Бленамакс и Глюренорм

В сочетании с другими цитостатиками и/или лучевой терапией для лечения:

• плоскоклеточных форм рака головы и шеи, пищевода, легких, шейки матки, вульвы;
• рака кожи;
• рака полового члена;
• герминогенных опухолей;
• рака почки;
• болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом (включая лимфосаркому и ретикулосаркому);
• злокачественных опухолей яичка;
• злокачественных плевритов (в качестве склерозирующего средства).

• сахарный диабет 2 типа у пациентов среднего и пожилого возраста (при неэффективности диетотерапии).

Бленамакс можно вводить в/м, в/в, п/к или внутриплеврально.

В каждом индивидуальном случае при выборе дозы и режима введения Бленамакса следует пользоваться данными специальной литературы. Дозы рассчитываются на единицу общей площади поверхности тела.

Рекомендуемые дозы:

• в/м или п/к (в 1-5 мл воды для инъекций или 0.9% раствора натрия хлорида, чередуя места инъекций) в дозе 10-20 ЕД/м² 1 или 2 раза в неделю;
• в/в струйно (в 5-10 мл 0.9% раствора натрия хлорида или воды для инъекций в течение 5-10 минут) в дозе 10-20 ЕД/м² 1 или 2 раза в неделю;
• в/в в виде 6-24-часовой инфузии (в 200-1000 мл 0.9% раствора натрия хлорида) в дозе 10-20 ЕД/м² в течение 4-7 дней каждые 3-4 недели;
• интраплеврально (в 50-100 мл 0.9% раствора натрия хлорида после эвакуации максимально возможного количества экссудата) 60 ЕД однократно.

Из-за повышенного риска развития анафилактической реакции у больных злокачественными лимфомами начальная доза может быть снижена (например, до 2-3 ЕД/м²). В случае отсутствия острой реакции на введение препарата, дальнейшая терапия может быть продолжена в обычной дозе.

Общая суммарная доза Бленамакса не должна превышать 400 ЕД и дальнейшее продолжение введения препарата можно осуществлять только после оценки функции легких. При применении препарата в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами легочная токсичность может возникнуть и при меньших суммарных дозах Бленамакса.

У пожилых пациентов доза препарата определяется следующим образом:

Введение Бленамакса детям может проводиться только в особых случаях. Доза препарата определяется из расчета на единицу общей поверхности тела.

У больных с нарушенной функцией почек доза Бленамакса рассчитывается следующим образом:

• при уровне креатинина в сыворотке 130-180 мкмоль/л доза препарата должна быть снижена на 50%.
• при уровне креатинина в сыворотке более 180 мкмоль/л введение препарата откладывается до нормализации показателей уровня креатинина.

Препарат применяют внутрь. Необходимо соблюдать рекомендации врача относительно дозы препарата и соблюдения диеты. Не следует прекращать прием препарата без консультации с врачом.

Начальная доза Глюренорма обычно составляет 1/2 таб. (15 мг) во время завтрака. Препарат необходимо принимать в начале еды. После приема Глюренорма, прием пищи не следует пропускать.

Если прием 1/2 таб. (15 мг) не приводит к адекватному улучшению, после консультации с врачом, дозу следует постепенно увеличить. Если суточная доза Глюренорма не превышает 2 таб. (60 мг), она может быть назначена в 1 прием, во время завтрака.

При назначении более высокой дозы, лучший эффект может быть достигнут при приеме суточной дозы, разделенной на 2-3 приема. В этом случае самая высокая доза должна быть принята за завтраком. Увеличение дозы более 4 таб. (120 мг)/сут обычно не приводит к дальнейшему увеличению эффективности.

Максимальная суточная доза - 4 таб. (120 мг).

Пациенты с нарушением функции почек

Около 5% метаболитов препарата выводится почками. У пациентов с нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Прием дозы, превышающей 75 мг, у пациентов с нарушением функции печени требует тщательного контроля состояния пациента. Препарат не следует назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. 95% дозы метаболизируется в печени и выводится через кишечник.

