Блинцито и Элениум

Пре-В-клеточный отрицательный по филадельфийской хромосоме рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ).

Вводят в виде непрерывной в/в инфузии, доставляемой при постоянной скорости потока с использованием инфузионного насоса. Один цикл лечения составляет 28 дней (4 недели) непрерывной инфузии. Циклы разделены 14-дневными (2-недельными) перерывами в лечении. Пациенты могут получить 2 цикла индукции с последующими 3 дополнительными циклами консолидации.

Доза зависит от массы тела пациента.

Для пациентов с массой тела 45 кг доза составляет 9-28 мкг/сут в соответствии со схемой лечения.

Для пациентов с массой тела менее 45 кг доза составляет 5-15 мкг/м²/сут в соответствии со схемой лечения.

До и во время терапии блинатумомабом рекомендуется профилактика в виде интратекальной химиотерапии.

При развитии побочных реакций необходима коррекция дозы, которая проводится по специальной схеме.

Госпитализация рекомендуется как минимум в течение первых 9 дней первого цикла и в первые 2 дня второго цикла. Начинать введение во всех последующих циклах и начинать повторное лечение (например, если лечение прервано на 4 ч или более) необходимо под контролем врача или с госпитализацией.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, состояния пациента и ответа на лечение.

Нельзя резко отменять хлордиазепоксид. Необходимо постепенное, контролируемое врачом уменьшение дозы. Курс лечения составляет как правило не более 4 недель (включая время постепенного уменьшения дозы хлордиазепоксида).

Почечная недостаточность тяжелой степени, тяжелая печеночная недостаточность, беременность, период грудного вскармливания, повышенная чувствительность к блинатумомабу.

Повышенная чувствительность к хлордиазепоксиду и другим бензодиазепинам; острая алкогольная интоксикация с ослаблением жизненных функций, острая дыхательная недостаточность или угнетение дыхательного центра, острые интоксикации лекарственными средствами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС (наркотические, снотворные и психотропные средства), миастения, шок, кома, закрытоугольная глаукома (острый приступ или предрасположенность), ХОБЛ, биполярное аффективное расстройство, навязчивые состояния или фобии, хронический психоз; беременность, период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Гиперкинез, гипопротеинемия, порфирия, открытоугольная глаукома, органические заболевания головного мозга, бронхоспастический синдром, почечная/печеночная недостаточность, церебральные и спинальные атаксии, лекарственная зависимость в анамнезе, склонность к злоупотреблению психотропными препаратами, психозы (парадоксальное усиление симптоматики), ночное апноэ (установленное или предполагаемое), пожилой возраст.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бактериальные инфекции, грибковые инфекции, вирусные инфекции, инфекции других патогенов; часто - сепсис, пневмония.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения; редко - гемофагоцитарный гистиоцитоз.

Со стороны иммунной системы: очень часто - синдром высвобождения цитокинов; часто - цитокиновая "буря", гиперчувствительность, снижение содержания иммуноглобулинов.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокалиемия, гипомагниемия, гипергликемия, снижение аппетита; часто - гипофосфатемия, гиноальбуминемия, увеличение массы тела, синдром лизиса опухоли. Чаще у детей - гипофосфатемия, гипокальциемия, повышение активности ЛДГ в крови.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, тремор, головокружение; часто - энцефалопатия, афазия, парестезия, судороги, когнитивное расстройство, расстройства речи, ухудшение памяти.

Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - спутанность сознания, дезориентация.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - понижение АД; часто - тахикардия; редко - синдром повышенной проницаемости капилляров. Чаще у детей - артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель. Чаще у детей - ринит носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, запор, диарея, боль в животе, рвота, повышение активности АЛТ, АСТ; часто - повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности ГГТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине, боль в конечности, артралгия, боль в костях.

Общие реакции: очень часто - гипертермия, периферические отеки, озноб, утомляемость, боль в груди.

Прочие: очень часто - инфузионные реакции (и связанные с ними симптомы, включая хрипы, гиперемию, отек лица, одышку, понижение АД и повышение АД).

Со стороны нервной системы: в начале лечения (особенно у пожилых пациентов) - сонливость, чувство усталости, головокружение, нарушение концентрации внимания, атаксия, вялость, притупление эмоций, замедление психических и двигательных реакций, головная боль, эйфория, депрессия, тремор, судороги, снижение памяти, подавленное настроение, спутанность сознания, дистонические экстрапирамидные реакции, слабость, мышечная слабость, дизартрия, вспышки агрессии, спутанность сознания, галлюцинации, острое возбуждение, раздражительность, тревожность, бессонница, кошмарные сновидения.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, анемия, тромбоцитопения, сопровождающаяся повышенной кровоточивостью.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при приеме в высоких дозах - снижение АД, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, боль в груди.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту или слюнотечение, изжога, тошнота, рвота, нарушение аппетита, анорексия, кишечная колика, запор, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: дискинезия желчевыводящих путей, нарушения функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, желтуха.

