Блазтера и Гликсамби

• гиперкальциемия (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л), индуцированная злокачественными опухолями;
• метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях и миеломная болезнь (для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, уменьшения гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии).

Пациентам с сахарным диабетом 2 типа в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям с целью улучшения гликемического контроля.

Препарат вводят в/в капельно в течение не менее 15 мин.

При гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями, при концентрации скорректированного по альбумину сывороточного кальция ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л максимальная рекомендуемая доза составляет 4 мг.

Перед инфузией необходимо проверить концентрацию креатинина в сыворотке крови. Коррекция режима дозирования у пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени (концентрация сывороточного креатинина <400 мкмоль/л или <4.5 мг/дл) не требуется.

Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента (введение 0.9% раствора натрия хлорида перед, одновременно или после инфузии золедроновой кислоты). Повторное введение препарата в дозе 4 мг показано в случае ухудшения состояния после отчетливого эффекта (то есть достижения концентрации ионов кальция в сыворотке крови 2.7 ммоль/л и ниже) или в случае рефрактерности к первому введению. Интервал между первым и повторным введением должен быть не менее 1 недели для оценки эффекта.

При необходимости повторного введения золедроновой кислоты концентрацию креатинина сыворотки крови следует определять перед каждой инфузией.

При множественной миеломе и метастатическом поражении костей при солидных опухолях доза препарата Блазтера зависит от исходного КК, рассчитанного по формуле Кокрофта.

Рекомендуемые дозы у пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени (значения КК 30-60 мл/мин) приведены ниже.

После начала терапии золедроновой кислотой следует проводить определение концентрации сывороточного креатинина перед введением каждой дозы препарата.

При выявлении нарушений функции почек очередное введение препарата следует отложить. Нарушения функции почек определяются по следующим параметрам:

• для пациентов с нормальными исходными значениями креатинина (<1.4 мг/дл) - повышение на 0.5 мг/дл.
• для пациентов с отклонениями исходного уровня креатинина (>1.4 мг/дл) - повышение на 1 мг/дл.

Терапию золедроновой кислотой возобновляют только после того, как уровень креатинина достигает значений в пределах 10% от исходной величины, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.

Пациентам следует дополнительно к терапии золедроновой кислотой назначить кальций внутрь в дозе 500 мг/сут и витамин D внутрь в дозе 400 ME/сут.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Раствор готовят в асептических условиях. Содержимое флакона (4 мг золедроновой кислоты) растворяют в 5 мл воды для инъекций и осторожно встряхивают до полного растворения. Полученный раствор с необходимой дозой разводят в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Приготовленный раствор желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2-8°С не более чем 24 ч. Перед введением раствор следует выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры.

Общее время между разведением концентрата, хранением приготовленного раствора в холодильнике при температуре 2-8°С и окончанием введения препарата не должно превышать 24 ч.

Раствор золедроновой кислоты не следует смешивать с любыми другими лекарственными препаратами или с растворами, содержащими кальций или любые другие двухвалентные катионы, такими как раствор Рингера. Всегда следует использовать отдельную систему для инфузий.

Принимают внутрь, независимо от приема пищи, в любое время суток.

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг линаглиптина+10 мг эмпаглифлозина 1 раз/сут. Если эта доза хорошо переносится, но не обеспечивает адекватный гликемический контроль, можно увеличить дозу до 5 мг линаглиптина+25 мг эмпаглифлозина 1 раз/сут.

При применении препарата с инсулином и производными сульфонилмочевины может потребоваться снижение дозы инсулина/производных сульфонилмочевины с целью снижения риска развития гипогликемии.

• исходное тяжелое нарушение функции почек (КК<30 мл/мин);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность применения не изучались);
• повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью

При решении вопроса о применении золедроновой кислоты у больных с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек, необходимо оценить состояние больного и сделать вывод о том, преобладает ли потенциальная польза от введения препарата над возможным риском.

Осторожность следует соблюдать при применении золедроновой кислоты у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте (при применении других бисфосфонатов отмечались случаи бронхоспазма).

Сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; почечная недостаточность при стойкой СКФ <45 мл/мин/1.73 м²; беременность, период лактации (грудного вскармливания); возраст старше 85 лет; возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности); повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

Нежелательные реакции, связанные с применением золедроновой кислоты, обычно слабовыраженные. Критерии частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные сообщения).

Со стороны органов кроветворения: часто - анемия, иногда - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль; иногда - головокружение, парестезии, нарушения вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, тремор, чувство тревоги, расстройства сна; редко - спутанность сознания.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит; иногда - нечеткость зрения; очень редко - увеит, эписклерит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, анорексия; иногда - диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, кашель.