Комбинированная терапия

При недостаточном клиническом эффекте монотерапии препаратом Глюренорм может быть рекомендовано только дополнительное назначение метформина.

• острые легочные инфекции;
• выраженные нарушения функции легких;
• выраженные нарушения функции почек;
• атаксия телеангэктатическая (синдром Луи-Бар);
• беременность и период лактации;
• повышенная чувствительность к блеомицину.

С осторожностью: при сопутствующей или предшествующей лучевой терапии, острых инфекционных или вирусных заболеваниях, нарушениях функции почек, в детском возрасте.

• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический ацидоз, кетоацидоз, прекома и кома;
• состояние после резекции поджелудочной железы;
• острая перемежающаяся порфирия;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• некоторые острые состояния (например, инфекционные заболевания или большие хирургические операции);
• редкие наследственные заболевания, такие как галактоземия, дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период лактации (период грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе);
• повышенная чувствительность к сульфаниламидам.

С осторожностью

• лихорадочный синдром;
• заболевания щитовидной железы (с нарушением функции);
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• алкоголизм.

Со стороны органов кроветворения: блеомицин практически не угнетает костномозговое кроветворение. Редко может наблюдаться небольшая обратимая тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: крапивница, анафилактические реакции (снижение артериального давления, спутанность сознания, лихорадка, озноб, свистящее дыхание). Подобные реакции наблюдались приблизительно у 1% больных злокачественными лимфомами, обычно после первого или второго введения препарата.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии и гиперестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: описаны эпизоды острой дистонии у пациентов с лимфогранулематозом, леченных высокими дозами блеомицина. Снижение артериального давления (при в/в введении). Редко в результате сосудистых нарушений могут наблюдаться церебральный артериит, тромботическая микроангиопатия, инфаркт миокарда, инсульт, синдром Рейно.

Со стороны органов дыхания: в 2-10% случаев интерстициальная пневмония (появление одышки, кашель, хрипы в легких), нередко с исходом в фиброз легких или даже с летальным исходом (1%).

Со стороны кожи и кожных придатков: дискератоз в области локтевых или коленных суставов, ладоней, пальцев, ягодиц, лопаток; гиперемия, сыпь, стрии, гиперпигментация, кожный зуд, деформация и ломкость ногтей, гиперестезия кожи и дистальных (ногтевых) фаланг, гиперемия кончиков пальцев, алопеция. Нарушения со стороны кожи встречаются приблизительно в 50% случаев обычно после достижения суммарной дозы блеомицина - 150-200 ЕД. В редких случаях носят выраженный характер и обычно исчезают после завершения курса лечения. Поступали отдельные сообщения о развитии склеродермии у лиц, получавших блеомицин.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: анорексия, тошнота, рвота, диарея, стоматит, снижение массы тела (при длительном применении).

Местные реакции: локальные тромбофлебиты, венозные окклюзии развиваются, как правило, при внутривенном введении препарата. При введении в плевральную полость может наблюдаться болезненность в месте введения.

Прочие: плевроперикардит, повышенная утомляемость, боль в области опухолевых образований; изменения показателей функциональных проб печени и почек, боль в костях и суставах.

Лихорадка (повышение температуры с ознобом) наблюдается у 20-60% больных, обычно через 2-6 ч после первой инъекции блеомицина. Частота развития лихорадки при проведении последующих инъекций блеомицина значительно уменьшается.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, парестезия, чувство усталости.

Со стороны органа зрения: нарушения аккомодации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, экстрасистолия, сердечно-сосудистая недостаточность, гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, запор, диарея, чувство дискомфорта в области живота, сухость полости рта, холестаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, зуд, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, реакция фотосенсибилизации.

Прочие: боль в грудной клетке.

Блеомицин относится к противоопухолевым антибиотикам и представляет собой смесь структурно связанных водорастворимых солей гликопептидных антибиотиков. В основе механизма действия блеомицина лежит фрагментация ДНК, разрушение ее спиралевидной структуры, что ведет к торможению деления клетки. В меньшей степени блеомицин влияет на РНК и синтез белка.

