Блазтера и Коагил-VII

• гиперкальциемия (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л), индуцированная злокачественными опухолями;
• метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях и миеломная болезнь (для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, уменьшения гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии).

Для остановки кровотечений и профилактики их развития при проведении хирургических вмешательств и инвазивных процедур:

• у пациентов с гемофилией (наследственной или приобретенной) с высоким титром ингибитора к факторам свертывания крови VIII или IX;
• у пациентов с врожденным дефицитом фактора свертывания крови VII;
• у пациентов с тромбастенией Гланцмана при наличии антител к гликопротеинам IIb-IIIа и рефрактерностью (в настоящем или прошлом) к трансфузиям тромбоцитарной массы.

Препарат вводят в/в капельно в течение не менее 15 мин.

При гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями, при концентрации скорректированного по альбумину сывороточного кальция ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л максимальная рекомендуемая доза составляет 4 мг.

Перед инфузией необходимо проверить концентрацию креатинина в сыворотке крови. Коррекция режима дозирования у пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени (концентрация сывороточного креатинина <400 мкмоль/л или <4.5 мг/дл) не требуется.

Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента (введение 0.9% раствора натрия хлорида перед, одновременно или после инфузии золедроновой кислоты). Повторное введение препарата в дозе 4 мг показано в случае ухудшения состояния после отчетливого эффекта (то есть достижения концентрации ионов кальция в сыворотке крови 2.7 ммоль/л и ниже) или в случае рефрактерности к первому введению. Интервал между первым и повторным введением должен быть не менее 1 недели для оценки эффекта.

При необходимости повторного введения золедроновой кислоты концентрацию креатинина сыворотки крови следует определять перед каждой инфузией.

При множественной миеломе и метастатическом поражении костей при солидных опухолях доза препарата Блазтера зависит от исходного КК, рассчитанного по формуле Кокрофта.

Рекомендуемые дозы у пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени (значения КК 30-60 мл/мин) приведены ниже.

После начала терапии золедроновой кислотой следует проводить определение концентрации сывороточного креатинина перед введением каждой дозы препарата.

При выявлении нарушений функции почек очередное введение препарата следует отложить. Нарушения функции почек определяются по следующим параметрам:

• для пациентов с нормальными исходными значениями креатинина (<1.4 мг/дл) - повышение на 0.5 мг/дл.
• для пациентов с отклонениями исходного уровня креатинина (>1.4 мг/дл) - повышение на 1 мг/дл.

Терапию золедроновой кислотой возобновляют только после того, как уровень креатинина достигает значений в пределах 10% от исходной величины, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.

Пациентам следует дополнительно к терапии золедроновой кислотой назначить кальций внутрь в дозе 500 мг/сут и витамин D внутрь в дозе 400 ME/сут.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Раствор готовят в асептических условиях. Содержимое флакона (4 мг золедроновой кислоты) растворяют в 5 мл воды для инъекций и осторожно встряхивают до полного растворения. Полученный раствор с необходимой дозой разводят в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Приготовленный раствор желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2-8°С не более чем 24 ч. Перед введением раствор следует выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры.

Общее время между разведением концентрата, хранением приготовленного раствора в холодильнике при температуре 2-8°С и окончанием введения препарата не должно превышать 24 ч.

Раствор золедроновой кислоты не следует смешивать с любыми другими лекарственными препаратами или с растворами, содержащими кальций или любые другие двухвалентные катионы, такими как раствор Рингера. Всегда следует использовать отдельную систему для инфузий.

Ингибиторная гемофилия А или В или приобретенная гемофилия

При развитии кровотечения необходимо как можно раньше ввести Коагил-VII . Дозу подбирают индивидуально. Препарат вводят в/в болюсно в течение 2-5 мин. Как правило, начальная доза составляет 90 мкг/кг. После первой инъекции введение препарата можно повторять каждые 2-3 ч до достижения гемостаза. При наличии показаний для продолжения лечения интервалы между введениями препарата могут быть последовательно увеличены до 4, 6, 8 или 12 часов на весь период лечения. Длительность лечения и интервал между введениями препарата определяются тяжестью кровотечения, а также характером инвазивных вмешательств или хирургической операции.

