Блазтера и Ксоспата

• гиперкальциемия (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л), индуцированная злокачественными опухолями;
• метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях и миеломная болезнь (для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, уменьшения гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии).

Рецидивирующий или рефрактерный острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с мутациями FLT3 - в качестве монотерапии.

Препарат вводят в/в капельно в течение не менее 15 мин.

При гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями, при концентрации скорректированного по альбумину сывороточного кальция ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л максимальная рекомендуемая доза составляет 4 мг.

Перед инфузией необходимо проверить концентрацию креатинина в сыворотке крови. Коррекция режима дозирования у пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени (концентрация сывороточного креатинина <400 мкмоль/л или <4.5 мг/дл) не требуется.

Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента (введение 0.9% раствора натрия хлорида перед, одновременно или после инфузии золедроновой кислоты). Повторное введение препарата в дозе 4 мг показано в случае ухудшения состояния после отчетливого эффекта (то есть достижения концентрации ионов кальция в сыворотке крови 2.7 ммоль/л и ниже) или в случае рефрактерности к первому введению. Интервал между первым и повторным введением должен быть не менее 1 недели для оценки эффекта.

При необходимости повторного введения золедроновой кислоты концентрацию креатинина сыворотки крови следует определять перед каждой инфузией.

При множественной миеломе и метастатическом поражении костей при солидных опухолях доза препарата Блазтера зависит от исходного КК, рассчитанного по формуле Кокрофта.

Рекомендуемые дозы у пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени (значения КК 30-60 мл/мин) приведены ниже.

После начала терапии золедроновой кислотой следует проводить определение концентрации сывороточного креатинина перед введением каждой дозы препарата.

При выявлении нарушений функции почек очередное введение препарата следует отложить. Нарушения функции почек определяются по следующим параметрам:

• для пациентов с нормальными исходными значениями креатинина (<1.4 мг/дл) - повышение на 0.5 мг/дл.
• для пациентов с отклонениями исходного уровня креатинина (>1.4 мг/дл) - повышение на 1 мг/дл.

Терапию золедроновой кислотой возобновляют только после того, как уровень креатинина достигает значений в пределах 10% от исходной величины, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.

Пациентам следует дополнительно к терапии золедроновой кислотой назначить кальций внутрь в дозе 500 мг/сут и витамин D внутрь в дозе 400 ME/сут.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Раствор готовят в асептических условиях. Содержимое флакона (4 мг золедроновой кислоты) растворяют в 5 мл воды для инъекций и осторожно встряхивают до полного растворения. Полученный раствор с необходимой дозой разводят в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Приготовленный раствор желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2-8°С не более чем 24 ч. Перед введением раствор следует выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры.

Общее время между разведением концентрата, хранением приготовленного раствора в холодильнике при температуре 2-8°С и окончанием введения препарата не должно превышать 24 ч.

Раствор золедроновой кислоты не следует смешивать с любыми другими лекарственными препаратами или с растворами, содержащими кальций или любые другие двухвалентные катионы, такими как раствор Рингера. Всегда следует использовать отдельную систему для инфузий.

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. Перед приемом гилтеритиниба у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ необходимо получить подтверждение наличия мутации FMS3 (внутренней тандемной дупликации [ВТД] или тирозинкиназного домена [ТКД]) с помощью валидированного теста.

Принимают в дозе 120 мг 1 раз/сут.

Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Ответ на лечение может иметь отсроченный характер; в этой связи следует учесть, что при использовании в применяемой дозе до получения клинического ответа может пройти до 6 месяцев.

При отсутствии ответа на лечение через 4 недели терапии доза может быть увеличена до 200 мг (пять таблеток по 40 мг) 1 раз/сут.

У пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, лечение гилтеритинибом может быть возобновлено.

Биохимические параметры крови, включая уровень КФК, необходимо оценивать перед началом лечения, на 15-й день цикла 1, а затем ежемесячно в течение всего периода лечения.

