Бициллин-1 и Вальправван

Для лечения инфекций, вызываемых чувствительными к препарату микроорганизмами:

• сифилис (в качестве монотерапии);
• фрамбезия;
• пинта;
• острый тонзиллит;
• скарлатина.

Для профилактики инфекций, вызываемых чувствительными к препарату микроорганизмами:

• повторные атаки после острой ревматической лихорадки;
• рецидивы рожи;
• раневая инфекция;
• послеоперационные осложнения.

Препарат вводят только глубоко в/м в верхний наружный квадрант ягодицы. При появлении крови в шприце, свидетельствующей о попадании иглы в сосуд, следует извлечь шприц и произвести инъекцию в другое место. При необходимости двух инъекций препарат следует вводить в разные ягодицы.

Препарат нельзя вводить в/в!

Взрослым при превентивном лечении сифилиса назначают однократно 2.4 млн. ЕД; при первичном сифилисе - по 1 инъекции (2.4 млн. ЕД) в/м с интервалом 7 дней (курс - 2 инъекции); при вторичном и раннем скрытом сифилисе - по 1 инъекции (2.4 млн. ЕД) в/м с интервалом 7 дней (курс - 3 инъекции).

Для профилактического лечения ребенка, рожденного матерью с нелеченным сифилисом, - по 1 инъекции (50 000 ЕД/кг массы тела) в/м с интервалом 7 дней (курс - 3 инъекции), доза делится пополам и вводится в разные ягодицы.

При профилактическом лечении ребенка в связи с недостаточным лечением матери или серорезистентностью сифилиса - по 1 инъекции (50 000 ЕД/кг массы тела) в/м с интервалом 7 дней (курс - 2 инъекции).

При лечении фрамбезии и пинты (эндемические трепонематозы) детям - 1.2 млн. ЕД однократно; взрослым - 2.4 млн ЕД однократно.

При остром тонзиллите, скарлатине, роже, раневых инфекциях в острой фазе детям до 12 лет - 0.6 млн. ЕД каждые 3 дня или 1.2 млн. ЕД каждые 2-4 недели в зависимости от тяжести инфекции; взрослым - 1.2-2.4 млн. ЕД 1 раз в неделю.

Для профилактики повторных атак после перенесенной острой ревматической лихорадки детям с массой тела <25 кг - 0.6 млн. ЕД 1 раз в 3 недели; детям с массой тела >25 кг - 1.2 млн. ЕД 1 раз в 3 недели; подросткам и взрослым - 2.4 млн. ЕД 1 раз в 3 недели. Длительность профилактики устанавливается индивидуально.

Для профилактики рецидивов рожи детям - 0.6 ЕД 1 раз в 2 недели или 1.2 млн. ЕД каждые 3-4 недели; взрослым при сезонных рецидивах - 2.4 млн. ЕД 1 раз в 4 недели на протяжении 3-4 месяцев ежегодно; при частых рецидивах - 2.4 млн. ЕД 1 раз в 3-4 недели на протяжении 2-3 лет.

Для профилактики послеоперационных инфекций детям - 0.6 млн. ЕД или 1.2 млн. ЕД; взрослым - 2.4 млн. ЕД каждые 7-14 дней до полного выздоровления.

При почечной недостаточности дозы снижаются в соответствии с КК: при КК от 10 до 50 мл/мин вводят 75% от суточной дозы препарата, при КК <10 мл/мин вводят 25-50% от суточной дозы препарата.

Правила приготовления раствора
Суспензию препарата готовят в асептических условиях непосредственно перед использованием: во флакон вводят 3-5 мл воды для инъекций или 0.9 % раствора натрия хлорида. Смесь перемешивают до получения равномерной взвеси, быстро вращая флакон между ладонями в течение не менее 1 мин или осторожно встряхивая флакон в направлении его продольной оси в течение 30 с.

Индивидуальный. Для приема внутрь у взрослых и детей с массой тела более 25 кг начальная доза составляет 10-15 мг/кг/сут. Затем дозу постепенно увеличивают на 200 мг/сут с интервалом 3-4 дня до достижения клинического эффекта. Средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг. Для детей с массой тела менее 25 кг и новорожденных средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг.

