Бициллин-5 и Эуфиллин

Ифекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными возбудителями:

• продолжительная (круглогодичная) профилактика рецидивов ревматизма;
• сифилис, фрамбезия;
• стрептококковые инфекции (исключая инфекции, вызванные стрептококками группы В) - острый тонзиллит, скарлатина, раневые инфекции, рожистое воспаление.

Для парентерального применения: астматический статус (дополнительная терапия), апноэ новорожденных, нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу (в составе комбинированной терапии), левожелудочковая недостаточность с бронхоспазмом и нарушением дыхания по типу Чейна-Стокса, отечный синдром почечного генеза (в составе комплексной терапии); острая и хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Для приема внутрь: бронхообструктивный синдром различного генеза (в т.ч. бронхиальная астма, ХОБЛ, включая эмфизему легких, хронический обструктивный бронхит), гипертензия в малом круге кровообращения, легочное сердце, ночное апноэ; острая и хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Внутримышечно.

Взрослым по 1.2 млн.ЕД+300 тыс.ЕД 1 раз в 4 недели.

Детям дошкольного возраста - 480 тыс.ЕД+120 тыс.ЕД 1 раз в 3 недели, детям старше 8 лет - 960 тыс.ЕД+240 тыс.ЕД 1 раз в 4 недели.

Для приготовсления суспензии используют стерильную воду д/и, изотонический раствор натрия хлорида или 0.25-0.5% раствор прокаина (новокаина).

Суспензию Бициллин -5 готовят асептически, непосредственно перед употреблением (ex tempore): во флакон с препаратом под давлением медленно (со скоростью 5 мл за 20-25 сек) вводят 5-6 мл растворителя. Содержимое флакона перемешивают и встряхивают вдоль продольной оси флакона до образования гомогенной суспензии. Допускается наличие пузырьков на поверхности суспензии у стенок флакона. Суспензию Бициллин -5 немедленно после приготовления вводят глубоко внутримышечно в верхний наружный квадрант ягодичной мышцы. Растирание ягодичной мышцы после инъекции не рекомендуется. При задержке введения немедленно после приготовления изменяются физические и коллоидные свойства суспензии, в результате чего может затруднятьбся ее движение через иглу шприца.

Внутрь, взрослым следует назначать по 150 мг на прием 1-3 раза в день после еды. Детям внутрь следует назначать из расчета 7-10 мг/кг в сут в 4 приема. Длительность курса лечения - от нескольких дней до нескольких месяцев, в зависимости от течения заболевания и переносимости препарата.

Высшие дозы эуфиллина для взрослых внутрь: разовая – 0.5 г, суточная – 1.5 г. Высшие дозы для детей внутрь: разовая - 7 мг/кг, суточная - 15 мг/кг.

• гиперчувствительность к препарату, бензилпенициллину и к другим бета-лактамным антибиотикам;
• период лактации.

С осторожностью: беременность, почечная недостаточность, отягощенный аллергоанамнез, бронхиальная астма, псевдомембранозный колит.

Гиперчувствительность (в т.ч. к другим производным ксантина: кофеин, пентоксифиллин, теобромин), эпилепсия, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в стадии обострения), гастрит с повышенной кислотностью, артериальная гипер- или гипотензия тяжелого течения, тахиаритмии, геморрагический инсульт, кровоизлияние в сетчатку глаза, детский возраст (до 3 лет).

С осторожностью. Тяжелая коронарная недостаточность (острая фаза инфаркта миокарда, стенокардия), распространенный атеросклероз сосудов, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, частая желудочковая экстрасистолия, повышенная судорожная готовность, печеночная и/или почечная недостаточность, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (в анамнезе), кровотечение из желучно-кишечного тракта в недавнем анамнезе, неконтролируемый гипотиреоз (возможность кумуляции) или тиреотоксикоз, длительная гипертермия, гастроэзофагеальный рефлюкс, гиперплазия предстательной железы, беременность, период лактации, пожилой возраст, детский возраст. Назначают одновременно с антикоагулянтами.

Аллергические реакции: анафилактический шок, анафилактоидные реакции, крапивниыа, лихорадка, артралгия, ангионевротический отек, мультиформная экссудативная эритема,эксфолиативный дерматит.

Лабораторные показатели: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, гипокоагуляция.

Прочие: стоматит, глоссит.

Со стороны нервной системы: головокружение, нарушения сна, беспокойство, тремор, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, нарушения сердечного ритма; при быстром в/в введении - появление болей в области сердца, снижение АД, тахикардия (в т.ч. у плода при приеме в III триместре беременности), аритмии, снижение АД, кардиалгия, увеличение частоты приступов стенокардии.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастроэзофагеальный рефлюкс, изжога, обострение язвенной болезни, диарея; при продолжительном приеме внутрь - анорексия.

Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, гематурия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, лихорадка.

Со стороны обмена веществ: редко - гипогликемия.

Местные реакции: уплотнение, гиперемия, болезненность в месте инъекции; при ректальном применении раздражение слизистой оболочки прямой кишки, проктит.

Прочие: боль в груди, тахипноэ, ощущение приливов к лицу, альбуминурия, гематурия, гипогликемия, усиление диуреза, повышенное потоотделение.

Комбинированный бактерицидный антибиотик, состоящий из двух солей бензилпенициллина длительного действия.

Подавляет синтез клеточной стенки микроорганизма. Активен в отношении грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus spp. (необразующих пенициллиназу), Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Corynebacterium diphtheriae, анаэробных спорообразующих палочек, Bacillus anthracis, Clostridium spp., Actinomyces israelii; грамотрицательных микроорганизмов: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Treponema spp.

К действию препарата устойчивы штаммы Staphylococcus spp., продуцирующие пенициллиназу.

Бронхолитическое средство, ингибитор ФДЭ. Представляет собой этилендиаминовую соль теофиллина (что облегчает растворимость и увеличивает абсорбцию). Оказывает бронхорасширяющее действие, обусловленное, по-видимому, прямым расслабляющим влиянием на гладкую мускулатуру дыхательных путей и кровеносных сосудов легких. Полагают, что это действие вызвано избирательным подавлением активности специфических ФДЭ, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации цАМФ. Результаты экспериментальных исследований in vitro показывают, что основную роль, по-видимому, играют изоферменты III и IV типов. Подавление активности этих изоферментов может также вызывать некоторые побочные эффекты аминофиллина (теофиллина), в т.ч. рвоту, артериальную гипотензию и тахикардию. Блокирует аденозиновые (пуриновые) рецепторы, что может быть одним из факторов действия на бронхи.

Уменьшает гиперреактивность дыхательных путей, связанную с поздней фазой реакции, вызываемой вдыханием аллергенов, посредством неизвестного механизма, который не относится к ингибированию ФДЭ или к блокаде действия аденозина. Имеются сообщения о том, что аминофиллин увеличивает число и активность Т-супрессоров в периферической крови.

Повышает мукоцилиарный клиренс, стимулирует сокращение диафрагмы, улучшает функцию дыхательных и межреберных мышц, стимулирует дыхательный центр, повышает его чувствительность к углекислому газу и улучшает альвеолярную вентиляцию, что в конечном итоге приводит к снижению тяжести и частоты эпизодов апноэ. Нормализуя дыхательную функцию, способствует насыщению крови кислородом и снижению концентрации углекислоты. Усиливает вентиляцию легких в условиях гипокалиемии.

Оказывает стимулирующее влияние на деятельность сердца, увеличивает силу и ЧСС, увеличивает коронарный кровоток и повышает потребность миокарда в кислороде. Снижает тонус кровеносных сосудов (главным образом сосудов мозга, кожи и почек). Оказывает периферическое венодилатирующее действие, уменьшает легочное сосудистое сопротивление, понижает давление в малом круге кровообращения. Увеличивает почечный кровоток, оказывает умеренный диуретический эффект. Расширяет внепеченочные желчные пути. Стабилизирует мембраны тучных клеток, тормозит высвобождение медиаторов аллергических реакций. Тормозит агрегацию тромбоцитов (подавляет фактор активации тромбоцитов и PgE_2α), повышает устойчивость эритроцитов к деформации (улучшает реологические свойства крови), уменьшает тромбообразование и нормализует микроциркуляцию. Обладает токолитическим действием, повышает кислотность желудочного сока. В высоких дозах обладает эпилептогенным действием.

Бициллин -5 является препаратом пролонгированного действия, высокая концентрация антибиотика в крови сохраняется до 4-х недель.

Бензатина бензилпенициллин

После внутримышечной инъекции бензатина бензилпенициллин очень медленно гидролизуется, высвобождая бензилпенициллин. Максимальная концентрация препарата в сыворотке крови достигается через 12-24 часа после инъекции. Длительный период полувыведения обеспечивает стабильную и длительную концентрацию препарата в крови: на 14 день после выведения 2400000 МЕ препарата концентрация в сыворотке составляет 0.12 мкг/мл; на 21-й день после введения 1200000 МЕ препарата - 0.06 мкг/мл (1 МЕ=0.6 мкг). Диффузия препарата в жидкости полная, диффузия в ткани очень слабая. Связь с белками плазмы 40-60%. Бензатина бензилпенициллин проходит в небольших количествах через плацентарный барьер, а также проникает в грудное молоко матери. Биотрансформация препарата незначительная. Выводится преимущественно почками в неизменном виде. За 8 суток выделяется до 33% введенной дозы.