ЭКГ исследование необходимо проводить перед началом лечения гилтеритинибом, на 8-й и 15-й дни цикла 1 и перед началом следующих двух последовательных циклов терапии. Пациентам с продолжительностью QTсF>500 мсек требуется отмена терапии и/или снижение дозы гилтеритиниба.

При развитии токсических эффектов коррекция дозы гилтеритиниба по специальной схеме.

• исходное тяжелое нарушение функции почек (КК<30 мл/мин);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность применения не изучались);
• повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью

При решении вопроса о применении золедроновой кислоты у больных с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек, необходимо оценить состояние больного и сделать вывод о том, преобладает ли потенциальная польза от введения препарата над возможным риском.

Осторожность следует соблюдать при применении золедроновой кислоты у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте (при применении других бисфосфонатов отмечались случаи бронхоспазма).

Повышенная чувствительность к гилтеритинибу, детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациентам, у которых развивается синдром дифференцировки, назначают прием кортикостероидов и мониторинг гемодинамики до облегчения симптомов. Если серьезные признаки и/или симптомы сохраняются более 48 часов, рекомендуется прекратить прием препарата до тех пор, пока выраженность симптомов и признаков не уменьшится. Пациенты с длительной реполяризацией желудочков сердца (интервал QT) - пациентам с QTсF>500 мсек рекомендуется прекращение приема или снижение дозы; совместное применение гилтеритиниба с мощными ингибиторами CYP3A и/или P-гликопротеинами, а также с препаратами, влияющими на таргетный рецептор 5HT_2B или неспецифический сигма-рецептор; тяжелая печеночная недостаточность.

Нежелательные реакции, связанные с применением золедроновой кислоты, обычно слабовыраженные. Критерии частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные сообщения).

Со стороны органов кроветворения: часто - анемия, иногда - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль; иногда - головокружение, парестезии, нарушения вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, тремор, чувство тревоги, расстройства сна; редко - спутанность сознания.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит; иногда - нечеткость зрения; очень редко - увеит, эписклерит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, анорексия; иногда - диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, кашель.

Дерматологические реакции: иногда - зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную), повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в костях, миалгия, артралгия, генерализованные боли; иногда - мышечные судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - выраженное повышение АД; редко - брадикардия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушения функции почек; иногда - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

Аллергические реакции: иногда - реакции повышенной чувствительности; редко - ангионевротический отек.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гипофосфатемия; часто - повышение сывороточных концентраций креатинина и мочевины, гипокальциемия; иногда - гипомагниемия, гипокалиемия; редко - гиперкалиемия, гипернатриемия.

Местные реакции: боль, раздражение, отечность, образование инфильтрата в месте введения препарата.

Прочие: часто - лихорадка, гриппоподобный синдром (включающий общее недомогание, озноб, болезненное состояние, повышение температуры тела); иногда - астения, периферические отеки; боль в грудной клетке, увеличение массы тела.

При лечении пациентов бисфосфонатами в клинической практике описаны редкие случаи развития остеонекроза челюсти (обычно после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства). Четкая причинная связь развития остеонекроза не установлена.

Со стороны иммунной системы: часто - анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение; нечасто - синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипотензия; часто - удлинение интервала QT на ЭКГ, перикардиальный выпот, перикардит, сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; дифференцировочный синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, повышение активности АЛТ, АСТ.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - повышение активности КФК в крови, повышение активности ЩФ в крови.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - острое поражение почек.

Общие реакции: очень часто - повышенная утомляемость, периферический отек, астения; часто - недомогание.

Ингибитор костной резорбции. Золедроновая кислота относится к высокоэффективным бисфосфонатам, которые обладают избирательным действием на костную ткань. Препарат подавляет резорбцию костной ткани, действуя на остеокласты.

Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию кости, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при костных метастазах.

Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и у животных продемонстрировал антиангиогенное действие.

