Бленамакс и Фосфаладин

В сочетании с другими цитостатиками и/или лучевой терапией для лечения:

• плоскоклеточных форм рака головы и шеи, пищевода, легких, шейки матки, вульвы;
• рака кожи;
• рака полового члена;
• герминогенных опухолей;
• рака почки;
• болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом (включая лимфосаркому и ретикулосаркому);
• злокачественных опухолей яичка;
• злокачественных плевритов (в качестве склерозирующего средства).

Бленамакс можно вводить в/м, в/в, п/к или внутриплеврально.

В каждом индивидуальном случае при выборе дозы и режима введения Бленамакса следует пользоваться данными специальной литературы. Дозы рассчитываются на единицу общей площади поверхности тела.

Рекомендуемые дозы:

• в/м или п/к (в 1-5 мл воды для инъекций или 0.9% раствора натрия хлорида, чередуя места инъекций) в дозе 10-20 ЕД/м² 1 или 2 раза в неделю;
• в/в струйно (в 5-10 мл 0.9% раствора натрия хлорида или воды для инъекций в течение 5-10 минут) в дозе 10-20 ЕД/м² 1 или 2 раза в неделю;
• в/в в виде 6-24-часовой инфузии (в 200-1000 мл 0.9% раствора натрия хлорида) в дозе 10-20 ЕД/м² в течение 4-7 дней каждые 3-4 недели;
• интраплеврально (в 50-100 мл 0.9% раствора натрия хлорида после эвакуации максимально возможного количества экссудата) 60 ЕД однократно.

Из-за повышенного риска развития анафилактической реакции у больных злокачественными лимфомами начальная доза может быть снижена (например, до 2-3 ЕД/м²). В случае отсутствия острой реакции на введение препарата, дальнейшая терапия может быть продолжена в обычной дозе.

Общая суммарная доза Бленамакса не должна превышать 400 ЕД и дальнейшее продолжение введения препарата можно осуществлять только после оценки функции легких. При применении препарата в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами легочная токсичность может возникнуть и при меньших суммарных дозах Бленамакса.

У пожилых пациентов доза препарата определяется следующим образом:

Введение Бленамакса детям может проводиться только в особых случаях. Доза препарата определяется из расчета на единицу общей поверхности тела.

У больных с нарушенной функцией почек доза Бленамакса рассчитывается следующим образом:

• при уровне креатинина в сыворотке 130-180 мкмоль/л доза препарата должна быть снижена на 50%.
• при уровне креатинина в сыворотке более 180 мкмоль/л введение препарата откладывается до нормализации показателей уровня креатинина.

Внутрь по 1 разовой дозе 2 раза/сут.

• острые легочные инфекции;
• выраженные нарушения функции легких;
• выраженные нарушения функции почек;
• атаксия телеангэктатическая (синдром Луи-Бар);
• беременность и период лактации;
• повышенная чувствительность к блеомицину.

С осторожностью: при сопутствующей или предшествующей лучевой терапии, острых инфекционных или вирусных заболеваниях, нарушениях функции почек, в детском возрасте.

Нарушение функции почек с КК<50 мл/мин, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью

Выраженная тошнота, рвота, анемия (концентрация гемоглобина ниже 50 г/л), повышение активности трансаминаз (более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы), гиперкреатининемия, нейтропения (ниже 0.5×10⁹/л), тромбоцитопения (менее 25×10⁹/л), пожилой возраст.

Со стороны органов кроветворения: блеомицин практически не угнетает костномозговое кроветворение. Редко может наблюдаться небольшая обратимая тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: крапивница, анафилактические реакции (снижение артериального давления, спутанность сознания, лихорадка, озноб, свистящее дыхание). Подобные реакции наблюдались приблизительно у 1% больных злокачественными лимфомами, обычно после первого или второго введения препарата.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии и гиперестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: описаны эпизоды острой дистонии у пациентов с лимфогранулематозом, леченных высокими дозами блеомицина. Снижение артериального давления (при в/в введении). Редко в результате сосудистых нарушений могут наблюдаться церебральный артериит, тромботическая микроангиопатия, инфаркт миокарда, инсульт, синдром Рейно.