Дерматологические реакции: иногда - зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную), повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в костях, миалгия, артралгия, генерализованные боли; иногда - мышечные судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - выраженное повышение АД; редко - брадикардия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушения функции почек; иногда - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

Аллергические реакции: иногда - реакции повышенной чувствительности; редко - ангионевротический отек.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гипофосфатемия; часто - повышение сывороточных концентраций креатинина и мочевины, гипокальциемия; иногда - гипомагниемия, гипокалиемия; редко - гиперкалиемия, гипернатриемия.

Местные реакции: боль, раздражение, отечность, образование инфильтрата в месте введения препарата.

Прочие: часто - лихорадка, гриппоподобный синдром (включающий общее недомогание, озноб, болезненное состояние, повышение температуры тела); иногда - астения, периферические отеки; боль в грудной клетке, увеличение массы тела.

При лечении пациентов бисфосфонатами в клинической практике описаны редкие случаи развития остеонекроза челюсти (обычно после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства). Четкая причинная связь развития остеонекроза не установлена.

Аллергические реакции: часто - реакции гиперчувствительности; нечасто - ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином).

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, назофарингит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - гиповолемия.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - панкреатит; частота неизвестна - изъязвление слизистой оболочки полости рта.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - инфекции мочевыводящих путей, учащенное мочеиспускание; нечасто - дизурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - зуд; нечасто - сыпь.

Ингибитор костной резорбции. Золедроновая кислота относится к высокоэффективным бисфосфонатам, которые обладают избирательным действием на костную ткань. Препарат подавляет резорбцию костной ткани, действуя на остеокласты.

Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию кости, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при костных метастазах.

Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и у животных продемонстрировал антиангиогенное действие.

У больных раком предстательной железы и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костей золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическими.

У больных с опухолевой гиперкальциемией действие золедроновой кислоты характеризуется снижением концентрации кальция в сыворотке крови и выведения кальция с мочой. Среднее время до нормализации концентрации кальция составляет около 4 дней. К 10-му дню концентрация кальция нормализуется у 87-88% больных. Среднее время до рецидива (скорректированная по альбумину концентрация кальция сыворотки не менее 2.9 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью золедроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается.

Комбинированное гипогликемическое средство для приема внутрь.

Механизм действия эмпаглифлозина, независимый от метаболизма инсулина и функционального состояния β-клеток поджелудочной железы, отличается от механизма действия лекарственных средств, применяющихся в настоящее время для лечения сахарного диабета 2 типа, и дополняет их. Было установлено, что эмпаглифлозин потенцирует действие всех гипогликемических лекарственных препаратов с другим механизмом действия, в т.ч. ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Длительное применение комбинации эмпаглифлозина и линаглиптина приводило к значительному повышению чувствительности к инсулину, по сравнению с применением линаглиптина и эмпаглифлозина в виде монотерапии.

Линаглиптин является ингибитором фермента ДПП-4, который участвует в инактивации гормонов инкретинов - глюкагоноподобного пепетида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Линаглиптин активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности. Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4 и обладает в 10 000 раз большей селективностью по сравнению с ферментами ДПП-8 или ДПП-9 in vitro. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез инсулина и его секрецию β-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к нормализации концентрации глюкозы крови.

Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа с величиной концентрации, необходимой для ингибирования 50% активности фермента (IC₅₀), равной 1.3 нмоль. Селективность эмпаглифлозина в 5000 раз превышает селективность натрийзависимого переносчика глюкозы 1 типа, ответственного за абсорбцию глюкозы в кишечнике. Фильтрующаяся в почках глюкоза почти полностью (до 90%) реабсорбируется с помощью натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT-2) и в меньшей степени с помощью натрийзависимого переносчика глюкозы 1 типа (SGLT-1), которые расположены, соответственно, в проксимальных сегментах (S1 и S3) почечных канальцев. Эмпаглифлозин, ингибируя реабсорбцию глюкозы в почках, приводит к увеличению ее экскреции почками, что вызывает снижение концентрации глюкозы в крови, как после однократного приема препарата внутрь, так и при длительном применении. Кроме того, экскреция глюкозы почками, вызывает потерю калорий и приводит к снижению массы тела.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ. Ингибирование натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками. Инсулиннезависимый механизм действия эмпаглифлозина способствует низкому риску возможного развития гипогликемии.

Глюкозурия, наблюдаемая во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать устойчивому и умеренному снижению АД.