Оказывает избирательное действие в отношении опухолей зпидермального происхождения благодаря своей способности накапливаться в клетках кожи. Избирательность действия объясняется низким содержанием в опухолевых клетках инактивирующего фермента блеомицин-гидролазы.

В отличие от большинства других цитостатиков, блеомицин в меньшей степени токсичен в отношении костного мозга, не оказывает иммунодепрессивного действия, не является нейротоксичным и кардиотоксичным препаратом.

При интраплевральном введении проявляет склерозирующие свойства.

Гипогликемический препарат для перорального применения, производное сульфонилмочевины II поколения. Обладает панкреатическим и внепанкреатическим эффектами. Стимулирует секрецию инсулина, потенцируя глюкозо-опосредованный путь образования инсулина. В опытах на животных было показано, что Глюренорм уменьшает инсулинорезистентность в печени и жировой ткани посредством увеличения рецепторов к инсулину, а также стимуляции пострецепторного механизма, опосредованного инсулином.

Гипогликемический эффект развивается через 60-90 минут после приема внутрь, максимум действия наступает через 2-3 ч и длится около 8-10 ч.

После в/м введения препарата в дозе 15 ЕД/м² поверхности тела C_max в плазме достигается через 30 мин.

Блеомицин быстро распределяется в тканях организма с наибольшей концентрацией в коже, легких, почках, брюшине и лимфатических узлах. При интраплевральной инстилляции системная абсорбция составляет 45%. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Связь с белками плазмы крови незначительная.

До настоящего времени механизм биотрансформации блеомицина неизвестен. Инактивация препарата осуществляется при участии фермента блеомицин-гидролазы, главным образом, в плазме крови, печени и других органах, и в меньшей степени, в коже и легких.

T_1/2 блеомицина составляет около 2-3 ч. Приблизительно 60-70% введенного количества блеомицина при нормальной функции почек выводится в неизмененном виде с мочой, по-видимому, за счет клубочковой фильтрации.

Концентрация препарата в плазме резко возрастает в случае введения обычной дозы блеомицина больным с нарушением функции почек. При КК < 35 мл/мин с мочой выделяется только 20% препарата.

Всасывание

После приема внутрь однократной дозы гликвидона (15 мг или 30 мг) препарат быстро и практически полностью (80-95%) всасывается из ЖКТ, достигая концентрации в плазме 0.65 мкг/мл (диапазон 0.12-2.14 мкг/мл). Среднее время достижения C_max препарата в плазме составляет 2 ч 15 мин (диапазон: 1.25-4.75 ч). Значение AUC_0-∞ составляет 5.1 мкг×ч/мл (диапазон: 1.5-10.1 мкг×ч/мл).

Не имеется различий в фармакокинетических показателях у пациентов с сахарным диабетом и у здоровых лиц.

Распределение

Гликвидон имеет высокое сродство к белкам плазмы (>99%). Нет данных о возможном прохождении гликвидона или его метаболитов через ГЭБ или плаценту. Нет данных о возможности проникновения гликвидона в грудное молоко.

Метаболизм

Гликвидон полностью метаболизируется печенью, главным образом гидроксилированием и деметилированием. Метаболиты гликвидона не имеют или имеют слабо выраженную фармакологическую активность по сравнению с исходным веществом.

Выведение

Основная часть метаболитов выводится через кишечник. Почками выводится лишь небольшая часть метаболитов. В исследованиях показано, что после приема внутрь около 86% меченного изотопом препарата (¹⁴С) выводится через кишечник. Независимо от дозы и способа введения, почками выводится около 5% (в виде метаболитов) от введенного количества препарата. Уровень выведения Глюренорма почками остается минимальным даже при регулярном назначении.

T_1/2 составляет 1.2 ч (в диапазоне - 0.4-3.0 ч), конечный T_1/2 составляет, приблизительно, 8 ч (в диапазоне - 5.7-9.4 ч).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пожилых пациентов и пациентов среднего возраста фармакокинетические показатели аналогичны.

Основная часть препарата выводится через кишечник. Есть данные о том, что метаболизм препарата не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью. Выведение гликвидона почками незначительно, у пациентов с нарушением функции почек препарат не накапливается.

