Бициллин-5 и Цефпар СВ

Ифекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными возбудителями:

• продолжительная (круглогодичная) профилактика рецидивов ревматизма;
• сифилис, фрамбезия;
• стрептококковые инфекции (исключая инфекции, вызванные стрептококками группы В) - острый тонзиллит, скарлатина, раневые инфекции, рожистое воспаление.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами:

• инфекции верхних и нижних дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящих путей;
• перитонит, холецистит, холангит;
• сепсис, менингит;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• воспалительные заболевания органов малого таза, включая эндометрит, гонорею.

Внутримышечно.

Взрослым по 1.2 млн.ЕД+300 тыс.ЕД 1 раз в 4 недели.

Детям дошкольного возраста - 480 тыс.ЕД+120 тыс.ЕД 1 раз в 3 недели, детям старше 8 лет - 960 тыс.ЕД+240 тыс.ЕД 1 раз в 4 недели.

Для приготовсления суспензии используют стерильную воду д/и, изотонический раствор натрия хлорида или 0.25-0.5% раствор прокаина (новокаина).

Суспензию Бициллин -5 готовят асептически, непосредственно перед употреблением (ex tempore): во флакон с препаратом под давлением медленно (со скоростью 5 мл за 20-25 сек) вводят 5-6 мл растворителя. Содержимое флакона перемешивают и встряхивают вдоль продольной оси флакона до образования гомогенной суспензии. Допускается наличие пузырьков на поверхности суспензии у стенок флакона. Суспензию Бициллин -5 немедленно после приготовления вводят глубоко внутримышечно в верхний наружный квадрант ягодичной мышцы. Растирание ягодичной мышцы после инъекции не рекомендуется. При задержке введения немедленно после приготовления изменяются физические и коллоидные свойства суспензии, в результате чего может затруднятьбся ее движение через иглу шприца.

Внутривенно (струйно и капельно) и внутримышечно.

Применение у взрослых

У взрослых цефоперазон+сульбактам рекомендуется использовать в следующих суточных дозах:

Суточную дозу следует делить на равные части и вводить каждые 12 ч. При тяжелых и устойчивых к стандартным дозам инфекциях суточная доза цефоперазона+сульбактам может быть увеличена до 8 г при соотношении основных компонентов 1:1 (т.е. 4 г цефоперазона). При необходимости введения более 8 г (при соотношении основных компонентов 1:1) увеличение дозы достигается за счет дополнительного введения цефоперазона. Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 12 ч. Рекомендуемая максимальная суточная доза сульбактама составляет 4 г.

Применение при нарушении функции почек

У больных с клиренсом креатинина 15-30 мл/мин максимальная доза сульбактама составляет

1 г каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама 2 г), а у больных с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин максимальная доза сульбактама составляет 500 мг каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама 1 г). При тяжелых инфекциях может потребоваться дополнительное введение цефоперазона.

Фармакокинетика сульбактама значительно изменяется при гемодиализе. Период полувыведения цефоперазона из плазмы крови несколько снижается во время гемодиализа. Следовательно, введение препарата следует планировать после диализа.

Применение при нарушении функции печени

Если регулярное мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона не проводится, то максимальная суточная доза не должна превышать 2 г (см. раздел «Особые указания»).

Применение у детей

У детей цефоперазон+сульбактам рекомендуется применять в следующих суточных дозах:

Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 6-12 ч.

При тяжелых и устойчивых к стандартным дозам инфекциях суточная доза может быть увеличена до 160 мг/кг/сут при соотношении основных компонентов 1:1. Суточную дозу делят на 2-4 равные части. При необходимости введения более 80 мг/кг/суг, рассчитанных по активности цефоперазона, увеличение дозы достигается за счет дополнительного введения цефоперазона.

Применение у новорожденных

У новорожденных в течение первой недели жизни препарат следует вводить каждые 12 ч. Максимальная суточная доза сульбактама у детей не должна превышать 80 мг/кг/сут. Способ приготовления растворов для парентерального применения Разведение:

Внутримышечное введение:

Для растворения используют стерильную воду для инъекций (см. таблицу). В случае введения препарата в концентрации, превышающей 250 мг/мл, рекомендуется приготовление раствора с использованием лидокаина. Разведение проводят в 2 этапа - во флакон, содержащий 1 г препарата, добавляют 1.3 мл стерильной воды для иньекций, во флакон, содержащий 2 г - 2.6 мл, взбалтывают до полного растворения, а затем прибавляют во флакон, содержащий 1 г препарата - 0.4 мл, во флакон, содержащий 2 г - 0.8 мл 2 % раствора лидокаина гидрохлорида. Конечный раствор будет содержать в 1 мл 0.5 % раствора лидокаина гидрохлорида около 250 мг цефоперазона и около 250 мг сульбактама.