В клинических исследованиях у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа было доказано, что применение препарата приводит к статистически значимому снижению гликозилированного гемоглобина (HbA1c), уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижению АД и массы тела.

В клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших метформин с недостаточным гликемическим контролем, было доказано, что применение комбинированного препарата приводит к более выраженному снижению HbA1c, уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижению АД и массы тела по сравнению с монотерапией линаглиптином и монотерапией эмпаглифлозином.

Также в клинических исследованиях было показано, что применение препарата приводит к более выраженному снижению HbA1c, уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижению АД и массы тела по сравнению с применением комбинированной терапии линаглиптин (5 мг) + метформин и комбинированной терапии эмпаглифлозин (10 мг или 25 мг) + метформин.

Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

Всасывание и распределение

После начала инфузии концентрация в сыворотке крови быстро увеличивается, достигая C_max в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% через 4 ч и на менее чем 1% от C_max через 24 ч с дальнейшим длительным периодом низких концентраций, не превышающих 0.1% от C_max до повторной инфузии на 28 день. Увеличение длительности инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.

Связывание с белками плазмы - 56%. Отмечается низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови.

Метаболизм и выведение

Не подвергается метаболизму.

Выводится почками в неизмененном виде в 3 этапа: 1 и 2 фазы - быстрое выведение препарата из системного кровотока, с T_1/2 - 0.24 ч и 1.87 ч соответственно, и 3 фаза - длительная, с T_1/2 - 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 23-55%. Остальное количество препарата связывается с костной тканью, после чего происходит медленное обратное его высвобождение в системный кровоток и выведение почками; с калом выводится менее 3%. Общий плазменный клиренс - 2.54-7.54 л/ч. Он не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Почечный клиренс положительно коррелирует с КК и составляет 42-108% от КК, составляющего в среднем 55-113%. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 20 мл/мин) и умеренной степени (КК 50 мл/мин) клиренс золедроновой кислоты составляет 37 и 72% соответственно от значений клиренса препарата у пациентов при КК 84 мл/мин.

После приема внутрь здоровыми добровольцами линаглиптин быстро всасывался, C_max линаглиптина в плазме достигалась через 1.5 ч. C_ss в плазме достигалась на третий день (при приеме 1 раз/сут). При приеме линаглиптина в дозе 5 мг значение AUC в период равновесной плазменной концентрации было приблизительно на 33% выше, чем после приема первой дозы. Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет около 30%. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенного влияния на фармакокинетику. Линаглиптин можно применять независимо от приема пищи.

V_d после однократного в/в введения линаглиптина в дозе 5 мг здоровым добровольцам составляет около 1110 л, что указывает на интенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от его концентрации и составляет при концентрации 1 нмоль/л около 99%, а при концентрации ≥30 нмоль/л - 75-89%, что отражает насыщение связывания линаглиптина с ДПП-4 по мере увеличения его концентрации. При высокой концентрации, когда возникает полное насыщение ДПП-4, 70-80% линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не с ДПП-4), а 20-30% линаглиптина находится в плазме в несвязанном состоянии.

Метаболизм в выведении линаглиптина играет второстепенную роль. После приема внутрь меченого линаглиптина [¹⁴С] в дозе 10 мг почками выводилось только 5% меченого препарата. Основной метаболит не обладает фармакологической активностью и не вносит вклад в способность линаглиптина ингибировать ДПП-4 в плазме.

Концентрация линаглиптина в плазме снижается, по крайней мере, двухфазно, с длительным терминальным Т_1/2 (более 100 ч), что объясняется насыщаемым, прочным связыванием линаглиптина с ДПП-4 и не приводит к его накоплению. Эффективный Т_1/2 с учетом кумуляции после многократного приема внутрь линаглиптина в дозе 5 мг составляет около 12 ч. Через 4 дня после перорального применения меченного линаглиптина [¹⁴С] у здоровых добровольцев выводилось около 85% дозы (через кишечник - 80%, почками - 5%). Почечный клиренс при достижении равновесного состояния составляет приблизительно 70 мл/мин.

Эмпаглифлозин после приема внутрь быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается через 1.5 ч. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижается в две фазы: с быстрой фазой распределения и относительно медленной терминальной фазой. После приема внутрь C_ss эмпаглифлозина в плазме достигается на пятый день (при приеме 1 раз/сут). Прием эмпаглифлозина в дозе 25 мг вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенного влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина. Эмпаглифлозин может применяться независимо от приема пищи.

