточности. Эти явления чаще наблюдаются при приеме первой дозы препарата или в течение первых двух недель терапии. Иногда эти состояния развиваются остро и в другие сроки терапии. В таких случаях при возобновлении терапии рекомендуется применять комбинацию периндоприла и индапамида в более низкой дозе и затем постепенно увеличивать дозу.

Сердечная недостаточность/тяжелая сердечная недостаточность

У пациентов с ХСН (IV функциональный класс по классификации NYHA) и пациентов с СД 1 типа (опасность спонтанного увеличения содержания ионов калия) лечение должно начинаться с более низких доз комбинации периндоприла и индапамида и под тщательным врачебным контролем.

Пациенты с АГ и ИБС не должны прекращать прием бета-адреноблокаторов, комбинацию периндоприла и индапамида необходимо применять совместно с бета-адреноблокаторами.

Печеночная недостаточность

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При значительном повышении активности «печеночных» ферментов или появлении желтухи на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата и продолжать наблюдение за пациентом.

При наличии нарушений функции печени прием тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может привести к развитию печеночной энцефалопатии. В данном случае следует немедленно прекратить прием препарата.

Индапамид

Фоточувствительность

На фоне приема тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о случаях развития реакции фоточувствительности. В случае развития реакции фоточувствительности следует прекратить лечение. При необходимости продолжения терапии диуретиками рекомендуется защищать кожные покровы от воздействия солнечных или искусственных ультрафиолетовых лучей.

Содержание натрия в плазме крови

До начала лечения необходимо определить содержание натрия в плазме крови. На фоне приема данной комбинации следует регулярно контролировать этот показатель. На начальном этапе терапии снижение содержания натрия в плазме крови может быть бессимптомным, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Пациентам пожилого возраста и пациентам с циррозом печени показан более частый контроль содержания натрия в плазме крови.

Любой диуретический препарат может вызывать гипонатриемию, приводящую иногда к крайне тяжелым последствиям.

Гипонатриемия в сочетании с гиповолемией могут быть причиной обезвоживания и ортостатической гипотензии.

Сопутствующее снижение содержания хлора в плазме крови может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу (частота развития и степень выраженности этого эффекта незначительны).

Содержание калия в плазме крови

Терапия тиазидными и тиазидоподобными диуретиками связана с риском развития гипокалиемии. Необходимо избегать гипокалиемии (менее 3.4 ммоль/л) у следующих категорий пациентов из групп высокого риска: пациенты пожилого возраста, истощенные пациенты (как получающие, так и не получающие сочетанную медикаментозную терапию), пациенты с циррозом печени, в том числе с отеками и асцитом, пациенты с ИБС, ХСН. У таких пациентов гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмии.

Комбинированное применение периндоприла и индапамида не предотвращает развитие гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и в случае применения других гипотензивных средств в комбинации с диуретиком, необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови.

Удлинение интервала QT

К группе повышенного риска также относятся пациенты с увеличенным интервалом QT, при этом не имеет значения, вызвано это увеличение врожденными причинами или действием лекарственных средств. Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжелых нарушений ритма сердца, особенно, полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая может быть фатальной.

Во всех описанных выше случаях необходим регулярный контроль начала терапии.

При выявлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение.

Содержание кальция в плазме крови

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики уменьшают выведение кальция почками, что может вызывать незначительное временное повышение содержания кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть связана с недиагностированным ранее гиперпаратиреозом. В таких случаях необходимо провести исследование функции паращитовидных желез, предварительно отменив прием диуретических средств.

Диуретические средства и функция почек

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек (концентрация креатинина в плазме крови у взрослых пациентов ниже 25 мг/л или 220 мкмоль/л). У пациентов пожилого возраста нормативный показатель концентрации креатинина в плазме крови должен быть скорректирован с учетом возраста, веса и пола, в соответствии с формулой Кокрофта:

КК = (140 – возраст) х вес/0.814 х концентрация креатинина в плазме крови,

где: возраст указан в годах, вес – в кг, концентрация креатинина – в мкмоль/л.