У больных раком предстательной железы и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костей золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическими.

У больных с опухолевой гиперкальциемией действие золедроновой кислоты характеризуется снижением концентрации кальция в сыворотке крови и выведения кальция с мочой. Среднее время до нормализации концентрации кальция составляет около 4 дней. К 10-му дню концентрация кальция нормализуется у 87-88% больных. Среднее время до рецидива (скорректированная по альбумину концентрация кальция сыворотки не менее 2.9 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью золедроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается.

Низкомолекулярный ингибитор FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3) и тирозинкиназы AXL. Гилтеритиниб продемонстрировал способность ингибировать передачу сигнала от рецептора FLT3 и пролиферацию в бластных клетках, экспрессирующих этот рецептор на своей поверхности, включая FLT3-ITD, FLT3-D835Y и FLT3-1ТО-Э835У. Кроме того, он индуцирует апоптоз лейкемических клеток, экспрессирующих FLT3-ITD.

У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), получающих гилтеритиниб в дозе 120 мг, существенное (>90%) ингибирование фосфорилирования FLT3 происходило быстро (в течение 24 ч после приема первой дозы) и имело устойчивый характер, о чем свидетельствовали результаты тестирования ингибирующей активности плазмы ex vivo.

Зависящее от концентрации удлинение интервала QTcF по сравнению с исходным уровнем наблюдалось в интервалах доз гилтеритиниба от 20 до 450 мг. При использовании суточной дозы 120 мг и достижении средней равновесной концентрации C_max (282 нг/мл) прогнозируемое среднее изменение длительности QTcF по сравнению с исходным уровнем составило 4.96 мсек при верхнем пороговом значении 1-стороннего 95% ДИ 6.20 мсек. Независимо от дозы, у 2.3% пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ, получавших препарат, максимальная длительность интервала QTcF составляла >500 мс.

Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

Всасывание и распределение

После начала инфузии концентрация в сыворотке крови быстро увеличивается, достигая C_max в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% через 4 ч и на менее чем 1% от C_max через 24 ч с дальнейшим длительным периодом низких концентраций, не превышающих 0.1% от C_max до повторной инфузии на 28 день. Увеличение длительности инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.

Связывание с белками плазмы - 56%. Отмечается низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови.

Метаболизм и выведение

Не подвергается метаболизму.

Выводится почками в неизмененном виде в 3 этапа: 1 и 2 фазы - быстрое выведение препарата из системного кровотока, с T_1/2 - 0.24 ч и 1.87 ч соответственно, и 3 фаза - длительная, с T_1/2 - 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 23-55%. Остальное количество препарата связывается с костной тканью, после чего происходит медленное обратное его высвобождение в системный кровоток и выведение почками; с калом выводится менее 3%. Общий плазменный клиренс - 2.54-7.54 л/ч. Он не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Почечный клиренс положительно коррелирует с КК и составляет 42-108% от КК, составляющего в среднем 55-113%. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 20 мл/мин) и умеренной степени (КК 50 мл/мин) клиренс золедроновой кислоты составляет 37 и 72% соответственно от значений клиренса препарата у пациентов при КК 84 мл/мин.

У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ гилтеритиниб, используемый в дозах от 20 мг до 450 мг в сут, обладает линейной и пропорциональной дозе фармакокинетикой.