Частота приема - 2-3 раза/сут во время еды.

В/в (в форме вальпроата натрия) вводят в дозе 400-800 мг или капельно из расчета 25 мг/кг в течение 24, 36 и 48 ч. При необходимости одновременного применения внутрь и в/в первое введение проводят путем в/в вливания в дозе 0.5-1 мг/кг/ч через 4-6 ч после последнего приема внутрь.

Максимальные дозы: при приеме внутрь для взрослых и детей с массой тела более 25 кг - 50 мг/кг/сут. Применение в дозе более 50 мг/кг/сут возможно при условии контроля концентрации вальпроата в плазме крови. При концентрации в плазме крови более 200 мг/л дозу вальпроевой кислоты следует уменьшить.

• повышенная чувствительность к бета-лактамным антибиотикам (пенициллинам и цефалоспоринам).

С осторожностью следует назначать при склонности к аллергическим реакциям, псевдомембранозном колите, почечной недостаточности.

Тяжелые нарушения функции печени; тяжелые нарушения функции поджелудочной железы; порфирия; геморрагический диатез; выраженная тромбоцитопения; I триместр беременности; лактация (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к вальпроевой кислоте.

Аллергические реакции: анафилактический шок, крапивница, лихорадка, боли в суставах, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, полиморфная эритема, затруднение дыхания. При терапии сифилиса из-за высвобождения эндотоксинов может развиться реакция Яриша-Герксгеймера.

Со стороны системы кроветворения: обратимые анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: стоматит, глоссит, тошнота, рвота, диарея, кандидоз, были описаны отдельные случаи развития псевдомембранозного колита при применении препарата; редко умеренное транзиторное повышение уровня сывороточных трансаминаз.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - острый интерстициальный нефрит.

При длительной терапии возможно развитие суперинфекции устойчивыми микроорганизмами и грибами.

Применение высоких доз бета-лактамных антибиотиков, особенно при почечной недостаточности, может вызвать развитие энцефалопатии (в т.ч. нарушение сознания, двигательные нарушения, судороги).

У детей возможно развитие местных реакций на введение препарата.

Со стороны ЦНС: возможно дрожание кистей или рук; редко - изменения поведения, настроения или психического состояния, диплопия, нистагм, пятна перед глазами, нарушения координации движений, головокружение, сонливость, головная боль, необычное возбуждение, двигательное беспокойство или раздражительность.

Со стороны пищеварительной системы: возможны слабые спазмы в животе или в области желудка, потеря аппетита, диарея, нарушения пищеварения, тошнота, рвота; редко - запоры, панкреатит.

Со стороны системы свертывания крови: тромбоцитопения, удлинение времени кровотечения.

Со стороны обмена веществ: необычное уменьшение или увеличение массы тела.

Со стороны гинекологического статуса: нарушения менструального цикла.

Дерматологические реакции: алопеция.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Антибиотик группы пенициллинов пролонгированного действия, разрушающихся пенициллиназой. Оказывает бактерицидное действие. В основе механизма действия лежит нарушение синтеза пептидогликана - мукопептида клеточной оболочки, что приводит к ингибированию синтеза клеточной стенки микроорганизма, подавлению роста и размножения бактерий.

Активен в отношении грамположительных бактерий: Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes группы А), Staphylococcus spp. (не образующих пенициллиназу), Corynebacterium diphtheriae; грамотрицательных бактерий: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis; анаэробных бактерий: Bacillus anthracis, Clostridium spp., Actinomyces israelii; также в отношении Treponema spp.
К препарату устойчивы Staphylococcus spp., образующие пенициллиназу.

Противоэпилептическое средство. Полагают, что механизм действия связан с повышением содержания GABA в ЦНС, что обусловлено ингибированием GABA-трансаминазы, а также уменьшением обратного захвата GABA в тканях головного мозга. Это, по-видимому, приводит к уменьшению возбудимости и судорожной готовности моторных зон головного мозга. Способствует улучшению психического состояния и настроения больных.

Всасывание

После в/м инъекции бензатина бензилпенициллин очень медленно гидролизуется, высвобождая бензилпенициллин.
C_max в сыворотке крови достигается через 12-24 ч после инъекции.