Со стороны органов дыхания: в 2-10% случаев интерстициальная пневмония (появление одышки, кашель, хрипы в легких), нередко с исходом в фиброз легких или даже с летальным исходом (1%).

Со стороны кожи и кожных придатков: дискератоз в области локтевых или коленных суставов, ладоней, пальцев, ягодиц, лопаток; гиперемия, сыпь, стрии, гиперпигментация, кожный зуд, деформация и ломкость ногтей, гиперестезия кожи и дистальных (ногтевых) фаланг, гиперемия кончиков пальцев, алопеция. Нарушения со стороны кожи встречаются приблизительно в 50% случаев обычно после достижения суммарной дозы блеомицина - 150-200 ЕД. В редких случаях носят выраженный характер и обычно исчезают после завершения курса лечения. Поступали отдельные сообщения о развитии склеродермии у лиц, получавших блеомицин.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: анорексия, тошнота, рвота, диарея, стоматит, снижение массы тела (при длительном применении).

Местные реакции: локальные тромбофлебиты, венозные окклюзии развиваются, как правило, при внутривенном введении препарата. При введении в плевральную полость может наблюдаться болезненность в месте введения.

Прочие: плевроперикардит, повышенная утомляемость, боль в области опухолевых образований; изменения показателей функциональных проб печени и почек, боль в костях и суставах.

Лихорадка (повышение температуры с ознобом) наблюдается у 20-60% больных, обычно через 2-6 ч после первой инъекции блеомицина. Частота развития лихорадки при проведении последующих инъекций блеомицина значительно уменьшается.

Со стороны органов кроветворения: нечасто - нейтропения и анемия (иногда тяжелая), тромбоцитопения; очень редко - истинная аплазия эритроидного ростка костного мозга.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперлактатемия; очень редко - лактоацидоз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница, очень редко - парестезии; описаны случаи развития периферической нейропатии.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, боли или спазмы в животе, диарея; редко - панкреатит; повышение активности сывороточной амилазы.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, ACT); редко - гепатит.

Со стороны кожи и ее производных: часто - сыпь, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечные нарушения; редко - рабдомиолиз.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, назальные симптомы.

Аллергические реакции: ангионевротический отек.

Системные реакции: чувство усталости, недомогание, лихорадка.

Блеомицин относится к противоопухолевым антибиотикам и представляет собой смесь структурно связанных водорастворимых солей гликопептидных антибиотиков. В основе механизма действия блеомицина лежит фрагментация ДНК, разрушение ее спиралевидной структуры, что ведет к торможению деления клетки. В меньшей степени блеомицин влияет на РНК и синтез белка.

Оказывает избирательное действие в отношении опухолей зпидермального происхождения благодаря своей способности накапливаться в клетках кожи. Избирательность действия объясняется низким содержанием в опухолевых клетках инактивирующего фермента блеомицин-гидролазы.

В отличие от большинства других цитостатиков, блеомицин в меньшей степени токсичен в отношении костного мозга, не оказывает иммунодепрессивного действия, не является нейротоксичным и кардиотоксичным препаратом.

При интраплевральном введении проявляет склерозирующие свойства.

Комбинированное противовирусное средство.

Активные вещества - фосфазид и ламивудин являются высокоэффективными избирательными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Фосфазид является модифицированным аналогом природного нуклеозида тимидина. Ламивудин является синергистом фосфазида в отношении угнетения репликации ВИЧ.

Фосфазид и ламивудин, проникнув в инфицированную клетку, последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5'-трифосфатов (ТФ) - азидотимидина-ТФ и ламивудина-ТФ, которые являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Противовирусная активность обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи и остановка воспроизведения вирусных частиц. Азидотимидина-ТФ и ламивудина-ТФ обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток. Ламивудин не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК и не оказывает существенного влияния на содержание ядерной и митохондриальный ДНК в клетках млекопитающих.

In vitro ламивудин показывает слабую цитотоксичность по отношению к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным колониям и к ряду клеток-предшественников красного костного мозга. Таким образом ламивудин обладает широким терапевтическим индексом. Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, который тесно связан с активным центром обратной транскриптазы ВИЧ. Штаммы ВИЧ-1 с мутациями M184V могут появляться как in vitro,так и в организме ВИЧ-1- инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, включающую ламивудин. Штаммы вируса с Ml84-мутацией демонстрируют значительное снижение чувствительности к ламивудину и показывают меньшую репликативную активность in vitro.