Для женщин эту формулу следует скорректировать, умножая полученный результат на коэффициент 0.85.

В начале лечения диуретиками у пациентов из-за гиповолемии и гипонатриемии может наблюдаться временное снижение СКФ и повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не опасна для пациентов с неизмененной функцией почек, однако у пациентов с почечной недостаточностью ее выраженность может усилиться.

Мочевая кислота

У пациентов с повышенной концентрацией мочевой кислоты в плазме крови на фоне терапии может увеличиваться частота возникновения приступов подагры.

Спортсмены

Индапамид может дать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Острая близорукость и вторичная острая закрытоугольная глаукома

Сульфонамиды и их производные могут вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию острой транзиторной миопии и острого приступа закрытоугольной глаукомы. При отсутствии лечения острый приступ закрытоугольной глаукомы может привести к стойкой потере зрения. В первую очередь необходимо, как можно быстрее, отменить прием препарата. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, могут потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острого приступа закрытоугольной глаукомы являются аллергические реакции на производные сульфонамида и пенициллины в анамнезе.

Периндоприл

Двойная блокада РААС

Имеются данные об увеличении риска возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушениях функции почек (включая ОПН) при одновременном применении ингибиторов АПФ с АРА II или алискиреном. Поэтому двойная блокада РААС посредством сочетания ингибитора АПФ с АРА II или алискиреном не рекомендуется. Если двойная блокада необходима, то это должно выполняться под строгим контролем специалиста при регулярном контроле функции почек, содержания калия в плазме крови и АД. Ингибиторы АПФ не должны применяться одновременно с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией.

Нейтропения/Агранулоцитоз/Тромбоцитопения/Анемия

На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии других факторов риска нейтропения развивается редко. После отмены ингибитора АПФ нейтропения и агранулоцитоз проходят самостоятельно. С особой осторожностью следует применять периндоприл у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани (в том числе системная красная волчанка, склеродермия) на фоне терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом, особенно у пациентов с нарушением; функции почек.

У некоторых пациентов развивались тяжелые инфекции, в ряде случаев резистентные к интенсивной антибиотикотерапии. При применении периндоприла у таких пациентов рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. При появлении любых симптомов инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка) пациентам необходимо обратиться к врачу.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек

На фоне приема ингибиторов АПФ, в том числе и периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани. Это может произойти в любой период терапии. При появлении симптомов следует немедленно прекратить прием препарата и продолжить наблюдение за пациентом до полного купирования симптомов. Как правило, отек лица и губ лечения не требует, хотя для купирования симптомов могут применяться антигистаминные средства.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов следует немедленно начать проведение соответствующей терапии, например, ввести подкожно раствор эпинефрина (адреналина) в разведении 1:1000 (0.3-0.5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей.

Сообщалось о более высоком риске развития ангионевротического отека у пациентов негроидной расы.

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечаются жалобы на боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне C1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью КТ, УЗИ органов брюшной полости или во время хирургического вмешательства. Симптомы исчезают после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с жалобами на боль в области живота, принимающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Ингибиторы mTOR

У пациентов, одновременно принимающих ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус), терапия может сопровождаться повышенным риском развития ангионевротического отека (например, отек верхних дыхательных путей или языка с/без респираторных нарушений).

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации

Имеются отдельные сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время проведения десенсибилизирующей терапии (например, ядом перепончатокрылых насекомых: пчелы, осы). Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом или склонностью к аллергическим реакциям при проведении десенсибилизации. Следует избегать применения ингибитора АПФ у пациентов, получающих иммунотерапию ядом перепончатокрылых насекомых. Развития подобных реакций можно избежать путем временной отмены ингибиторов АПФ не менее чем за 24 часа до начала процедуры десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстран сульфата развивались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения таких реакций следует временно прекращать прием ингибиторов АПФ перед каждой процедурой афереза.

Гемодиализ

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69 ) развивались анафилактоидные реакции. Поэтому рекомендуется использовать мембрану другого типа или применять гипотензивный препарат другой фармакотерапевтической группы.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, невосприимчивы к гипотензивным препаратам, действие которых основано на ингибировании РААС. Таким образом, использование данного препарата не рекомендуется.