Распределение и метаболизм

Длительный период полувыведения обеспечивает стабильную и длительную концентрацию препарата в крови: на 14-й день после введения 2.4 млн. ЕД препарата концентрация в сыворотке составляет 0.12 мкг/мл; на 21-й день после введения 1.2 млн. ЕД - 0.06 мкг/мл (1 ЕД=0.6 мкг). Диффузия препарата в жидкости полная, диффузия в ткани очень слабая.

Связывание с белками плазмы - 40-60 %.

Бензатина бензилпенициллин проникает в небольших количествах через плацентарный барьер, а также выделяется с грудным в молоком.

Биотрансформация препарата незначительная.

Выведение

Выводится преимущественно почками в неизмененном виде. За 8 сут выделяется до 33 % введенной дозы.

Вальпроевая кислота быстро и почти полностью абсорбируется из ЖКТ, биодоступность при приеме внутрь составляет около 93%. Прием пищи не влияет на степень всасывания. C_max в плазме крови достигается через 1-3 ч. Терапевтическая концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови составляет 50-100 мг/л.

C_ss достигается на 2-4 день лечения в зависимости от интервалов между приемами. Связывание с белками плазмы составляет 80-95%. Уровни концентрации в спинномозговой жидкости коррелируют с величиной несвязанной с белками фракции. Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется путем глюкуронизации и окисления в печени.

Вальпроевая кислота (1-3%) и ее метаболиты выводятся почками. T_1/2 при монотерапии и у здоровых добровольцев составляет 8-20 ч.

При сочетании с другими лекарственными средствами T_1/2 может составлять 6-8 ч вследствие индукции метаболических ферментов.

Бензатина бензилпенициллин проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение при беременности не рекомендуется, особенно в I триместре. Следует иметь в виду, что вальпроевая кислота может вызывать различные врожденные аномалии, особенно spina bifida.

Вальпроевая кислота выделяется с грудным молоком. Имеются сообщения, что концентрации вальпроата в грудном молоке составляли 1-10% концентрации в плазме крови матери. Применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Женщинам детородного возраста в период лечения рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Возможно применение у детей по показаниям.

При появлении любых аллергических реакций необходимо прекратить введение препарата и назначить соответствующее лечение. Могут наблюдаться тяжелые и иногда фатальные аллергические реакции вплоть до развития анафилактического шока.

При сборе анамнеза следует обращать внимание на переносимость проводимого ранее лечения пенициллинами. При указаниях в анамнезе на аллергию на пенициллин препарат категорически противопоказан. Аллергические реакции на пенициллин могут быть перекрестными с аллергическими реакциями на цефалоспорины. В связи с этим при указаниях в анамнезе на аллергические реакции на цефалоспорины противопоказано назначение пенициллинов.

Нельзя вводить препарат п/к, в/в, эндолюмбально, а также в полости тела. При случайном внутрисосудистом введении могут отмечаться преходящее чувство тревоги и нарушения зрения (синдром Уанье). Для того, чтобы избежать случайного внутрисосудистого введения препарата, рекомендуется перед проведением в/м инъекции произвести аспирацию с целью выявления возможного попадания иглы в сосуд.

При лечении венерических заболеваний, если имеется подозрение на сифилис, перед началом терапии и затем в течение 4 мес необходимо проведение микроскопических и серологических исследований.

В связи с возможностью развития грибковых поражений целесообразно при лечении препаратом назначать витамины группы В и витамин С, а при необходимости - нистатин и леворин.

Необходимо учитывать, что применение препарата в недостаточных дозах или слишком раннее прекращение лечения часто приводит к появлению резистентных штаммов возбудителей.

С осторожностью применяют у пациентов с патологическими изменениями крови, при органических заболеваниях мозга, заболеваниях печени в анамнезе, гипопротеинемии, нарушениях функции почек.

Пациентам, которые получают другие противосудорожные средства, лечение вальпроевой кислотой следует начинать постепенно, достигая клинически эффективной дозы через 2 недели. Затем проводят постепенную отмену других противосудорожных средств. У пациентов, не получавших лечения другими противосудорожными средствами, клинически эффективная доза должна быть достигнута через 1 неделю.