После приема внутрь C_max гилтеритиниба в плазме крови отмечались при медиане T_1/2 примерно через 4-6 ч у здоровых добровольцев и пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ. По результатам популяционного фармакокинетического моделирования гилтеритиниб подвергается абсорбции первого порядка с расчетной скоростью абсорбции (k_a) 0.43 ч^-1 через 0.34 ч. После приема 120 мг гилтеритиниба 1 раз/сут медиана C_ss^max составляет 282 нг/мл (CV% = 50.8), а AUC_0-24 составляет 6180 нг×ч/мл (CV% = 46.4). C_ss в плазме достигается к 15 дню ежедневного применения гилтеритиниба, с примерно 10-кратной кумуляцией. При сравнении с приемом натощак однократный прием 40 мг гилтеритиниба одновременно с жирной пищей приводит к снижению C_max и AUC гилтеритиниба приблизительно на 26% менее чем на 10% соответственно (данные от здоровых взрослых добровольцев). При приеме с жирной пищей медиана времени достижения C_max увеличивалась на 2 ч. Гилтеритиниб можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Популяционное исследование показало, что центральный и периферический V_d составили 1092 л и 1100 л соответственно. Полученные данные указывают на то, что гилтеритиниб распределяется преимущественно вне плазмы, что может указывать на экстенсивное распределение в тканях. В опытах in vivo связывание гилтеритиниба с белками плазмы составило около 90%, преимущественно с альбумином.

Гилтеритиниб метаболизируется преимущественно при участии изофермента CYP3A4. Основными метаболитами препарата у человека являются M17 (образуется путем N-деалкилирования и окисления), M16 и M10 (оба образуются путем N-деалкилирования), они же определяются у животных. Ни один из этих трех метаболитов не превышал 10% от общей экспозиции исходного вещества. Фармакологическая активность метаболитов в отношении рецепторов FLT3 и AXL неизвестна.

Гилтеритиниб является субстратом P-гликопротеина и BCRP; потенциально может ингибировать BCRP, P-гликопротеин и OCT1 в клинически значимых концентрациях.

После однократного введения [¹⁴С]-гилтеритиниба основная часть введенной дозы гилтеритиниба выводится через ЖКТ, в кале обнаруживается 64.5% от общей дозы препарата. Небольшая часть выводится почками, препарат обнаруживается в моче как в неизменном виде, так и в форме метаболитов, почками выводится 16.4% принятой дозы. Снижение концентрации гилтеритиниба в плазме происходит биэкспоненциально, оцененный в популяционных моделях средний период полувыведения составляет 113 часов. Рассчитанный с помощью популяционной фармакокинетической модели кажущийся клиренс составляет 14.85 л/ч.

Не следует применять при беременности и в период грудного вскармливания.

Следует проинформировать беременных женщин о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста за 7 дней до начала лечения гилтеритинибом рекомендуется провести тест на беременность, а также использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. Женщинам, использующим гормональные контрацептивы, необходимо дополнительно применять барьерный метод. Мужчинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепцию во время лечения и не менее 4 месяцев после приема последней дозы.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Лечение золедроновой кислотой необходимо проводить под контролем врача, имеющего опыт применения бисфосфонатов.

При решении вопроса о применении золедроновой кислоты у больных с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек, необходимо оценить состояние больного и сделать вывод о том, преобладает ли потенциальная польза от введения препарата над возможным риском. Перед каждым введением золедроновой кислоты следует определять концентрацию креатинина в сыворотке. В начале лечения препаратом больных с костными метастазами, имеющих нарушения функции почек слабой и средней степени выраженности, рекомендуется применять золедроновую кислоту в сниженных дозах. Если нарушение функции почек появилось во время терапии золедроновой кислотой, можно продолжать терапию препаратом только после того, как концентрация креатинина вернется к значениям, которые находятся в пределах 10% от исходной величины.

Перед инфузией следует убедиться в адекватной гидратации пациента. При необходимости рекомендуется введение 0.9% раствора натрия хлорида перед, параллельно или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

После введения золедроновой кислоты необходим постоянный контроль концентрации кальция, фосфора, магния и креатинина в сыворотке крови. При развитии гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может возникнуть необходимость в кратковременном дополнительном введении соответствующих веществ. У пациентов с нелеченной гиперкальциемией как правило имеется нарушение функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг функции почек у данной категории больных. При решении вопроса о лечении золедроновой кислотой пациентов с костными метастазами солидных опухолей следует принимать во внимание, что терапевтический эффект наступает через 2-3 месяца после начала лечения.