Беременность

Применение ингибиторов АПФ не следует начинать во время беременности. Планирующим беременность следует назначить альтернативное гипотензивное средство с установленным профилем безопасности для использования во время беременности. При выявлении беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить, и при необходимости назначить альтернативную гипотензивную терапию.

Кашель

На фоне терапии ингибиторами АПФ может возникать сухой упорный кашель. Кашель длительно сохраняется на фоне приема препаратов этой группы и исчезает после их отмены. При появлении у пациента сухого кашля следует помнить о возможности его появления в связи с приемом ингибитора АПФ. При необходимости применения препаратов этой группы, прием ингибитора АПФ может быть продолжен.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

Применение ингибиторов АПФ у пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству с применением общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, особенно при применении средств для общей анестезии, обладающих антигипертензивным действием. Рекомендуется прекратить прием ингибиторов АПФ длительного действия, в том числе периндоприла, за 24 часа до хирургического вмешательства.

Аортальный и митральный стеноз, ГОКМП

Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка.

Атеросклероз

Риск развития артериальной гипотензии существует у всех пациентов, однако особую осторожность следует соблюдать у пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями. У таких пациентов лечение начинают с низких доз лекарственного средства.

Гиперкалиемия

На фоне приема ингибиторов АПФ может развиваться гиперкалиемия. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, пожилой возраст (старше 70 лет), сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация ХСН, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также других средств, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин, триметоприм или ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм) и особенно антагонисты альдостерона или АРА II, ацетилсалициловая кислота ≥3 г/сутки, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус).

Применение препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному увеличению содержания калия в сыворотке крови особенно у пациентов со сниженной функцией почек.

Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям ритма сердца. При необходимости одновременного применения препарата с вышеперечисленными средствами следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в плазме крови.

Этнические различия

Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, очевидно, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина плазмы крови.

Розувастатин

Влияние на опорно-двигательный аппарат

При применении розувастатина во всех дозах, но в особенности в дозах, превышающих 20 мг/сутки, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз. Отмечены очень редкие случаи рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и эзетимиба. Такая комбинация должна применяться с осторожностью, так как нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия.

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота рабдомиолиза при постмаркетинговом применении розувастатина выше при применении дозы 40 мг/сутки.

Определение активности КФК

Сывороточную активность КФК нельзя определять после интенсивных физических нагрузок и при наличии других возможных причин повышения ее активности, это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная сывороточная активность КФК существенно превышена (в 5 раз выше верхней границы нормы), через 5-7 дней следует провести повторный анализ. Нельзя начинать терапию, если результаты повторного анализа подтверждают исходную высокую сывороточную активность КФК (более чем 5-кратное превышение верхней границы нормы).

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких (см. раздел «Побочное действие»). Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка).

При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

Перед началом терапии

В зависимости от суточной дозы розувастатин должен назначаться с осторожностью пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза или применение препарата противопоказано.

К таким факторам относятся:

• нарушение функции почек,

• гипотиреоз,

• заболевания мышц в анамнезе (в том числе в семейном анамнезе),

• миотоксические явления при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе,

• чрезмерное употребление алкоголя,

• возраст старше 65 лет,

• состояния, при которых может повышаться концентрация розувастатина в плазме крови,

• одновременное применение фибратов.

У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу терапии. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если исходная сывороточная активность КФК выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы, терапию начинать нельзя.

В период терапии

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу в случае неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять сывороточную активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если сывороточная активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если сывороточная активность КФК не более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы). Если симптомы исчезают, и сывороточная активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о возобновлении применения розувастатина или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном медицинском наблюдении. Контроль сывороточной активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время терапии или при прекращении применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина.

По данным клинических исследований признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии не отмечено. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты (например, гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки), противогрибковыми средствами – производными азола, ингибиторами протеазы ВИЧ и макролидными антибиотиками.

При одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии. Таким образом, одновременное применение розувастатина и гемфиброзила не рекомендуется. Преимущества дальнейшего изменения плазменной концентрации липидов при комбинированном применении розувастатина с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах должны быть тщательно взвешены с учетом возможного риска. Розувастатин в дозе 30 мг/сутки и 40 мг/сутки противопоказан для комбинированной терапии с фибратами.

В связи с увеличением риска рабдомиолиза розувастатин не следует применять пациентам с острыми состояниями, которые могут привести к миопатии или состояниям, предрасполагающим к развитию почечной недостаточности (например, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Розувастатин не следует применять одновременно или в течение 7 дней после прекращения терапии препаратами фузидовой кислоты. При необходимости одновременного применения следует прекратить прием розувастатина на период терапии фузидовой кислотой. Были получены сообщения о рабдомиолизе (в том числе со смертельным исходом) у пациентов, получающих фузидовую кислоту одновременно со статином. Пациенту следует немедленно обратиться к врачу при появлении любых симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли.

Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после приема последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и проводиться под строгим наблюдением врача.

Ингибиторы протеазы

У пациентов, получавших розувастатин одновременно с ингибиторами протеазы и ритонавиром, отмечалось повышение системной экспозиции розувастатина. Следует принимать во внимание ожидаемую пользу от снижения концентрации липидов при применении розувастатина у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеазы, и потенциальное повышение концентрации розувастатина в плазме крови в начале терапии и при титрации дозы розувастатина.

Одновременное применение розувастатина с ингибиторами протеазы не рекомендуется пока не отрегулирована доза розувастатина.

Этнические различия

В ходе фармакокинетических исследований у представителей монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы отмечено увеличение плазменной концентрации розувастатина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

В результате способность управлять транспортными средствами или другими механизмами может быть снижена.

Одновременное применение других бета-адреномиметиков, антихолинергических препаратов и ксантиновых производных (например, теофиллина) могут усиливать бронхорасширяющее действие препарата.

Возможно значительное ослабление бронхорасширяющего действия препарата при одновременном назначении бета-адреноблокаторов.

Гипокалиемия, связанная с применением бета-адреномиметиков, может быть усилена одновременным применением ксантиновых производных, кортикостероидов и диуретиков. Этому факту следует уделять особое внимание при лечении пациентов с тяжелыми формами обструктивных заболеваний дыхательных путей.

Гипокалиемия может приводить к повышению риска возникновения аритмий у пациентов, получающих дигоксин. Кроме того, гипоксия может усиливать негативное влияние гипокалиемии на сердечный ритм. В подобных случаях рекомендуется проводить мониторирование концентрации калия в сыворотке крови.

Следует с осторожностью назначать бета₂-адреномиметики пациентам, получавшим ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты, т.к. эти препараты способны усиливать действие бета-адренергических средств.

Применение ингаляционных галогенизированных анестетиков, например, галотана, трихлорэтилена или энфлурана, может усилить влияние бета-адренергических средств на сердечно-сосудистую систему.

Совместное применение препарата с кромоглициевой кислотой и/или ГКС увеличивает эффективность терапии.

Для периндоприла и индапамида

Одновременное применение не рекомендовано

Препараты лития: при одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ были зарегистрированы случаи обратимого повышения содержания лития в плазме крови и связанные с этим токсические эффекты. Одновременное применение тиазидных диуретиков может способствовать дальнейшему повышению содержания лития в плазме крови и увеличивать риск его токсического действия на фоне приема ингибитора АПФ. Одновременное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется. При необходимости одновременного применения необходимо тщательно контролировать содержание лития в плазме крови.

Ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус): при одновременном применении с ингибиторами mTOR терапия может сопровождаться повышенным риском развития ангионевротического отека.

Одновременное применение препаратов, требующее особого внимания

Баклофен: возможно усиление антигипертензивного действия. Необходим контроль АД, функции почек и, при необходимости, коррекция дозы гипотензивных средств.

НПВП, в т. ч. высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (≥3 г/сутки): одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту в дозах, оказывающих противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного эффекта ингибиторов АПФ, повышает риск развития нарушений функции почек, вплоть до развития острой почечной недостаточности, повышает содержание калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с исходно сниженной функцией почек.