V_d в равновесном состоянии составлял приблизительно 73.8 л. После перорального применения здоровыми добровольцами раствора меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] пропорция связывавшегося с эритроцитами меченого препарата составляла приблизительно 36.8%, с белками плазмы связывалось 86.2%.

Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека - глюкуронизация с участием уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются 3 глюкуроновых конъюгата (2-О-, 3-О- и 6-О-глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита незначительно (менее 10% от общего влияния эмпаглифлозина).

Т_1/2 эмпаглифлозина составляет приблизительно 12.4 ч. После перорального применения здоровыми добровольцами раствора меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] выводилось около 95.6% меченого активного вещества (через кишечник - 41.2%, почками - 54.4%). Через кишечник большая часть меченого препарата выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого активного вещества.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Лечение золедроновой кислотой необходимо проводить под контролем врача, имеющего опыт применения бисфосфонатов.

При решении вопроса о применении золедроновой кислоты у больных с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек, необходимо оценить состояние больного и сделать вывод о том, преобладает ли потенциальная польза от введения препарата над возможным риском. Перед каждым введением золедроновой кислоты следует определять концентрацию креатинина в сыворотке. В начале лечения препаратом больных с костными метастазами, имеющих нарушения функции почек слабой и средней степени выраженности, рекомендуется применять золедроновую кислоту в сниженных дозах. Если нарушение функции почек появилось во время терапии золедроновой кислотой, можно продолжать терапию препаратом только после того, как концентрация креатинина вернется к значениям, которые находятся в пределах 10% от исходной величины.

Перед инфузией следует убедиться в адекватной гидратации пациента. При необходимости рекомендуется введение 0.9% раствора натрия хлорида перед, параллельно или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

После введения золедроновой кислоты необходим постоянный контроль концентрации кальция, фосфора, магния и креатинина в сыворотке крови. При развитии гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может возникнуть необходимость в кратковременном дополнительном введении соответствующих веществ. У пациентов с нелеченной гиперкальциемией как правило имеется нарушение функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг функции почек у данной категории больных. При решении вопроса о лечении золедроновой кислотой пациентов с костными метастазами солидных опухолей следует принимать во внимание, что терапевтический эффект наступает через 2-3 месяца после начала лечения.

Имеются отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне применения бисфосфонатов. К факторам риска возникновения подобных осложнений относятся дегидратация, предшествующая почечная недостаточность, многократное введение золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных лекарственных средств, и слишком быстрое введение препарата. Несмотря на то, что риск вышеописанных осложнений снижается при условии введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 минут, возможность нарушения функции почек сохраняется.

Повышение сывороточных концентраций креатинина также наблюдается у некоторых пациентов при длительном применении золедроновой кислоты в рекомендуемых дозах, хотя менее часто.

Поскольку имеются ограниченные клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, не представляется возможным дать специфические рекомендации для данной категории пациентов.

Описаны случаи остеонекроза челюсти у онкологических больных на фоне противоопухолевого лечения, включающего бисфосфонаты. У многих пациентов имели место признаки местного инфекционно-воспалительного процесса, включая остеомиелит.

До начала лечения бисфосфонатами необходимо предусматривать стоматологическое обследование и соответствующие профилактические процедуры у больных с факторами риска (сопутствующая терапия - химиотерапия, лучевая терапия, лечение ГКС; сопутствующие заболевания - анемия, коагулопатии, инфекция, имеющееся заболевание полости рта; плохая гигиена рта).

Во время лечения этих пациентов следует, по возможности, избегать стоматологических операций. Нет данных, что прерывание лечения бисфосфонатами до стоматологических вмешательств снижает риск остеонекроза челюсти. План лечения конкретного пациента должен основываться на индивидуальной оценке соотношения риск/польза.

С осторожностью следует применять у пациентов с риском развития гиповолемии (применение гипотензивных препаратов со случаями артериальной гипотензии в анамнезе); при заболеваниях ЖКТ, приводящих к потере жидкости; применении в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином; инфекциях мочеполовой системы; соблюдении диеты с низким содержанием углеводов; диабетическом кетоацидозе в анамнезе; низкой секреторная активности β-клеток поджелудочной железы; у пациентов в возрасте старше 75 лет.

При применении ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа, включая эмпаглифлозин, сообщалось о редких случаях диабетического кетоацидоза. В некоторых из этих случаев проявления были атипичными и выражались в умеренном повышении концентрации глюкозы крови (не более 14 ммоль/л (250 мг/дл)).