Нет данных по применению гликвидона у женщин в период беременности и грудного вскармливания.

Неизвестно, проникает ли гликвидон или его метаболиты в грудное молоко. У беременных женщин с сахарным диабетом необходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы в плазме. Прием пероральных антидиабетических средств у беременных женщин не обеспечивает должного контроля уровня углеводного обмена. Поэтому применение препарата Глюренорм в период беременности и кормления грудью противопоказано.

В случае возникновения беременности или при планировании беременности в период применения препарата Глюренорм , препарат следует отменить и перейти на инсулин.

У пожилых пациентов доза препарата определяется следующим образом:

Лечение необходимо осуществлять под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Больным, которым проводится лечение блсомицином, следует регулярно проводить исследование функции внешнего дыхания, а также рентгенологическое; исследование органов грудной клетки.

При появлении кашля, одышки, хрипов или рентгенологических признаков интерстициальной пневмониии следует прекратить введение блеомицина до тех пор, пока явления токсического действия препарата не будут устранены. При необходимости следует назначить антибиотики и глюкокортикостероиды.

Токсичность блеомицина увеличивается при достижении кумулятивной дозы 400 ЕД (225 ЕД/м²), однако токсическая доза может быть значительно ниже у пожилых пациентов, у больных с нарушением функции почек, с заболеваниями легких в анамнезе, в случае ранее проводимого облучения легких, а также курения. Чувствительность к блеомицину повышается у пожилых пациентов. Для купирования лихорадки можно принимать жаропонижающие средства. Концентрация блеомицина в плазме крови резко увеличивается при введении препарата больным с нарушенной функцией почек.

Вследствие потенциального тератогенного эффекта блеомицина в отношении мужских и женских репродуктивных клеток, следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения блеомицинпом и в течение трех месяцев после завершения лечения.

Обычные меры предосторожности должны соблюдаться в процессе приготовления раствора препарата и его введения. При попадании препарата на кожу или слизистую оболочку эти места следует промыть большим количеством воды.

Пациентам с сахарным диабетом необходимо строго соблюдать рекомендации врача. Особенно тщательный контроль нужен при подборе дозы или при переходе с другого гипогликемического препарата.

Пероральные гипогликемические средства не должны заменять лечебную диету, которая позволяет контролировать массу тела пациента. Пропуск приема пищи или несоблюдение рекомендаций врача может значительно снизить концентрацию глюкозы в крови и привести к потере сознания. При приеме таблетки до еды, а не как рекомендовано, в начале еды, влияние препарата на концентрацию глюкозы в крови более выражено, что повышает риск развития гипогликемии.

При появлении симптомов гипогликемии необходимо незамедлительно принять пищу, содержащую сахар. В случае сохраняющегося гипогликемического состояния следует немедленно обратиться к врачу.

Физическая нагрузка может усилить гипогликемическое действие.

Алкоголь или стресс могут усиливать или уменьшать гипогликемическое действие производных сульфонилмочевины.

Применение производных сульфонилмочевины у пациентов, страдающих недостаточностью глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, может привести к гемолитической анемии. Т.к. Глюренорм относится к производным сульфонилмочевины, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и, по возможности, необходимо принять решение о смене препарата.

Одна таблетка препарата Глюренорм содержит 134.6 мг лактозы (538.4 мг лактозы в максимальной суточной дозе). Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как галактоземия, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует принимать Глюренорм .

Гликвидон относится к производным сульфонилмочевины короткого действия и поэтому применяется у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с повышенным риском гипогликемии, например, у пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек.

Поскольку выведение гликвидона почками незначительно, Глюренорм может применяться у пациентов с почечными нарушениями и диабетической нефропатией. Однако лечение пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует проводить под тщательным медицинским наблюдением.

Есть данные, что применение гликвидона у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, имеющих сопутствующие заболевания печени, эффективно и безопасно. Только выведение неактивных метаболитов у таких пациентов несколько задерживается. Однако пациентам с сахарным диабетом и сопутствующими тяжелыми нарушениями функции печени назначение препарата не рекомендуется.