Следует соблюдать осторожность при применении данной комбинации, особенно у пациентов пожилого возраста. До начала лечения пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости, а также регулярно контролировать функцию почек как в начале терапии, так и в процессе лечения.

Одновременное применение, требующее внимания

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики): препараты этих классов усиливают антигипертензивный эффект и увеличивают риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

ГКС, тетракозактид: снижение антигипертензивного эффекта (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия ГКС).

Другие гипотензивные средства: возможно усиление антигипертензивного эффекта.

Для индапамида

Одновременное применение, требующее особого внимания

Препараты, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»: т. к. существует риск развития гипокалиемии, индапамид следует применять с осторожностью одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид) и класса III (амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат, соталол), некоторыми нейролептиками (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамидами (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофенонами (дроперидол, галоперидол), другими нейролептиками (пимозид), другими препаратами, такими как бепридил, цизаприд, дифеманила метилсульфат, эритромицин для в/в применения, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин для в/в применения, метадон, астемизол, терфенадин. Необходимо контролировать содержание калия в сыворотке крови во избежание гипокалиемии, при развитии которой необходимо проводить ее коррекцию, контролировать интервал QT на ЭКГ.

Лекарственные препараты, способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин В при в/в введении, глюко- и минералокортикоиды (при системном назначении), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника: увеличение риска развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Необходим контроль содержания калия в плазме крови, при необходимости – его коррекция. Особое внимание следует уделять пациентам, одновременно получающим сердечные гликозиды. Следует применять слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.

Сердечные гликозиды: гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. При одновременном применении индапамида и сердечных гликозидов следует контролировать содержание калия в плазме крови, показатели ЭКГ и при необходимости корректировать терапию.

Одновременное применение, требующее внимания

Метформин: функциональная почечная недостаточность на фоне приема диуретиков, особенно «петлевых», при одновременном применении с метформином повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Не следует применять метформин, если концентрация креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные средства: у пациентов с гиповолемией на фоне терапии диуретическими средствами существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении контрастных веществ, содержащих высокие дозы йода. Перед применением йодсодержащих контрастных средств следует восполнить ОЦК.

Препараты, содержащие соли кальция: при одновременном применении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения кальция почками.

Циклоспорин: возможно повышение концентрации креатинина в плазме крови без изменения концентрации циклоспорина в плазме крови, даже при отсутствии выраженной потери ионов натрия и дегидратации.

Для периндоприла

Данные клинических испытаний показали, что двойная блокада РААС в результате одновременного приема ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая ОПН), по сравнению с применением только одного препарата, воздействующего на РААС.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией противопоказано и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение противопоказано

Алискирен и лекарственные препараты, содержащие алискирен: одновременное применение ингибиторов АПФ с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с СД и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²) противопоказано и не рекомендуется у других пациентов.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы: сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 ч после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ.

Экстракорпоральные методы лечения: экстракорпоральные методы лечения с применением некоторых высокопроточных мембран с отрицательно заряженной поверхностью (например, полиакрилонитриловых), такие как гемодиализ или гемофильтрация, а также аферез ЛПНП с использованием декстрана сульфата, противопоказаны из-за увеличения риска развития тяжелых анафилактоидных реакций. Если пациенту необходимы экстракорпоральные методы лечения, следует рассмотреть возможность использования другого типа диализной мембраны или другого класса гипотензивных препаратов.

Одновременное применение не рекомендовано

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, эплеренон, триамтерен, как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии) и препараты калия: ингибиторы АПФ уменьшают потерю калия почками, вызванную диуретиком. При одновременном применении с ингибиторами АПФ возможно повышение содержания калия в сыворотке крови вплоть до летального исхода. Если необходимо одновременное применение ингибитора АПФ и вышеуказанных препаратов (в случае подтвержденной гипокалиемии), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в плазме крови и параметров ЭКГ.

Эстрамустин: одновременное применение может привести к повышению риска побочных эффектов, таких как ангионевротический отек.