Риск развития диабетического кетоацидоза должен учитываться в случае появления таких неспецифических симптомов, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, выраженная жажда. затруднение дыхания, дезориентация, немотивированная утомляемость или сонливость. Если такие симптомы развиваются, пациента следует незамедлительно обследовать в отношении кетоацидоза независимо от концентрации глюкозы в крови. Применение данной комбинации следует прекратить или временно приостановить до тех пор, пока диагноз не будет установлен.

К числу пациентов, у которых возможен более высокий риск развития диабетического кетоацидоза при приеме ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа относятся пациенты, соблюдающие диету с очень низким содержанием углеводов (т.к. данное сочетание может привести к увеличению продукции кетоновых тел), пациенты с выраженной дегидратацией, кетоацидозом в анамнезе или низкой секреторной активностью β-клеток. У таких пациентов препарат следует применять с осторожностью. Требуется соблюдать осторожность при снижении дозы инсулина у инсулинзависимых пациентов.

При совместном применении препарата с производными сульфонилмочевины или с инсулином может потребоваться снижение дозы последних из-за риска развития гипогликемии.

У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи острого панкреатита. В случае подозрения на панкреатит прием препарата следует прекратить.

Эффективность эмпаглифлозина зависит от функции почек. Поэтому рекомендуется контролировать функцию почек перед началом применения данной комбинации и периодически во время лечения (как минимум, 1 раз в год).

Осмотический диурез, сопровождающийся терапевтической глюкозурией, который может возникать на фоне применения ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа, может приводить к умеренному снижению АД. Поэтому следует соблюдать осторожность в тех случаях, когда снижение АД нежелательно, например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; пациентов, принимающих гипотензивные препараты (со случаями артериальной гипотензии в анамнезе), а также у пациентов старше 75 лет.

В случае если у пациента, принимающего препарат, развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (например, при заболеваниях ЖКТ), следует тщательно мониторировать состояние пациента, АД, а также контролировать гематокрит и электролитный баланс. Может потребоваться временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приема препарата.

Частота развития таких побочных эффектов, как инфекции мочевыводящих путей, была сопоставима при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо, и выше при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг. Осложненные инфекции мочевыводящих путей (такие как пиелонефрит и уросепсис) отмечались со сравнимой частотой у пациентов, принимавших эмпаглифлозин и плацебо. В случае развития осложненных инфекций мочевыводящих путей необходимо временное прекращение применения данной комбинации.

У пациентов в возрасте 75 лет и старше имеется повышенный риск гиповолемии, поэтому препарат следует применять с осторожностью у данной категории пациентов. Опыт применения эмпаглифлозина у пациентов старше 85 лет ограничен, поэтому применение препарата у пациентов старше 85 лет противопоказано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, т.к. при применении препарата (особенно в комбинации с производными сульфонилмочевины и /или инсулином) может развиться гипогликемия.

При одновременном применении с золедроновой кислотой других часто применяемых лекарственных препаратов (противоопухолевые средства, диуретики, антибиотики, анальгетики) каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечено.

По данным, полученным в исследованиях in vitro, золедроновая кислота не имеет значительного связывания с белками плазмы и не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку одновременное действие этих препаратов проявляется увеличением продолжительности снижения концентрации кальция в плазме крови.

Осторожность необходима при одновременном применении золедроновой кислоты с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием.

У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска развития нарушений функции почек при в/в введении бисфосфонатов, таких как золедроновая кислота, в комбинации с талидомидом.

Фармацевтическое взаимодействие

Разведенный раствор золедроновой кислоты нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими ионы кальция, например, раствором Рингера.

Инсулин и производные сульфонилмочевины могут увеличивать риск развития гипогликемии, поэтому в случае применения препарата в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины для снижения риска гипогликемии могут потребоваться меньшие дозы этих препаратов.

Эмпаглифлозин может увеличивать мочегонный эффект тиазидных и "петлевых" диуретиков и повышать риск обезвоживания и гипотензии.

Эмпаглифлозин метаболизируется главным образом с помощью 5’-дифосфоглюкуронозилтрансфераз (UGT); однако клинически значимого влияния ингибиторов UGT на фармакокинетику эмпаглифлозина не ожидается. Совместное применение эмпаглифлозина с известными индукторами UGT не рекомендуется, т.к. при применении данной комбинации эффект эмпаглифлозина может снижаться.

Совместное применение с рифампицином снижало эффективность линаглиптина на 40%, что указывает на возможность снижения эффективности линаглиптина в случае его комбинации с активными индукторами P-gp или изоферментами CYP3A4 цитохрома Р450, особенно если эти препараты применяются в течение длительного времени.

Симптомы: усиление симптомов гипокальциемии.

Лечение: введение кальция глюконата.