Блемарен и Инлита

Предупреждение образования и растворение мочекислых и кальций-оксалатных камней; растворение смешанных мочекисло-оксалатных камней (при содержании оксалатов <25%); подщелачивание мочи у лиц, получающих цитостатики или препараты, повышающие выведение мочевой кислоты; симптоматическое лечение порфирии кожи.

Для приема внутрь.

Суточную дозу равномерно распределяют на несколько приемов в течение дня и принимают после еды.

Доза считается правильно подобранной, если рН мочи в течение суток находится в пределах 6.2 -7 - для растворения мочекислых камней; 7.5 – 8.5 - для растворения цистиновых камней; 7.2-7.5 - для лечения порфирии; как минимум 7.0 - при лечении цитостатиками.

Если значение рН мочи ниже указанного, дозу необходимо увеличить, если выше - уменьшить. Продолжительность лечения составляет 4-6 мес.

Контроль эффективности (определение рН мочи) проводят 3 раза/сут, перед приемом каждой разовой дозы с помощью индикаторной бумаги. Полученный цвет на бумаге сравнивают в течение 2 мин со шкалой и заносят полученную величину в контрольный календарь.

При наличии цистиновых камней и лечении порфирии для контроля эффективности следует использовать специальную индикаторную бумагу с величиной рН от 7.2 до 9.7.

Принимают внутрь.

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг 2 раза/сут с интервалом между приемами приблизительно 12 ч.

Терапию продолжают до тех пор, пока наблюдается положительный эффект от лечения или до тех пор, пока не будет отмечаться развитие тяжелой токсичности, которую невозможно контролировать назначением дополнительной терапии или с помощью коррекции дозы акситиниба.

Повышение и снижение дозы рекомендуется проводить в зависимости от индивидуальной оценки безопасности и переносимости.

Для коррекции некоторых побочных реакций может потребоваться временная или полная отмена, и/или снижение дозы акситиниба. При необходимости допускается снижение дозы акситиниба до 3 мг 2 раза/сут, затем - до 2 мг 2 раза/сут.

Следует корректировать дозу акситиниба при необходимости одновременного применения с сильными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP3A4/5 и сразу после их отмены.

У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется снижение дозы акситиниба приблизительно в 2 раза.

Острая и хроническая почечная недостаточность; метаболический алкалоз; инфекции мочевыводящих путей, вызванные микроорганизмами, расщепляющими мочевину; рН мочи выше 7; необходимость соблюдения строгой бессолевой диеты (например, при тяжелых формах артериальной гипертензии); повышенная чувствительность к компонентам препарата; детский возраст до 12 лет.

Тяжелое нарушение функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); артериальные тромбоэмболии в течение предшествующих 12 месяцев; венозные тромбоэмболии в течение предшествующих 6 месяцев); метастатическое поражение головного мозга, по поводу которого не проводилось соответствующего лечения; недавно перенесенные или имеющиеся в настоящее время желудочно-кишечные кровотечения; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет повышенная чувствительность к акситинибу.

Возможно: аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ: отеки (задержка натрия), метаболический алкалоз, диспепсия.

Со стороны пищеварительной системы: боль в области живота, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД, кровотечение (в т.ч. кровоизлияние в головной мозг); часто - венозная тромбоэмболия (в т.ч. тромбоз глубоких вен), артериальная тромбоэмболия (имеются сообщения о случаях развития инфаркта миокарда); нечасто - гипертонический криз.

Со стороны органов чувств: часто - шум в ушах; нечасто - окклюзия или тромбоз центральной вены сетчатки.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, боль в области живота, стоматит, запор, диспепсия; часто - геморрой, ректальное кровотечение, желудочное кровотечение, кровотечение из нижних отделов кишечника, боль в верхней части живота, перфорация ЖКТ, свищи, метеоризм, глоссодиния.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипотиреоз, снижение аппетита; часто - дегидратация, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипертиреоз.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, дисгевзия; часто - головокружение; нечасто - транзиторная ишемическая атака, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, инсульт.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, боль в конечностях; часто - миалгия.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, полицитемия, тромбоцитопения: нечасто - нейтропения, лейкопения.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - диспноэ, кашель, дисфония; часто - тромбоэмболия легочной артерии, кровохарканье, носовое кровотечение, боль в ротоглотке.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ладонно-подошвенный синдром), кожная сыпь, сухость кожи; часто - эритема, кожный зуд, алопеция.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - протеинурия; часто - гематурия, почечная недостаточность.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение концентрации креатинина, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, липазы, амилазы, гипогликемия, гипергликемия, снижение концентрации бикарбонатов, гипернатриемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, снижение концентрации тромбоцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, снижение концентрации гемоглобина, повышение концентрации ТТГ; нечасто - гипербилирубинемия.

Прочие: очень часто - утомляемость, астения, воспаление слизистых оболочек, снижение массы тела.