Внутривенное введение:

Для в/в введения содержимое флакона растворяют в адекватном объеме (см. таблицу) 5% раствора декстрозы, 0.9% раствора натрия хлорида, 5% раствора декстрозы в 0.225% растворе натрия хлорида, 5% раствора декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида или стерильной воды для инъекций и вводят в течение 3 мин.

Для в/в инфузионного введения растворяют, как было указано выше, затем разводят до 20-100 мл тем же растворителем и вводят в течение 15-60 мин.

Приготовление раствора с использованием лактата Рингера. Так как лактат Рингера не пригоден для первоначального разведения, раствор готовят в два этапа: сначала используют стерильную воду для инъекций (см. таблицу), а затем полученный раствор разводят раствором лактата Рингера до концентрации сульбактама 5 мг/мл. Инфузию проводят в течение 15-60 мин.

• гиперчувствительность к препарату, бензилпенициллину и к другим бета-лактамным антибиотикам;
• период лактации.

С осторожностью: беременность, почечная недостаточность, отягощенный аллергоанамнез, бронхиальная астма, псевдомембранозный колит.

• повышенная чувствительность к сульбактаму, цефоперазону, пенициллинам и другим бета-лактамным антибиотикам.

С осторожностью: тяжелые нарушения функции почек и печени, колит (в т.ч. в анамнезе), детский возраст до 3 месяцев.

Аллергические реакции: анафилактический шок, анафилактоидные реакции, крапивниыа, лихорадка, артралгия, ангионевротический отек, мультиформная экссудативная эритема,эксфолиативный дерматит.

Лабораторные показатели: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, гипокоагуляция.

Прочие: стоматит, глоссит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит.

Аллергические реакции: макулопапулезная сыпь, крапивница, зуд, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактический шок.

Со стороны системы кроветворения: кровотечения (дефицит витамина К), снижение числа нейтрофилов. При длительном лечении развивается обратимая нейтропения, снижение уровня гемоглобина и гематокрита, преходящая эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, гипопротромбинемия.

Местные реакции: иногда после в/м инъекции наблюдается преходящая боль и жжение в месте инъекции. При в/в введении препарата может развиться флебит в месте введения.

Лабораторные показатели: гиперкреатининемия, преходящее повышение печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови, гематурия, ложно-положительная проба Кумбса. При использовании раствора Бенедикта или Фелинга может наблюдаться ложноположительная реакция на глюкозу в моче.

Прочие: головная боль, лихорадка, озноб, васкулит.

Комбинированный бактерицидный антибиотик, состоящий из двух солей бензилпенициллина длительного действия.

Подавляет синтез клеточной стенки микроорганизма. Активен в отношении грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus spp. (необразующих пенициллиназу), Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Corynebacterium diphtheriae, анаэробных спорообразующих палочек, Bacillus anthracis, Clostridium spp., Actinomyces israelii; грамотрицательных микроорганизмов: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Treponema spp.

К действию препарата устойчивы штаммы Staphylococcus spp., продуцирующие пенициллиназу.

Антибактериальным компонентом цефоперазона+сульбактам является цефоперазон - цефалоспорин III поколения, который действует на чувствительные микроорганизмы во время их активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки. Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetobacter). Однако было отмечено, что он является необратимым ингибитором большинства основных бета-лактамаз, которые продуцируются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам. Способность сульбактама предупреждать разрушение пенициллинов и цефалоспоринов устойчивыми микроорганизмами была подтверждена в исследованиях с использованием резистентных штаммов, в отношении которых сульбактам обладал выраженным синергизмом с пенициллинами и цефалоспоринами. Кроме того, сульбактам взаимодействует с некоторыми пенициллин-связывающими белками, поэтому цефоперазон+сульбактам часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем один цефоперазон.

Комбинация сульбактама и цефоперазона активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, она обладает синергизмом в отношении различных микроорганизмов, прежде всего: Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Staphylococcus spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Цефоперазон+сульбактам активен in vitro в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов.

Грамположительные микроорганизмы:

Staphylococcus aureus (продуцирующийи не продуцирующий пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Streptococcus agalacliae (бета-гемолитический стрептококк группы В), большинство других штаммов бета-гемолитических стрептококков, многие штаммы Enterococcus faecalis.