Во время клинических исследований выявлено, что применение препарата Глюренорм в течение 18 и 30 месяцев не приводило к увеличению массы тела, даже были отмечены случаи снижения массы тела на 1-2 кг. В сравнительных исследованиях с другими производными сульфонилмочевины было доказано, что у пациентов, принимающих Глюренорм более года, нет значительных изменений массы тела.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет данных о влиянии препарата на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Однако пациенты должны быть предупреждены о таких проявлениях гипогликемии как сонливость, головокружение, нарушение аккомодации, которые могут возникнуть на фоне приема препарата. Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами. При гипогликемических состояниях следует избегать управления транспортными средствами и механизмами.

Блеомицин снижает биодоступность дигоксина и влияет на его эффективность.

При сочетании блеомицина с винкаалкалоидами может развиться синдром Рейно.

Блеомицин снижает уровень фенитонна в плазме крови.

Сочетанное применение блеомицина с нефротоксичными препаратами (цисплатин) приводит к снижению клиренса блеомицина. Сочетанное применение цисплатина и блеомицина может привести к тяжелой и даже фатальной легочной токсичности.

При одновременном введении блеомицина с кармустином, митомицином, циклофосфамидом и метотрексатом, филграстимом и другими цитокинами, а также при предшествующей или проводимой в данное время лучевой терапии на область грудной клетки повышается риск развития легочной токсичности.

Больные, которым проводилось лечение с применением блеомицина, имеют повышенный риск легочной токсичности при использовании кислорода в процессе наркоза при оперативных вмешательствах. Таким больным рекомендуется снижение концентрации кислорода в процессе и после хирургической операции.

Вакцинация живыми вакцинами на фоне применения блеомицина может привести к интенсификации процесса репликации вакцинного вируса, усилению его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижению выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины.

Возможно усиление гипогликемического действия при одновременном назначении гликвидона и ингибиторов АПФ, аллопуринола, анальгетиков и НПВС, противогрибковых препаратов, хлорамфеникола, кларитромицина, клофибрата, производных кумарина, фторхинолонов, гепарина, ингибиторов МАО, сульфинпиразона, сульфаниламидов, тетрациклинов и трициклических антидепрессантов, циклофосфамида и его производных, инсулина и пероральных гипогликемических средств.

Бета-адреноблокаторы, симпатолитики (включая клонидин), резерпин и гуанетидин могут усиливать гипогликемический эффект и одновременно маскировать симптомы гипогликемии.

Возможно уменьшение гипогликемического действия при одновременном назначении гликвидона и аминоглутетимида, симпатомиметиков, ГКС, тиреоидных гормонов, глюкагона, тиазидных и "петлевых" диуретиков, пероральных контрацептивов, диазоксида, фенотиазина и препаратов, содержащих никотиновую кислоту.

Барбитураты, рифампицин и фенитоин также могут уменьшать гипогликемический эффект гликвидона.

Усиление или ослабление гипогликемического эффекта гликвидона было описано при приеме блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов (циметидин, ранитидин) и этанола.

Непосредственными симптомами в случае передозировки являются снижение артериального давления, лихорадка, учащенный пульс и общие симптомы шока. Специфического антидота не существует.

Лечение симптоматическое. При осложнениях со стороны бронхо-легочной системы пациентам должно быть назначено лечение глюкокортикостероидами и антибиотиками широкого спектра.

Передозировка производными сульфонилмочевины может привести к гипогликемии.

Симптомы: тахикардия, повышенное потоотделение, чувство голода, сердцебиение, тремор, головная боль, бессонница, раздражительность, нарушение речи и зрения, двигательное беспокойство и потеря сознания.

Лечение: в случае появления симптомов гипогликемии следует принять внутрь глюкозу (декстрозу) или продукты, богатые углеводами. При тяжелой гипогликемии (потеря сознания, кома) в/в вводят декстрозу. После восстановления сознания - прием легкоусвояемых углеводов (во избежание повторного развития гипогликемии).