Кровотечения легкой и средней степени тяжести (включая амбулаторное лечение)

Начальная доза - 90 мкг/кг. Для обеспечения гемостаза вводят 1-3 дозы препарата с 3-часовыми интервалами до остановки кровотечения. Для поддержания эффекта вводят еще одну дозу. Возможен режим однократного введения дозы из расчета 270 мкг/кг массы тела. Продолжительность амбулаторного лечения не должна превышать 24 ч. Раннее введение препарата позволяет эффективно контролировать кровотечения легкой и средней тяжести в суставы, мышцы, кожу и слизистые оболочки.

Кровотечения тяжелой степени

Доза составляет 90 мкг/кг, препарат можно вводить на этапе транспортировки в клинику. Дальнейшая схема лечения зависит от типа и тяжести кровотечения. Препарат вводят каждые 2 ч до остановки кровотечения. При наличии показаний для продолжения терапии интервалы между введениями могут быть увеличены до 3 ч в течение 1-2 сут. В последующем, интервалы между введениями препарата можно увеличивать до 4, 6, 8 или 12 ч на весь период лечения. В зависимости от показаний продолжительность лечения может составлять 2-3 недели и более.

Инвазивные вмешательства/хирургические операции

Непосредственно перед вмешательством или операцией вводится доза 90 мкг/кг. Вторая доза вводится через 2 ч, а затем препарат вводится с 2-3-часовым интервалом на протяжении первых 24-48 ч. При больших операциях лечение продолжается 6-7 сут с 2-4-часовыми интервалами между введением доз. При проведении лечения на протяжении следующих 2 недель интервалы между введениями препарата могут быть увеличены до 6-8 ч. Общая продолжительность применения препарата может составлять 2-3 недели.

Дефицит фактора VII

Для остановки кровотечений и профилактики их развития при хирургических операциях или инвазивных вмешательствах рекомендуемые дозы составляют 15-30 мкг/кг массы тела. Препарат вводят каждые 4-6 ч до достижения гемостаза.

Тромбастения Гланцмана

Доза для контроля кровотечений и профилактики кровотечений при проведении хирургических операций или инвазивных вмешательств составляет 90 мкг (80-120 мкг)/кг массы тела. Препарат вводят каждые 2 ч. Для обеспечения стойкого гемостаза требуется не менее трех доз. Основным методом лечения больных тромбастенией Гланцмана без рефрактерности является применение тромбоцитарной массы.

Правила приготовления инъекционного раствора

1.Нагреть флаконы с препаратом Коагил-VII (лиофилизатом) и ампулы с водой для инъекций до комнатной температуры (но не выше 37°С), например, подержав флакон и ампулу в руках.

2.Снять защитный колпачок с флакона.

3.Обработать резиновую пробку флакона и горлышко ампулы спиртовыми тампонами. Дать им высохнуть перед использованием.

4.Открыть блистерную упаковку шприца, отогнув до середины бумажное покрытие.

5.Открыть блистерную упаковку иглы, отогнув до середины бумажное покрытие.

6.Надеть стерильную иглу на шприц, не вынимая ее из защитного колпачка. Необходимо следить за тем, чтобы кончик шприца не соприкасался с рукой или другой поверхностью. Отложить шприц с иглой до следующей манипуляции.

7.Вскрыть ампулу с водой для инъекций.

8.Снять защитный колпачок с иглы.

9.Набрать в шприц следующее количество воды для инъекций: для флакона с дозировкой 1.2 мг - 2 мл; для флакона с дозировкой 2.4 мг - 4 мл; для флакона с дозировкой 4.8 мг - 8 мл.

1 мл = деление на шприце 1 см³

10.Ввести нужный объем воды для инъекций через эту же иголку во флакон с необходимой дозировкой препарата Коагил-VII, медленно нажимая на стержень поршня. Шприц следует держать слегка наклоненным в направлении вниз. Струя воды не должна попадать непосредственно на лиофилизат, т.к. это может вызвать образование пены.

11.Осторожно вращать флакон, пока все вещество не растворится. Не встряхивать флакон. Убедиться в том, что порошок полностью растворился.

12.Держа флакон в перевернутом состоянии (вверх дном), набрать из него раствор в шприц, медленно и плавно оттянув поршень. Следует убедиться в том, что все содержимое флакона набрано в шприц.

13.Не меняя положения поршня, снять иглу со шприца. Выпустить воздух из шприца.

14.Открыть блистерную упаковку с инъекционным фильтром.

15.Надеть инъекционный фильтр на шприц. Следует следить за тем, чтобы не было соприкосновения руки или другой поверхности с частями инъекционогго фильтра, в которые вставляется шприц и система для в/в вливания.