Бензилпенициллин

Максимальная концентрация в плазме крови при внутремышечном введении достигается через 20-30 мин. Период полувыведения препарата состваляет 30-60 мин, при почечной недостаточности 4-10 ч и более. Связь с белками плазмы - 60%. Проникает в органы, ткани и биологические жидкости, кроме ликвора, тканей глаза и предстательной железы. При воспалении менингиальных оболочек проникает через гематоэнцефалический барьер. Проходит через плаценту и проникает в грудное молоко. Выводиться почками в неизменном виде.

В организме аминофиллин метаболизируется при физиологических значениях pH с высвобождением свободного теофиллина. Бронходилатирующие свойства проявляются при концентрациях теофиллина в плазме крови 10-20 мкг/мл. Концентрация свыше 20 мг/мл является токсической. Возбуждающий эффект на дыхательный центр реализуется при более низкой концентрации - 5-10 мкг/мл.

Связывание теофиллина с белками плазмы составляет приблизительно 40%; у новорожденных, а также у взрослых с заболеваниями связывание уменьшается. Связывание с белками плазмы у взрослых составляет около 60%, у новорожденных - 36%, у больных циррозом печени - 36%. Проникает через плацентарный барьер (концентрация в сыворотке крови плода несколько выше, чем в сыворотке матери). Выделяется с грудным молоком.

Теофиллин метаболизируется в печени при участии нескольких изоферментов цитохрома P450, наиболее важным из которых является CYP1A2. В процессе метаболизма образуются 1,3-диметилмочевая кислота, 1-метилмочевая кислота и 3-метилксантин. Эти метаболиты выводятся с мочой. В неизмененном виде у взрослых выводится 10%. У новорожденных значительная часть выводится в виде кофеина (из-за незрелости путей его дальнейшего метаболизма), в неизмененном виде - 50%.

Значительные индивидуальные различия скорости печеночного метаболизма теофиллина являются причиной выраженной вариабельности значений клиренса, концентрации в плазме, периода полувыведения. На печеночный метаболизм влияют такие факторы как возраст, пристрастие к курению табака, диета, заболевания, одновременно проводимая лекарственная терапия.

T_1/2 теофиллина у некурящих пациентов с бронхиальной астмой практически без патологических изменений со стороны других органов и систем составляет 6-12 ч, у курящих - 4-5 ч, у детей - 1-5 ч, у новорожденных и недоношенных детей - 10-45 ч.

T_1/2 теофиллина увеличивается у лиц пожилого возраста и у пациентов с сердечной недостаточностью или заболеваниями печени.

Клиренс уменьшается при сердечной недостаточности, нарушениях функции печени, хроническом алкоголизме, отеке легких, ХОБЛ.

Этилендиамин не влияет на фармакокинетику теофиллина.

Бициллин -5 в небольших количествах проникает через плацентарный барьер и в молоко матери. Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание при необходимости назначения препарата.

Теофиллин проникает через плацентарный барьер. Применение аминофиллина при беременности может привести к созданию потенциально опасных концентраций теофиллина и кофеина в плазме крови новорожденного. Новорожденным, матери которых при беременности получали аминофиллин (особенно в III триместре), требуется медицинское наблюдение для контроля возможных симптомов интоксикации теофиллина.

Теофиллин выделяется с грудным молоком. При применении аминофиллина у кормящей матери в период лактации возможно появление раздражительности у ребенка.

Таким образом, применение аминофиллина при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) возможно в случаях, когда предполагаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Нельзя вводить подкожно, внутривенно, эндолюмбально, а также в полости тела.

При случайном внутрисосудистом введении могут отмечаться преходящее чувство угнетенности, тревоги и нарушения зрения (синдром Уанье). Для того чтобы избежать случайного внутрисосудистого введения препарата, рекомендуется перед проведением внутримышечной инъекции произвести аспирацию с целью выявления возможного попадания иглы в сосуд.

При лечении сифилиса перед началом терапии и затем в течение 4 месяцев необходимо проведение микроскопических и серологических исследований. В связи с развитием грибковых инфекций целесообразно одновременно назначать витамины группы В и витамин С, а при необходимости - противогрибковые препараты для системного применения. Необходимо учитывать, что применение недостаточных доз или слишком раннее прекращение лечения часто приводит к появлению резистентых штаммов возбудителей.