Лекарственное средство для лечения нефролитиаза. Растворяет и предупреждает образование мочекислых камней за счет ощелачивания мочи до значений рН 6.6–6.8 (при рН мочи в пределах 6.6-6.8 значительно повышается растворение солей мочевой кислоты).

Кроме того, снижает выведение кальция, улучшает растворимость кальция оксалата в моче, ингибирует образование кристаллов и, следовательно, препятствует образованию кальций-оксалатных камней.

Биодоступность - около 100 %. Выводится почками.

После приема внутрь C_max обычно достигается через 4 ч. Т_max варьирует от 2.5 до 4.1 ч. Прием акситиниба вместе с пищей с умеренным содержанием жиров приводит к снижению значений экспозиции на 10% по сравнению с приемом натощак. Прием акситиниба вместе с высококалорийной пищей приводит к снижению значений экспозиции на 19% по сравнению с приемом натощак.

T_1/2 акситиниба из плазмы составляет 2.5-6.1 ч. Прием акситиниба в дозе 5 мг 2 раза/сут приводит к менее, чем двукратному кумулированию акситиниба по сравнению с однократным приемом. Ввиду короткого T_1/2 акситиниба равновесное состояние, как ожидается, достигается в течение 2-3 сут после начала терапии.

Средние значения C_max и AUC возрастают пропорционально повышению дозы акситиниба в диапазоне доз от 5 мг до 10 мг. Связывание акситиниба in vitro с белками плазмы крови человека составляет >99% (преимущественно - с альбумином, в умеренной степени - с α1-кислым гликопротеином). При приеме акситиниба в дозе 5 мг 2 раза/сут после приема пищи геометрическое среднее C_max и суточное значение AUC у больных распространенным почечно-клеточным раком составляли 27.8 нг/мл и 265 нг×ч/мл соответственно. Средние значения клиренса и V_d составляли 38 л/ч и 160 л соответственно.

Метаболизируется главным образом в печени с участием изоферментов CYP3A4/5 и, в меньшей степени, изоферментов CYP1A2, CYP2C19 и уридин 5'-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1A1 (UGT1A1). После перорального приема меченного радиоактивным изотопом акситиниба в дозе 5 мг 30-60% введенной дозы радиоактивности обнаруживалось в кале и 23% в моче. На долю неизмененного акситиниба приходилось 12% введенной дозы, и он являлся основным компонентом, обнаруживавшимся в кале, но не обнаруживался в моче. В моче большая доля радиоактивности приходилась на карбоновую кислоту - производное акситиниба и его сульфоксидный метаболит. В плазме крови на долю N-глюкурониида приходилась наибольшая доля циркулирующей радиоактивности (50%), на долю неизмененного акситиниба и его сульфоксидного метаболита приходилось приблизительно 20% циркулирующей радиоактивности.

Сульфоксидный и N-глюкуронидный метаболиты обладали приблизительно в 400 и 8000 раз меньшей активностью in vitro соответственно в отношении VEGFR-2 по сравнению с неизмененным акситинибом.

Противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказано применение акситиниба при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о необходимости избегать наступления беременности на фоне терапии акситинибом и в течение 1 недели после окончания терапии акситинибом, т.к. имеется потенциальный риск развития нежелательных эффектов у плода.

Можно применять при хронической почечной недостаточности, не сопровождающейся задержкой ионов калия.

При растворении мочекислых камней не следует превышать суточную дозу, поскольку при увеличении рН выше 7.0 происходит осаждение фосфатов на мочекислых кристаллах, что препятствует их дальнейшему растворению.

Во время лечения следует ограничивать прием продуктов, богатых белками и пуриновыми основаниями, а также обеспечить достаточное потребление жидкости (не <1.5-2 л ).

С осторожностью применять у пациентов с факторами риска артериальной тромбоэмболии (в т.ч. транзиторная ишемическая атака, инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения), венозной тромбоэмболии (в т.ч. тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен и окклюзии или тромбозы центральной вены сетчатки) или указаниями на них в анамнезе; пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК<15 мл/мин).

Артериальная гипертензия в основном отмечается в течение первого месяца терапии акситинибом, преимущественно в первые 4 дня. Перед началом терапии акситинибом необходимо скорректировать АД. В дальнейшем необходим тщательный мониторинг пациентов на предмет повышения АД и, при необходимости, назначение стандартной гипотензивной терапии. При развитии персистирующей артериальной гипертензии, несмотря на применение гипотензивных средств, необходимо снижение дозы акситиниба. Следует прекратить терапию акситинибом при развитии тяжелой и устойчивой артериальной гипертензии, которая не поддается гипотензивной терапии и не исчезает на фоне снижения дозы акситиниба. Также следует оценить целесообразность отмены терапии акситинибом при появлении признаков гипертонического криза. После отмены акситиниба следует наблюдать за состоянием пациентов, получающих гипотензивные средства, для контроля артериальной гипотензии.