16.Присоединить шприц к прилагаемой системе для в/в вливания, повернув инъекционный фильтр по часовой стрелке до упора. Выпустить воздух из шприца с присоединенным инъекционным фильтром и системой для в/в вливания. Ввести раствор в/в струйно (болюсно) в течение 2-5 мин.

Если требуется введение более одного флакона, то следует приготовить раствор в каждом флаконе с помощью прилагаемого растворителя (вода, для инъекций), а затем соединить растворы в более крупном шприце (не прилагается) и ввести препарат в обычном порядке.

Раствор препарата Коагил-VII рекомендуется использовать сразу после приготовления.

• исходное тяжелое нарушение функции почек (КК<30 мл/мин);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность применения не изучались);
• повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью

При решении вопроса о применении золедроновой кислоты у больных с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек, необходимо оценить состояние больного и сделать вывод о том, преобладает ли потенциальная польза от введения препарата над возможным риском.

Осторожность следует соблюдать при применении золедроновой кислоты у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте (при применении других бисфосфонатов отмечались случаи бронхоспазма).

• повышенная чувствительность к белкам мышей, хомячков или коров;
• повышенная чувствительность к активному компоненту препарата и вспомогательным веществам.

С осторожностью следует применять при размозженных ранах, распространенном атеросклерозе, тромботических осложнениях, сепсисе, недавно перенесенных хирургических операциях в связи с потенциальным риском развития тромботических осложнений или ДВС-синдрома.

Нежелательные реакции, связанные с применением золедроновой кислоты, обычно слабовыраженные. Критерии частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные сообщения).

Со стороны органов кроветворения: часто - анемия, иногда - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль; иногда - головокружение, парестезии, нарушения вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, тремор, чувство тревоги, расстройства сна; редко - спутанность сознания.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит; иногда - нечеткость зрения; очень редко - увеит, эписклерит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, анорексия; иногда - диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, кашель.

Дерматологические реакции: иногда - зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную), повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в костях, миалгия, артралгия, генерализованные боли; иногда - мышечные судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - выраженное повышение АД; редко - брадикардия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушения функции почек; иногда - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

Аллергические реакции: иногда - реакции повышенной чувствительности; редко - ангионевротический отек.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гипофосфатемия; часто - повышение сывороточных концентраций креатинина и мочевины, гипокальциемия; иногда - гипомагниемия, гипокалиемия; редко - гиперкалиемия, гипернатриемия.

Местные реакции: боль, раздражение, отечность, образование инфильтрата в месте введения препарата.

Прочие: часто - лихорадка, гриппоподобный синдром (включающий общее недомогание, озноб, болезненное состояние, повышение температуры тела); иногда - астения, периферические отеки; боль в грудной клетке, увеличение массы тела.

При лечении пациентов бисфосфонатами в клинической практике описаны редкие случаи развития остеонекроза челюсти (обычно после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства). Четкая причинная связь развития остеонекроза не установлена.

Со стороны свертывающей системы крови: редко - уменьшение числа тромбоцитов и снижение уровня фибриногена, повышение уровня протромбина, Д-димера.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в отдельных случаях (преимущественно при повышенном риске) развивается артериальный тромбоз - нарушения цереброваскулярного кровообращения (инфаркт мозга и ишемия мозга), стенокардия, инфаркт миокарда, инфаркт кишечника; венозный тромбоз - тромбофлебит, тромбоз глубоких вен и их осложнения, тромбоэмболия легочной артерии.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, рвота, редко - повышение уровня АЛТ, ЩФ, ЛДГ.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, зуд, покраснение кожных покровов.

Прочие: редко - озноб, лихорадка, боль (в т.ч. в месте инъекций), головная боль, слабость, повышенное потоотделение. Описаны отдельные случаи появления антител к фактору VII после применения эптакога альфа (активированного) у пациентов с дефицитом фактора VII. Этим больным ранее переливали человеческую плазму и/или плазматический фактор VII.

Ингибитор костной резорбции. Золедроновая кислота относится к высокоэффективным бисфосфонатам, которые обладают избирательным действием на костную ткань. Препарат подавляет резорбцию костной ткани, действуя на остеокласты.

Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию кости, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при костных метастазах.

Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и у животных продемонстрировал антиангиогенное действие.

У больных раком предстательной железы и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костей золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическими.