Имеются отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне применения бисфосфонатов. К факторам риска возникновения подобных осложнений относятся дегидратация, предшествующая почечная недостаточность, многократное введение золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных лекарственных средств, и слишком быстрое введение препарата. Несмотря на то, что риск вышеописанных осложнений снижается при условии введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 минут, возможность нарушения функции почек сохраняется.

Повышение сывороточных концентраций креатинина также наблюдается у некоторых пациентов при длительном применении золедроновой кислоты в рекомендуемых дозах, хотя менее часто.

Поскольку имеются ограниченные клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, не представляется возможным дать специфические рекомендации для данной категории пациентов.

Описаны случаи остеонекроза челюсти у онкологических больных на фоне противоопухолевого лечения, включающего бисфосфонаты. У многих пациентов имели место признаки местного инфекционно-воспалительного процесса, включая остеомиелит.

До начала лечения бисфосфонатами необходимо предусматривать стоматологическое обследование и соответствующие профилактические процедуры у больных с факторами риска (сопутствующая терапия - химиотерапия, лучевая терапия, лечение ГКС; сопутствующие заболевания - анемия, коагулопатии, инфекция, имеющееся заболевание полости рта; плохая гигиена рта).

Во время лечения этих пациентов следует, по возможности, избегать стоматологических операций. Нет данных, что прерывание лечения бисфосфонатами до стоматологических вмешательств снижает риск остеонекроза челюсти. План лечения конкретного пациента должен основываться на индивидуальной оценке соотношения риск/польза.

Дифференцировочный синдром связан с быстрой пролиферацией и дифференцировкой клеток миелоидного ряда и при отсутствии лечения может угрожать жизни или приводить к летальному исходу. У пациентов, получающих гилтеритиниб, симптомы и клинические характеристики дифференцировочного синдрома включают лихорадку, одышку, плевральный выпот, перикардиальный выпот, отек легких, артериальную гипотензию, быстрое увеличение массы тела, периферические отеки, сыпь и нарушение функции почек. В некоторых случаях одновременно имеет место острый фебрильный нейтрофильный дерматоз. Развитие дифференцировочного синдрома наблюдалось в период с 1 по 82 день после начала лечения гилтеритинибом и происходило на фоне лейкоцитоза или без него.

При подозрении на дифференцировочный синдром следует назначать системные кортикостероиды и начать мониторинг гемодинамики до облегчения симптомов. При разрешении симптомов дозу кортикостероидов следует постепенно снижать. Симптомы синдрома дифференцировки могут рецидивировать в случае преждевременной отмены кортикостероидов. Если тяжелые признаки и/или симптомы сохраняются более 48 ч после начала применения кортикостероидов, следует прервать лечение гилтеритинибом до тех пор, пока выраженность симптомов и признаков не уменьшится.

Имеются сообщения о развитии у пациентов синдрома задней обратимой энцефалопатии (ЗОЭ) с симптомами судорог и изменения психического состояния. ЗОЭ - это редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может проявляться быстро прогрессирующими симптомами, включающими судорожные приступы, головную боль, спутанность сознания, зрительные и неврологические нарушения с сопутствующей артериальной гипертензией и изменением психического состояния. Симптомы разрешались после отмены гилтеритиниба. Диагноз ЗОЭ требует подтверждения при помощи визуализирующего исследования головного мозга, предпочтительно МРТ. У пациентов с ЗОЭ гилтеритиниб необходимо отменить.

В первые три месяца лечения гилтеритинибом может наблюдаться удлинение интервала QT. Поэтому исследование ЭКГ необходимо проводить перед началом лечения гилтеритинибом, на 8 и 15 дни цикла 1 и перед началом следующих трех последовательных циклов терапии. При удлинении QTсF >500 мсек требуется отмена терапии и/или снижение дозы гилтеритиниба. У пациентов с отягощенным кардиологическим анамнезом необходима осторожность.