Мутация в кодоне M184V обратной транскриптазы ВИЧ приводит к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Резистентность к аналогам тимидина (таким как фосфазид) хорошо изучена и происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением, по крайней мере, четырех или шести мутаций. Данные мутации устойчивости к аналогам тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет впоследствии применять другие одобренные ингибиторы обратной транскриптазы.

Два вида мутации приводят к развитию множественной лекарственной резистентности. В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 позициях обратной транскриптазы ВИЧ, во втором случае - Т698-мутации с вставкой 6 пар азотистых оснований в данной позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и фосфазида приводило к снижению ВИЧ-1 нагрузки и увеличению содержания CD4⁺ клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и фосфазида или комбинации ламивудина и фосфазид-содержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности. Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин, эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с мутацией M184V.

После в/м введения препарата в дозе 15 ЕД/м² поверхности тела C_max в плазме достигается через 30 мин.

Блеомицин быстро распределяется в тканях организма с наибольшей концентрацией в коже, легких, почках, брюшине и лимфатических узлах. При интраплевральной инстилляции системная абсорбция составляет 45%. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Связь с белками плазмы крови незначительная.

До настоящего времени механизм биотрансформации блеомицина неизвестен. Инактивация препарата осуществляется при участии фермента блеомицин-гидролазы, главным образом, в плазме крови, печени и других органах, и в меньшей степени, в коже и легких.

T_1/2 блеомицина составляет около 2-3 ч. Приблизительно 60-70% введенного количества блеомицина при нормальной функции почек выводится в неизмененном виде с мочой, по-видимому, за счет клубочковой фильтрации.

Концентрация препарата в плазме резко возрастает в случае введения обычной дозы блеомицина больным с нарушением функции почек. При КК < 35 мл/мин с мочой выделяется только 20% препарата.

Фосфазид и ламивудин хорошо всасываются из ЖКТ. У взрослых биодоступность ламивудина после приема внутрь составляет 80 - 85 %, фосфазида - 20%, а относительная биодоступность фосфазида (относительно зидовудина) - 83.7 %. После приема внутрь C_max фосфазида и ламивудина в плазме крови отмечаются через 4-5 ч и 0.25-2 ч и составляют 19-22 мкг/мл и 1.3-1.8 мкг/мл соответственно.

Фосфазид проникает через ГЭБ и обнаруживается в спинномозговой жидкости в концентрации, составляющей 15-64 % исходной дозы. Активное вещество хорошо проникает через плаценту, вследствие чего концентрация его в крови пуповины сопоставима с таковой в крови матери.

Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и в незначительной степени связывается с белками плазмы крови и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (менее 36 % сывороточного альбумина in vitro). Установлено, что ламивудин проникает в ЦНС и спинномозговую жидкость.

Метаболизм фосфазида происходит в печени с образованием 5’-глюкуронида. 5’- глюкуронид является основным метаболитом в плазме и моче.

Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10%) и слабой связи с белками плазмы крови.

Метаболит фосфазида (5’-глюкуронид) выводится из организма почками с мочой.

T_1/2 фосфазида из организма составляет 3-4 ч. T_1/2 ламивудина составляет 5-7 ч. Ламивудин выводится из организма преимущественно почками, а также посредством метаболизма в печени. Системный клиренс ламивудина в среднем составляет 0.32 л/кг/ч. Активная форма (ламивудина трифосфат) имеет более длительный T_1/2 из клеток (16-19 ч) по сравнению с T_1/2 его из плазмы крови (5-7 ч).

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание противопоказано.

У пожилых пациентов доза препарата определяется следующим образом:

Лечение необходимо осуществлять под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Больным, которым проводится лечение блсомицином, следует регулярно проводить исследование функции внешнего дыхания, а также рентгенологическое; исследование органов грудной клетки.

При появлении кашля, одышки, хрипов или рентгенологических признаков интерстициальной пневмониии следует прекратить введение блеомицина до тех пор, пока явления токсического действия препарата не будут устранены. При необходимости следует назначить антибиотики и глюкокортикостероиды.