У больных с опухолевой гиперкальциемией действие золедроновой кислоты характеризуется снижением концентрации кальция в сыворотке крови и выведения кальция с мочой. Среднее время до нормализации концентрации кальция составляет около 4 дней. К 10-му дню концентрация кальция нормализуется у 87-88% больных. Среднее время до рецидива (скорректированная по альбумину концентрация кальция сыворотки не менее 2.9 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью золедроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается.

Рекомбинантный фактор свертывания VIIa, получаемый методом генной инженерии из клеток почек хомячков (ВНК-клетки). Молекулярная масса составляет приблизительно 50 000 дальтон.

Механизм действия заключается в связывании фактора свертывания крови VIIa с высвободившимся тканевым фактором в зоне повреждения. Образовавшийся комплекс стимулирует переход факторов свертывания крови IX и X в активную форму IXa и Ха. Затем фактор свертывания крови Ха запускает начальные процессы превращения протромбина (II) в тромбин. Тромбин путем превращения фибриногена в фибрин обеспечивает образование гемостатической пробки, а также способствует активации тромбоцитов и факторов свертывания крови V и VIII в зоне повреждения.

В фармакологических дозах эптаког альфа (активированный) напрямую без участия тканевого фактора переводит фактор свертывания крови X в активную форму Ха на поверхности активированных тромбоцитов в зоне повреждения, что приводит к образованию больших количеств тромбина из протромбина. Таким образом, фармакодинамический эффект рекомбинантного фактора свертывания крови VIIa заключается в усиленном местном образовании фактора свертывания крови Ха с последующим ускорением синтеза в каскаде ферментативных реакций свертывающей системы крови тромбина и фибрина.

При применении эптакога альфа (активированного) нельзя полностью исключить риск системной активации свертывания крови у больных, страдающих заболеваниями, предрасполагающими к развитию ДВС-синдрома.

Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

Всасывание и распределение

После начала инфузии концентрация в сыворотке крови быстро увеличивается, достигая C_max в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% через 4 ч и на менее чем 1% от C_max через 24 ч с дальнейшим длительным периодом низких концентраций, не превышающих 0.1% от C_max до повторной инфузии на 28 день. Увеличение длительности инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.

Связывание с белками плазмы - 56%. Отмечается низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови.

Метаболизм и выведение

Не подвергается метаболизму.

Выводится почками в неизмененном виде в 3 этапа: 1 и 2 фазы - быстрое выведение препарата из системного кровотока, с T_1/2 - 0.24 ч и 1.87 ч соответственно, и 3 фаза - длительная, с T_1/2 - 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 23-55%. Остальное количество препарата связывается с костной тканью, после чего происходит медленное обратное его высвобождение в системный кровоток и выведение почками; с калом выводится менее 3%. Общий плазменный клиренс - 2.54-7.54 л/ч. Он не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Почечный клиренс положительно коррелирует с КК и составляет 42-108% от КК, составляющего в среднем 55-113%. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 20 мл/мин) и умеренной степени (КК 50 мл/мин) клиренс золедроновой кислоты составляет 37 и 72% соответственно от значений клиренса препарата у пациентов при КК 84 мл/мин.

По данным литературы T_1/2 рекомбинантного фактора свертывания крови VIIa у взрослых составляет 2-2.5 ч, у детей T_1/2 короче. Средний клиренс рекомбинантного фактора свертывания крови VIIa составляет 31.8 мл/ч/кг, клиренс у детей выше в среднем в 2 раза.

Применение препарата Коагил-VII при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) следует ограничить строгими показаниями.

Лечение золедроновой кислотой необходимо проводить под контролем врача, имеющего опыт применения бисфосфонатов.

При решении вопроса о применении золедроновой кислоты у больных с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек, необходимо оценить состояние больного и сделать вывод о том, преобладает ли потенциальная польза от введения препарата над возможным риском. Перед каждым введением золедроновой кислоты следует определять концентрацию креатинина в сыворотке. В начале лечения препаратом больных с костными метастазами, имеющих нарушения функции почек слабой и средней степени выраженности, рекомендуется применять золедроновую кислоту в сниженных дозах. Если нарушение функции почек появилось во время терапии золедроновой кислотой, можно продолжать терапию препаратом только после того, как концентрация креатинина вернется к значениям, которые находятся в пределах 10% от исходной величины.