C осторожностью применять при тяжелой коронарной недостаточности (острая фаза инфаркта миокарда, стенокардия), распространенном атеросклерозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, частой желудочковой экстрасистолии, повышенной судорожной готовности, при печеночной и/или почечной недостаточности, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (в анамнезе), при недавно перенесенном кровотечении из ЖКТ, неконтролируемом гипотиреозе (возможность кумуляции) или тиреотоксикозе, при длительной гипертермии, гастроэзофагеальном рефлюксе, гипертрофии предстательной железы, у пациентов в пожилого возраста, у детей (особенно внутрь).

Коррекция режима дозирования аминофиллина может потребоваться при сердечной недостаточности, нарушениях функции печени, хроническом алкоголизме, лихорадке, ОРЗ.

У пациентов пожилого возраста может потребоваться уменьшение дозы.

При замене применяемой лекарственной формы аминофиллина на другую необходимо клиническое наблюдение и контроль концентрации теофиллина в плазме крови.

Аминофиллин не применяют одновременно с другими производными ксантина. В период лечения следует избегать употребления пищевых продуктов, содержащих производные ксантина (крепкий кофе, чай).

С осторожностью применяют одновременно с антикоагулянтами, с другими производными теофиллина или пурина.

Следует избегать одновременного применения с бета-адреноблокаторами.

Аминофиллин не следует применять одновременно с раствором глюкозы.

Не применять ректально у детей.

Бактерицидные антибиотики (в т.ч. цефалоспорины, ванкомицин, рифампицин, аминогликозиды) оказывают синергидное действие; бактериостатические (в т.ч. макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины) - антагонистическое.

Повышает эффективность непрямых антикоагулянтов (подавляя кишечную микрофлору, снижает протромбиновый индекс); снижает эффективность пероральных контрацептивов, лекарственных средств, в процесе метаболизма которых образуется парааминобензойная кислота, этинилэстрадиола - риск развития кровотечений "прорыва".

Диуретики, аллопуринол, блокаторы канальцевой секреции, фенилбутазон, НПВС, снижая канальцевую секрецию, повышают концентрацию бензилпенициллина в крови и тканях.

Аллопуринол повышает риск развития аллергических реакций (кожной сыпи).

Повышает вероятность развития побочных эффектов глюкокортикостероидов, минералокортикостероидов (гипернатриемия), средств для общей анестезии (возрастает риск возникновения желудочковых аритмий), ксантинов и средств, возбуждающих центральную нервную систему (увеличивает нейротоксичность), бета-адреностимуляторов. Противодиарейные препараты и энтеросорбенты снижают всасывание аминофиллина. Рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, изониазид, карбамазепин, сульфинпиразон, аминоглутетимид, пероральные эстрогенсодержащие контрацептивы и морацизин, являясь индукторами микросомальных ферментов печени, повышают клиренс аминофиллина, что может потребовать увеличения его дозы. При одновременном применении с антибиотиками группы макролидов, линкомицином, аллопуринолом, циметидином, изопреналином, эноксацином, небольшими дозами этанола, дисульфирамом, фторхинолонами, рекомбинантным интерфероном-альфа, метотрексатом, мексилетином, пропафеноном, тиабендазолом, тиклопидином, верапамилом и при вакцинации против гриппа интенсивность действия аминофиллина может увеличиваться, что может потребовать снижения его дозы. Усиливает действие бета-адреностимуляторов и диуретиков (в том числе за счет увеличения клубочковой фильтрации), снижает эффективность препаратов лития и бета-адреноблокаторов. Совместим со спазмолитиками, не применяют совместно с другими производными ксантина.

Симптомы: снижение аппетита, гастралгия, диарея, тошнота, рвота (в том числе с кровью), желудочно-кишечное кровотечение, тахипноэ, гиперемия кожи лица, тахикардия, желудочковые аритмии, бессонница, двигательное возбуждение, тревожность, светобоязнь, тремор, судороги. При тяжелом отравлении могут развиться эпилептоидные припадки (особенно у детей без возникновения каких-либо предвестников), гипоксия, метаболический ацидоз, гипергликемия, гипокалиемия, снижение артериального давления, некроз скелетных мышц, спутанность сознания, почечная недостаточность с миоглобинурией.

Лечение: отмена препарата, промывание желудка, применение активированного угля, слабительных лекарственных средств, промывание кишечника комбинацией полиэтиленгликоля и электролитов, форсированный диурез, гемосорбция, плазмосорбция, гемодиализ (эффективность не высока, перитонеальный диализ не эффективен), симптоматическая терапия (в том числе метоклопрамид и ондансетрон - при рвоте). При возникновении судорог поддерживать проходимость дыхательных путей и проводить оксигенотерапию. Для купирования припадка – в/в диазепам 0.1-0.3 мг/кг (но не более 10 мг). При сильной тошноте и рвоте - метоклопрамид или ондансетрон (в/в).