Одновременное применение, требующее особого внимания

Гипогликемические средства для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулин: указанные ниже эффекты описаны для каптоприла и эналаприла. Применение ингибиторов АПФ может усиливать гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины и инсулина у пациентов с СД. Развитие гипогликемии наблюдается очень редко (за счет повышения толерантности к глюкозе и снижения потребности в инсулине).

Одновременное применение, требующее внимания

Гипотензивные средства и вазодилататоры: одновременное применение этих препаратов может усиливать антигипертензивное действие периндоприла. При одновременном назначении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами возможно дополнительное снижение АД.

Аллопуринол, цитостатические и иммунодепрессивные средства, ГКС (при системном применении) и прокаинамид: одновременное применение с ингибиторами АПФ может увеличивать риск развития лейкопении.

Препараты для общей анестезии: одновременное применение ингибиторов АПФ и средств для проведения общей анестезии может приводить к усилению антигипертензивного эффекта.

Диуретики (тиазидные и "петлевые"): применение диуретиков в высоких дозах может приводить к гиповолемии (за счет уменьшения ОЦК), а добавление к терапии периндоприла – к выраженному снижению АД.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин): при одновременном применении с ингибиторами АПФ возрастает риск возникновения ангионевротического отека вследствие подавления активности ДПП-4 глиптином.

Симпатомиметики: могут ослаблять антигипертензивный эффект АПФ.

Препараты золота: при одновременном применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, и в/в введении препарата золота (натрия ауротиомалат) описан симптомокомплекс, включающий в себя гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту и выраженное снижение АД.

Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм): одновременное применение с ингибиторами АПФ может увеличивать риск развития гиперкалиемии.

Тканевые активаторы плазминогена: в обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Для розувастатина

Влияние применения других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков: розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности, ОАТР1В1 и BCRP. Одновременное применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии.

Циклоспорин: при одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечается у здоровых добровольцев. Одновременное применение с розувастатином не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови. Применение розувастатина противопоказано пациентам, принимающим циклоспорин. Одновременное применение с розувастатином не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы: несмотря на то, что точный механизм взаимодействия не установлен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно повышать экспозицию розувастатина. Одновременное применение у здоровых добровольцев 10 мг розувастатина и комбинации двух ингибиторов протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) сопровождается повышением равновесных AUC_{(0-24 ч)} и C_max розувастатина в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно только после тщательной коррекции дозы розувастатина на основании ожидаемого увеличения его экспозиции.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению C_max и AUC розувастатина в плазме крови в 2 раза. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, но возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты, а также никотиновая кислота в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГмГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии. У таких пациентов терапия должна начинаться с дозы 5 мг. Одновременное применение фибратов и розувастатина в суточной дозе 30 мг и 40 мг противопоказано.

Эзетимиб: одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией в 1-2 раза. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, проявляющееся увеличением риска развития нежелательных реакций.

Антациды: одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC_(0-t) розувастатина на 20% и его C_max на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого применением эритромицина.

Изоферменты системы цитохрома Р450: результаты исследований, проводимые в условиях in vivo и in vitro, показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этой системы изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома Р450.

Клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4) не отмечено.

Влияние применения розувастатина на другие препараты

Антагонисты витамина К: как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение его дозы у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин или другие антикоагулянты кумаринового ряда), может приводить к увеличению МНО. Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контроль МНО.

Контрацептивы для приема внутрь/ЗГТ

Одновременное применение розувастатина и контрацептивов для приема внутрь увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличение концентрации в плазме крови должно учитываться при подборе дозы гормональных контрацептивов.

Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и ЗГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данной комбинации. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Другие лекарственные средства

Дигоксин: клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота: риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен при одновременном применении фузидовой кислоты системного действия и статинов. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или оба варианта) не установлен. Были получены сообщения о рабдомиолизе (в том числе со смертельным исходом) у пациентов, получающих эту комбинацию.

При необходимости одновременного применения следует прекратить прием розувастатина на период терапии фузидовой кислотой.