Токсичность блеомицина увеличивается при достижении кумулятивной дозы 400 ЕД (225 ЕД/м²), однако токсическая доза может быть значительно ниже у пожилых пациентов, у больных с нарушением функции почек, с заболеваниями легких в анамнезе, в случае ранее проводимого облучения легких, а также курения. Чувствительность к блеомицину повышается у пожилых пациентов. Для купирования лихорадки можно принимать жаропонижающие средства. Концентрация блеомицина в плазме крови резко увеличивается при введении препарата больным с нарушенной функцией почек.

Вследствие потенциального тератогенного эффекта блеомицина в отношении мужских и женских репродуктивных клеток, следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения блеомицинпом и в течение трех месяцев после завершения лечения.

Обычные меры предосторожности должны соблюдаться в процессе приготовления раствора препарата и его введения. При попадании препарата на кожу или слизистую оболочку эти места следует промыть большим количеством воды.

Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании инфицированной крови, поэтому пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Несмотря на прием данной комбинации или любого другого антиретровирусного препарата, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции (пациентов с ВИЧ- ассоциированными заболеваниями).

Нерегулярность приема больным (нарушение схемы лечения) может привести к развитию резистентности (устойчивости) ретровируса к нему, что повлечет за собой снижение эффективности проводимой терапии и необходимости замены лекарственного средства.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystisjirovecii (Р.carinii).Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена- Барре) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иногда имело атипичное течение.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных реакций со стороны печени.

Масса тела, а также концентрация липидов и глюкозы крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии. Эти изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни.

Блеомицин снижает биодоступность дигоксина и влияет на его эффективность.

При сочетании блеомицина с винкаалкалоидами может развиться синдром Рейно.

Блеомицин снижает уровень фенитонна в плазме крови.

Сочетанное применение блеомицина с нефротоксичными препаратами (цисплатин) приводит к снижению клиренса блеомицина. Сочетанное применение цисплатина и блеомицина может привести к тяжелой и даже фатальной легочной токсичности.

При одновременном введении блеомицина с кармустином, митомицином, циклофосфамидом и метотрексатом, филграстимом и другими цитокинами, а также при предшествующей или проводимой в данное время лучевой терапии на область грудной клетки повышается риск развития легочной токсичности.

Больные, которым проводилось лечение с применением блеомицина, имеют повышенный риск легочной токсичности при использовании кислорода в процессе наркоза при оперативных вмешательствах. Таким больным рекомендуется снижение концентрации кислорода в процессе и после хирургической операции.

Вакцинация живыми вакцинами на фоне применения блеомицина может привести к интенсификации процесса репликации вакцинного вируса, усилению его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижению выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины.

Следует избегать совместного применения ламивудина с высокими дозами ко-тримоксазола для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, и токсоплазмоза. Следует учитывать возможность взаимодействия ламивудина с другими одновременно применяемыми лекарственными средствами, в особенности теми, у которых основным механизмом выведения является активная канальцевая секреция через систему транспорта органических катионов (например, триметоприм).

При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдается умеренное (на 28 %) увеличение С_тах зидовудина в плазме крови, при этом общая экспозиция (AUC) существенно не изменяется.

Не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин, в связи со сходством ламивудина с данными лекарственными средствами.

In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае комбинирования в условиях клинической практики.

Лекарственное средство может применяться в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в комбинированных схемах лечения, однако совместное применение с зидовудином, ставудином приводит к взаимному понижению активности в отношении ВИЧ.

Совместное применение с ламивудином, а-интерфероном, диданозином, фоскарнетом натрия приводит к взаимному повышению активности в отношении ВИЧ.

Совместное применение с доксорубицином, а-интерфероном, амфотерицином-В, ко-тримоксазолом, винбластином, винкристином, ганцикловиром, дапсоном, сульфадиазином и другими сульфаниламидами может приводить к взаимному усилению миелотоксичности, поэтому требуется дополнительный контроль за концентрацией гемоглобина и гранулоцитов.

Непосредственными симптомами в случае передозировки являются снижение артериального давления, лихорадка, учащенный пульс и общие симптомы шока. Специфического антидота не существует.

Лечение симптоматическое. При осложнениях со стороны бронхо-легочной системы пациентам должно быть назначено лечение глюкокортикостероидами и антибиотиками широкого спектра.