Акситиниб не исследовался у пациентов, перенесших артериальную тромбоэмболию в предшествующие 12 месяцев, а также перенесших венозную тромбоэмболию в предшествующие 6 месяцев.

Рекомендуется проводить исследование функции щитовидной железы до начала терапии акситинибом, а затем периодически - во время лечения. Коррекцию гипотиреоза и гипертиреоза следует проводить в соответствии со стандартными принципами до достижения эутиреоидного состояния.

На фоне терапии акситинибом может наблюдаться повышение концентрации гемоглобина или гематокрита, отражающее увеличение эритроцитарной массы в организме. Этот феномен может повышать риск развития тромбоэмболии. Рекомендуется проводить мониторинг концентрации гемоглобина или гематокрита перед началом терапии акситинибом и периодически во время нее. Коррекция повышения концентрации гемоглобина или гематокрита выше ВГН производится в соответствии со стандартными принципами.

При развитии любых кровотечений, требующих оказания медицинской помощи, следует временно прекратить терапию акситинибом.

На фоне терапии акситинибом необходимо осуществление периодического мониторинга на предмет клинических проявлений перфорации ЖКТ и образования свищей.

Терапию акситинибом следует прекратить не менее чем за 24 ч до выполнения планового оперативного вмешательства. Решение о возобновлении терапии акситинибом в послеоперационном периоде должно основываться на результатах клинической оценки течения раневого процесса.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) представляет собой неврологическое нарушение, которое может проявляться головной болью, судорогами, заторможенностью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами. При этом возможно повышение АД от легкой до тяжелой степени тяжести. Диагноз СОЗЛ подтверждается МРТ. Следует прекратить применение акситиниба у пациентов с клиническими проявлениями СОЗЛ. Безопасность возобновления терапии акситинибом у пациентов с СОЗЛ в анамнезе неизвестна.

Рекомендуется обследование на наличие протеинурии до начала терапии акситинибом и периодически на фоне лечения. При развитии протеинурии средней или тяжелой степени выраженности необходимо снижение дозы или временная отмена акситиниба.

Рекомендуется исследование активности АЛТ и ACT и концентрации билирубина до начала терапии акситинибом и периодически на фоне лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны быть проинформированы о возможности развития головокружения и/или утомляемости, на фоне терапии акситинибом.

При одновременном применении с препаратами содержащими цитраты и алюминий, возможно увеличение абсорбции алюминия, поэтому такие препараты следует принимать с интервалом не менее 2 ч.

В состав препарата входит калий, поэтому при одновременном применении с сердечными гликозидами возможно ослабление фармакологического действия последних.

Некоторые антигипертензивные лекарственные средства (например антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ), НПВС и анальгетики могут снижать выведение калия из организма.

Одновременное применение с кетоконазолом (мощным ингибитором изоферментов CYP3A4/5), приводит к повышению концентрации акситиниба в плазме крови у здоровых добровольцев. Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 (в частности, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, эритромицином, атазанавиром, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом).

Грейпфрут или грейпфрутовый сок также могут повышать концентрацию акситиниба в плазме крови, и их одновременного применения следует также избегать.

Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не ингибирующих изоферменты CYP3A4/5 или ингибирующих их активность в минимальной степени. При необходимости комбинирования акситиниба с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 рекомендуется снижение его дозы.

Изоферменты CYP1A2 и CYP2C19 поддерживают меньшую часть (<10%) путей метаболизма акситиниба. Влияние мощных ингибиторов этих изоферментов на фармакокинетику акситиниба не изучалось. Необходима осторожность при одновременном применении акситиниба и сильных ингибиторов изоферментов CYP1A2 и CYP2C19, т.к. при этом концентрация акситиниба в плазме крови может повышаться.

Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными индукторами изоферментов CYP3A4/5 (в частности, рифампицином, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом и препаратами зверобоя продырявленного). Рифампицин (мощный индуктор изоферментов CYP3A4/5) снижает средние значения AUC акситиниба у здоровых добровольцев. Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не индуцирующих изоферменты CYP3A4/5 или индуцирующих их активность в минимальной степени, для комбинирования с акситинибом. Средние ингибиторы изоферментов CYP3A4/5 (такие как бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил и нафциллин) также могут снижать концентрацию акситиниба в плазме крови, и их одновременного применения следует по возможности избегать.

Влияние индукции изофермента CYP1A2, вызванной курением, па фармакокинетику акситиниба полностью не изучено. Следует учитывать возможность снижения концентрации акситиниба в плазме крови при применении акситиниба у курильщиков.

В исследованиях in vitro также отмечалось, что акситиниб обладает потенциальной способностью к ингибированию активности изофермента CYP1A2. Поэтому одновременный прием акситиниба с субстратами изофермента CYP1А2 может приводить к повышению концентрации последних (например, теофиллина) в плазме крови.