Следует иметь в виду, что риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии.

В период лечения необходимо регулярно контролировать функцию печени, картину периферической крови, состояние свертывающей системы крови (особенно в течение первых 6 месяцев лечения).

У детей повышен риск развития тяжелого или угрожающего жизни гепатотоксического действия. У пациентов в возрасте до 2 лет и у детей, получающих комбинированную терапию, риск еще более высок, но с увеличением возраста он снижается.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и других видах деятельности, требующих высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.

При одновременном назначении Бициллина-1 с НПВС (индометацином, фенилбутазоном, салицилатами), аллопуринолом, пробенецидом следует иметь в виду возможность конкурентного ингибирования выведения препаратов из организма.

При одновременном применении с Бициллином-1 бактерицидных антибиотиков (в т.ч. цефалоспоринов, циклосерина, ванкомицина, рифампицина, аминогликозидов) отмечается синергизм действия; бактериостатических антибиотиков (в т.ч. макролидов, хлорамфеникола, линкозамидов, тетрациклинов) - антагонизм действия.

Бициллин-1 повышает эффективность непрямых антикоагулянтов (подавляя кишечную микрофлору, снижает протромбиновый индекс).

Бициллин-1 снижает эффективность пероральных контрацептивов и лекарственных средств, в процессе метаболизма которых образуется парааминобензойная кислота.

При одновременном применении Бициллина-1 с этинилэстрадиолом возрастает риск развития прорывных кровотечений.

При одновременном применении Бициллина-1 и аллопуринола повышается риск развития аллергических реакций (кожной сыпи).

При одновременном применении нейролептиков, антидепрессантов, ингибиторов МАО, производных бензодиазепина, этанола усиливается угнетающее влияние на ЦНС.

При одновременном применении средств, обладающих гепатотоксическим действием, возможно усиление гепатотоксического действия.

При одновременном применении усиливаются эффекты антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты) и антикоагулянтов.

При одновременном применении повышается концентрация зидовудина в плазме крови, что приводит к усилению его токсичности.

При одновременном применении с карбамазепином уменьшается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови вследствие повышения скорости ее метаболизма, обусловленного индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием карбамазепина. Вальпроевая кислота потенцирует токсическое действие карбамазепина.

При одновременном применении замедляется метаболизм ламотриджина и увеличивается его T_1/2.

При одновременном применении с мефлохином повышается метаболизм вальпроевой кислоты в плазме крови и повышается риск развития судорог.

При одновременном применении с меропенемом возможно снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови; с примидоном - повышение концентрации примидона в плазме крови; с салицилатами - возможно усиление эффектов вальпроевой кислоты вследствие ее вытеснения салицилатами из связи с белками плазмы крови.

При одновременном применении с фелбаматом повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови, что сопровождается проявлениями токсического действия (тошнота, сонливость, головная боль, уменьшение количества тромбоцитов, когнитивные нарушения).

При одновременном применении с фенитоином в течение нескольких первых недель общая концентрация фенитоина в плазме крови может уменьшаться за счет его вытеснения из мест связывания с белками плазмы вальпроатом натрия, индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма фенитоина. Далее происходит ингибирование метаболизма фенитоина вальпроатом и, вследствие этого, повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин уменьшает концентрацию вальпроата в плазме крови, вероятно, за счет повышения его метаболизма в печени. Полагают, что фенитоин как индуктор печеночных ферментов, возможно, также повышает образование второстепенного, но обладающего гепатотоксичностью, метаболита вальпроевой кислоты.

При одновременном применении вальпроевая кислота вытесняет фенобарбитал из связи с белками плазмы, в результате увеличивается его концентрация в плазме крови. Фенобарбитал повышает скорость метаболизма вальпроевой кислоты, что приводит к уменьшению ее концентрации в плазме крови.

Имеются сообщения об усилении эффектов флувоксамина и флуоксетина при их одновременном применении с вальпроевой кислотой. При одновременном применении с флуоксетином у некоторых пациентов наблюдалось увеличение или уменьшение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.

При одновременном применении циметидина, эритромицина возможно повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме за счет снижения ее метаболизма в печени.