Перед инфузией следует убедиться в адекватной гидратации пациента. При необходимости рекомендуется введение 0.9% раствора натрия хлорида перед, параллельно или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

После введения золедроновой кислоты необходим постоянный контроль концентрации кальция, фосфора, магния и креатинина в сыворотке крови. При развитии гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может возникнуть необходимость в кратковременном дополнительном введении соответствующих веществ. У пациентов с нелеченной гиперкальциемией как правило имеется нарушение функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг функции почек у данной категории больных. При решении вопроса о лечении золедроновой кислотой пациентов с костными метастазами солидных опухолей следует принимать во внимание, что терапевтический эффект наступает через 2-3 месяца после начала лечения.

Имеются отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне применения бисфосфонатов. К факторам риска возникновения подобных осложнений относятся дегидратация, предшествующая почечная недостаточность, многократное введение золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных лекарственных средств, и слишком быстрое введение препарата. Несмотря на то, что риск вышеописанных осложнений снижается при условии введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 минут, возможность нарушения функции почек сохраняется.

Повышение сывороточных концентраций креатинина также наблюдается у некоторых пациентов при длительном применении золедроновой кислоты в рекомендуемых дозах, хотя менее часто.

Поскольку имеются ограниченные клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, не представляется возможным дать специфические рекомендации для данной категории пациентов.

Описаны случаи остеонекроза челюсти у онкологических больных на фоне противоопухолевого лечения, включающего бисфосфонаты. У многих пациентов имели место признаки местного инфекционно-воспалительного процесса, включая остеомиелит.

До начала лечения бисфосфонатами необходимо предусматривать стоматологическое обследование и соответствующие профилактические процедуры у больных с факторами риска (сопутствующая терапия - химиотерапия, лучевая терапия, лечение ГКС; сопутствующие заболевания - анемия, коагулопатии, инфекция, имеющееся заболевание полости рта; плохая гигиена рта).

Во время лечения этих пациентов следует, по возможности, избегать стоматологических операций. Нет данных, что прерывание лечения бисфосфонатами до стоматологических вмешательств снижает риск остеонекроза челюсти. План лечения конкретного пациента должен основываться на индивидуальной оценке соотношения риск/польза.

Пациенты с повышенным риском развития ДВС-синдрома подлежат строгому наблюдению за клиническим состоянием и показателями коагулограммы.

При применении препарата Коагил-VII в домашних условиях пациенты или лица, осуществляющие уход за ними, должны сообщать лечащему врачу или в клинику о каждом случае применения. Если кровотечение остановить не удается, госпитализация обязательна. Продолжительность амбулаторной терапии не должна превышать 24 ч.

У пациентов с дефицитом фактора свертывания крови VII следует контролировать протромбиновое время и активность фактора свертывания крови VII до и после введения препарата Коагил-VII. Если активность фактора свертывания крови VIIa не достигает ожидаемого уровня или кровотечение продолжается, несмотря на применение препарата в рекомендуемых дозах, можно предположить образование антител. В этом случае следует провести анализ на наличие антител.

Пациенты, у которых существует риск развития венозного тромбоза, обусловленный сопутствующими заболеваниями, наличием тромбоза в анамнезе, иммобилизацией в послеоперационном периоде или катетеризацией вены, нуждаются в тщательном наблюдении.

Перед использованием следует проверить раствор на прозрачность и наличие включений. При наличии включений раствор использовать нельзя.

При одновременном применении с золедроновой кислотой других часто применяемых лекарственных препаратов (противоопухолевые средства, диуретики, антибиотики, анальгетики) каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечено.

По данным, полученным в исследованиях in vitro, золедроновая кислота не имеет значительного связывания с белками плазмы и не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку одновременное действие этих препаратов проявляется увеличением продолжительности снижения концентрации кальция в плазме крови.

Осторожность необходима при одновременном применении золедроновой кислоты с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием.

У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска развития нарушений функции почек при в/в введении бисфосфонатов, таких как золедроновая кислота, в комбинации с талидомидом.

Фармацевтическое взаимодействие

Разведенный раствор золедроновой кислоты нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими ионы кальция, например, раствором Рингера.

Не следует одновременно вводить концентраты протромбинового комплекса (активированные или неактивированные) и Коагил-VII.

Антифибринолитические средства снижают интраоперационную кровопотерю у больных гемофилией, особенно при ортопедических операциях и операциях на тканях с высокой фибринолитической активностью, например, в полости рта. Однако возможность комбинированного применения антифибринолитиков и препарата Коагил-VII не изучалась.

Фармацевтическое взаимодействие

Не следует вводить Коагил-VII в одном шприце с любыми другими лекарственными препаратами.

Симптомы: усиление симптомов гипокальциемии.

Лечение: введение кальция глюконата.