Грамотрицательные микроорганизмы:

Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia spp., Serratia spp. (включая Serratia marcescens). Salmonella spp. и Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие Pseudomonas spp., Acinelobacler calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica.

Анаэробные микроорганизмы:

Грамотрицательные палочки (включая Bacteroides fragilis, другие Bacteroides spp. и Fusobacterium spp.). Грамположительные и грамотрицательные кокки (Включая Peplococcus spp., Peptostreptococcusspp. и Veillonellaspp.). Грамположительные палочки (включая Clostridium spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp.).

Бициллин -5 является препаратом пролонгированного действия, высокая концентрация антибиотика в крови сохраняется до 4-х недель.

Бензатина бензилпенициллин

После внутримышечной инъекции бензатина бензилпенициллин очень медленно гидролизуется, высвобождая бензилпенициллин. Максимальная концентрация препарата в сыворотке крови достигается через 12-24 часа после инъекции. Длительный период полувыведения обеспечивает стабильную и длительную концентрацию препарата в крови: на 14 день после выведения 2400000 МЕ препарата концентрация в сыворотке составляет 0.12 мкг/мл; на 21-й день после введения 1200000 МЕ препарата - 0.06 мкг/мл (1 МЕ=0.6 мкг). Диффузия препарата в жидкости полная, диффузия в ткани очень слабая. Связь с белками плазмы 40-60%. Бензатина бензилпенициллин проходит в небольших количествах через плацентарный барьер, а также проникает в грудное молоко матери. Биотрансформация препарата незначительная. Выводится преимущественно почками в неизменном виде. За 8 суток выделяется до 33% введенной дозы.

Бензилпенициллин

Максимальная концентрация в плазме крови при внутремышечном введении достигается через 20-30 мин. Период полувыведения препарата состваляет 30-60 мин, при почечной недостаточности 4-10 ч и более. Связь с белками плазмы - 60%. Проникает в органы, ткани и биологические жидкости, кроме ликвора, тканей глаза и предстательной железы. При воспалении менингиальных оболочек проникает через гематоэнцефалический барьер. Проходит через плаценту и проникает в грудное молоко. Выводиться почками в неизменном виде.

Максимальные концентрации сульбактама и цефоперазона после внутривенного введения (в/в) 2 г цефоперазона+сульбактам (1 г сульбактама, 1 г цефоперазона) в течение 5 мин составили в среднем 130 и 237 мкг/мл соответственно. Это отражает более высокий объем распределения сульбактама по сравнению с таковым цефоперазона.

Как сульбактам, так и цефоперазон хорошо распределяются в различных тканях и жидкостях, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку и др. Сульбактам и цефоперазон проникают через плацентарный барьер. При повторном применении значимых изменений фармакокинетики обоих компонентов препарата не отмечено. При введении препарата каждые 8-12 ч кумуляции не наблюдалось. Приблизительно 84% дозы сульбактама и 25% дозы цефоперазона, введенных в виде комбинации - цефоперазон+сульбактам, выводится почками. Оставшаяся часть цефоперазона выводится с желчью. Цефоперазон не вытесняет билирубин из связи с белками плазмы. T_1/2 сульбактама составляет в среднем около 1 ч, цефоперазона - 1.7 ч. Сывороточная концентрация пропорциональна введенной дозе.

При нарушении функции печени

Цефоперазон активно выводится с желчью. T_1/2 цефоперазона обычно удлиняется, а экскреция препарата почками увеличивается у больных с заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей. Даже при тяжелом нарушении функции печени в желчи достигается терапевтическая концентрация цефоперазона, а период полувыведения увеличивается только 2-4 раза.

При нарушении функции почек

У больных с различной степенью нарушений функции почек, получавших цефоперазон+сульбактам, выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным клиренсом креатинина. У больных терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение T_1/2 сульбактама (до 9.7 ч). Гемодиализ вызывал значительные изменения периода полувыведения, общего клиренса и объема распределения сульбактама.

Применение у пожилых людей

Фармакокинетика цефоперазона + сульбактама изучалась у пожилых людей с почечной недостаточностью и нарушениями функции печени. По сравнению со здоровыми добровольцами выявлено увеличение длительности T_1/2, снижение клиренса и повышение Vd как сульбактама, так и цефоперазона. Фармакокинетика сульбактама коррелировала со степенью нарушения функции почек, а фармакокинетика цефоперазона - со степенью нарушения функции печени.