Гипокалиемия или гипомагниемия могут повышать риск удлинения интервала QT. Перед началом и во время лечения гилтеритинибом следует проводить коррекцию гипокалиемии или гипомагниемии.

Необходима оценка и мониторинг состояния пациентов с признаками и симптомами, указывающими на панкреатит. Терапию следует прервать и возобновить в сниженной дозе после разрешения симптомов панкреатита.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Гилтеритиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортом и другими механизмами. Сообщалось о случаях головокружения у пациентов, получавших гилтеритиниб, что необходимо учитывать при принятии решения о возможности управлять транспортными средствами и механизмами.

При одновременном применении с золедроновой кислотой других часто применяемых лекарственных препаратов (противоопухолевые средства, диуретики, антибиотики, анальгетики) каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечено.

По данным, полученным в исследованиях in vitro, золедроновая кислота не имеет значительного связывания с белками плазмы и не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку одновременное действие этих препаратов проявляется увеличением продолжительности снижения концентрации кальция в плазме крови.

Осторожность необходима при одновременном применении золедроновой кислоты с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием.

У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска развития нарушений функции почек при в/в введении бисфосфонатов, таких как золедроновая кислота, в комбинации с талидомидом.

Фармацевтическое взаимодействие

Разведенный раствор золедроновой кислоты нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими ионы кальция, например, раствором Рингера.

Гилтеритиниб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP3A, которые могут индуцироваться или ингибироваться различными сопутствующими лекарственными препаратами.

Одновременного применения гилтеритиниба с лекарственными препаратами, являющимися мощными индукторами CYP3A/P-gp (например, рифампин, фенитоин, зверобой продырявленный), следует избегать, поскольку это может привести к снижению концентрации гилтеритиниба в плазме крови. У здоровых лиц одновременное применение рифампицина (600 мг), мощного индуктора CYP3A/P-gp, до равновесного состояния с однократной дозой гилтеритиниба 20 мг снижало среднее значение C_max гилтеритиниба на 27% и среднее значение AUCinf на 70% соответственно, по сравнению с пациентами, получавшими лишь однократную дозу гилтеритиниба.

При одновременном применении гилтеритиниба с лекарственными препаратами, являющимися мощными ингибиторами CYP3A и/или P-gp (например, вориконазол, итраконазол, позаконазол, кларитромицин, эритромицин, каптоприл, карведилол, ритонавир,азитромицин) следует соблюдать осторожность, поскольку это может привести к повышению концентрации гилтеритиниба в плазме.

Однократное применение гилтеритиниба в дозе 10 мг вместе с итраконазолом (200 мг 1 раз/сут в течение 28 дней), мощным ингибитором CYP3A, P-gp и BCRP, у здоровых участников приводило к увеличению средней C_max примерно на 20% и увеличению средней AUCinf в 2.2 раза по сравнению с участниками, получавшими только однократную дозу гилтеритиниба. Экспозиция гилтеритиниба повышалась примерно в 1.5 раза у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ при одновременном применении с мощным ингибитором CYP3A, P-gp и/или BCRP.

Гилтеритиниб является ингибитором P-gp, BCRP и OCT1 in vitro. Поскольку гилтеритиниб может ингибировать транспортеры в терапевтической дозе, рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении гилтеритиниба с субстратами P-gp (например, дигоксином, дабигатраном этексилатом), BCRP (например, митоксантроном, розувастатином) и OCT1 (например, метформином).

По данным исследований in vitro,гилтеритиниб может приводить к снижению эффективности лекарственных препаратов, направленных на рецептор 5НТ_2В или сигма неспецифический рецептор (например, эсциталопрам, флуоксетин, сертралин). Следует избегать одновременного применения этих препаратов с гилтеритинибом, кроме случаев, когда это было признано необходимым для лечения пациента.

Симптомы: усиление симптомов гипокальциемии.

Лечение: введение кальция глюконата.