Применение у детей

В исследованиях у детей не было выявлено существенных изменений фармакокинетики компонентов цефоперазона+сульбактам по сравнению с таковыми у взрослых. T_1/2 сульбактама у детей составлял от 0.9 до 1.4 ч, цефоперазона - от 1.4 до 1.9 ч.

Бициллин -5 в небольших количествах проникает через плацентарный барьер и в молоко матери. Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание при необходимости назначения препарата.

При беременности препарат применяют только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Нельзя вводить подкожно, внутривенно, эндолюмбально, а также в полости тела.

При случайном внутрисосудистом введении могут отмечаться преходящее чувство угнетенности, тревоги и нарушения зрения (синдром Уанье). Для того чтобы избежать случайного внутрисосудистого введения препарата, рекомендуется перед проведением внутримышечной инъекции произвести аспирацию с целью выявления возможного попадания иглы в сосуд.

При лечении сифилиса перед началом терапии и затем в течение 4 месяцев необходимо проведение микроскопических и серологических исследований. В связи с развитием грибковых инфекций целесообразно одновременно назначать витамины группы В и витамин С, а при необходимости - противогрибковые препараты для системного применения. Необходимо учитывать, что применение недостаточных доз или слишком раннее прекращение лечения часто приводит к появлению резистентых штаммов возбудителей.

Риск реакций гиперчувствительности, в том числе приводящих к смерти, выше у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались реакции гиперчувствительности ко многим аллергенам. При возникновении аллергической реакции необходимо отменить препарат и назначить адекватную терапию.

При серьезных анафилактических реакциях необходимо неотложное введение эпинефрина. Внутривенно вводят глюкокортикостероиды и обеспечивают проходимость дыхательных путей, включая интубацию.

Изменение дозы может потребоваться в случаях тяжелой обструкции желчных путей, тяжелых заболеваний печени, а также нарушения функции почек, сочетающегося с любым из указанных состояний.

У больных с нарушением функции печени и сопутствующим нарушением функции почек необходимо мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона и коррекция его дозы в случае необходимости. Если регулярное мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона в таких случаях не проводится, то его суточная доза не должна превышать 2 г.

При использовании раствора Бенедикта или Фелинга может наблюдаться ложноположительная реакция на глюкозу в моче.

При одновременном использовании аминогликозидов необходимо контролировать функцию почек.

При лечении цефоперазоном в редких случаях развивался дефицит витамина К. К группе риска можно отнести пациентов, получающих неполноценное питание, страдающих мальабсорбцией (например, при муковисцидозе) и длительно находящихся на внутривенном искусственном питании. В таких случаях, а также у больных, получающих антикоагулянты, необходимо контролировать протромбиновое время и при наличии показаний назначать витамин К.

При длительном лечении может наблюдаться избыточный рост нечувствительных микроорганизмов. При длительной терапии рекомендуется периодически контролировать показатели функции внутренних органов, включая почки, печень и систему кроветворения.

Бактерицидные антибиотики (в т.ч. цефалоспорины, ванкомицин, рифампицин, аминогликозиды) оказывают синергидное действие; бактериостатические (в т.ч. макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины) - антагонистическое.

Повышает эффективность непрямых антикоагулянтов (подавляя кишечную микрофлору, снижает протромбиновый индекс); снижает эффективность пероральных контрацептивов, лекарственных средств, в процесе метаболизма которых образуется парааминобензойная кислота, этинилэстрадиола - риск развития кровотечений "прорыва".

Диуретики, аллопуринол, блокаторы канальцевой секреции, фенилбутазон, НПВС, снижая канальцевую секрецию, повышают концентрацию бензилпенициллина в крови и тканях.

Аллопуринол повышает риск развития аллергических реакций (кожной сыпи).

Растворы цефоперазона+сульбактам и аминогликозидов не следует прямо смешивать, учитывая фармацевтическую несовместимость между ними. Если проводится комбинированная терапия, то два препарата вводят путем последовательных инфузий с использованием отдельных вторичных катетеров, а первичный катетер промывают между введением доз препаратов. Интервалы между введением в течение дня должны быть как можно большими.

При употреблении этанола во время лечения цефоперазоном и в течение до 5 дней после его введения возможно развитие дисульфирамоподобных эффектов, характеризующихся «приливами», потливостью, головной болью и тахикардией.

У больных, которым необходимо искусственное питание (внутрь или парентерально), следует избегать применения растворов, содержащих этанол.

Симптомы: неврологические нарушения, включая судороги.

Лечение: симптоматическое, эффективен гемодиализ, особенно у больных с нарушенной функцией почек.