Со стороны дыхательной системы: затруднение дыхания, бронхорея, бронхоспазм.

Со стороны мочевыделительной системы: недержание мочи, задержка мочи, нарушение функции почек.

Со стороны половой системы: повышение или снижение либидо, дисменорея.

Со стороны органа зрения: диплопия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, волчаночноподобные реакции.

Прочие: привыкание, лекарственная зависимость, снижение массы тела, антероградная амнезия; при резком снижении дозы или прекращении приема - синдром отмены.

Противоопухолевое средство, биспецифический активатор Т-клеток (BiTE ). Представляет собой антитело-конструкт, селективно связывающееся с антигеном CD19, экспрессируемым на поверхности В-клеток, и антигеном CD3, экспрессируемым на поверхности Т-клеток. Он активирует эндогенные Т-клетки, соединяя CD3 в комплексе Т-клеточного рецептора (ТКР) с CD19 на доброкачественных и злокачественных В-клетках. Противоопухолевая активность блинатумомаба является поликлональной по природе и не зависит от молекул человеческого лейкоцитарного антигена (ЧЛА) на клетках-мишенях. Опосредованное блинатумомабом образование цитолитического синапса между Т-клеткой и опухолевой клеткой приводит к высвобождению протеолитических ферментов, разрушающих клетки-мишени как в стадии пролиферации, так и в стадии покоя. Блинатумомаб транзиторно активирует повышение экспрессии молекул клеточной адгезии, выработку цитологических белков, высвобождение воспалительных цитокинов и пролиферацию Т-клеток, и приводит к ликвидации клеток CD19+.

У пациентов в исследованиях наблюдались стабильные иммунные фармакодинамические ответы.

Как и все терапевтические белки, блинатумомаб обладает потенциальной иммуногенностью. Образование антител к блинатумомабу может повлиять на фармакокинетику лекарственного средства. Связи между развитием антител и развитием нежелательных реакций отмечено не было.

Фармакокинетика блинатумомаба у взрослых пациентов носит линейный характер в диапазоне доз от 5 до 90 мкг/м²/сут(приблизительно эквивалентных от 9 до 162 мкг/сут). После непрерывной в/в инфузии, C_ss в сыворотке достигается в течение суток и остается стабильной со временем. Увеличение средних значений C_ss приблизительно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз. При клинических дозах 9 мкг/сут и 28 мкг/сут для лечения рецидивирующего/рефрактерного острого лимфобластного лейкоза средняя (SD) C_ss составляла 211 (258) пг/мл и 621 (502) пг/мл соответственно.

Расчетный средний (SD) V_d в терминальной фазе (V_z) при непрерывной в/в инфузии блинатумомаба составляет 4.52 (2.89) л.

Расчетный средний (SD) системный клиренс при непрерывной в/в инфузии у пациентов, получающих блинатумомаб в клинических исследованиях, составлял 2.92 (2.83) л/ч. Средний (SD) T_1/2 составляет 2.11 (1.42) ч. При изучаемых клинических дозах незначительное количество блинатумомаба выводилось из организма с мочой.

После приема внутрь хлордиазепоксид почти полностью всасывается из ЖКТ. После в/м введения всасывание медленное.

Связывание с белками плазмы высокое - около 96%.

Хлордиазепоксид проникает через ГЭБ, выделяется с грудным молоком, проникает через плацентарный барьер.

Метаболизируется с образованием фармакологически активных метаболитов десметилдиазепама, десметилхлордиазепоксида, демоксепама и оксазепама.

T_1/2 хлордиазепоксида вариабелен и составляет 5-30 ч, T_1/2 главного активного метаболита (десметилдиазепама) составляет несколько суток. Выводится с мочой в неизменном виде и в виде конъюгированных метаболитов.

Противопоказано применение при беременности (особенно в I и III триместре) и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов. Рекомендуется назначать как можно меньшую эффективную дозу из-за риска усиления побочных эффектов в этой возрастной группе, в основном в виде нарушения ориентации и координации движения (угроза падений, травм).

До начала и во время лечения блинатумомабом необходим мониторинг концентраций АЛТ, ACT, ГГТ и общего билирубина в крови.

Следует контролировать состояние пациентов для выявления признаков и симптомов инфекции проведения соответствующего лечения. Лечение инфекций может потребовать временного приостановления или полного прекращения терапии блинатумомабом.

Опыт применения блинатумомаба у пациентов с неврологическими явлениями в анамнезе ограничен. Пациентам, получающим блинатумомаб необходимо клиническое наблюдение для выявления неврологических реакций, при которых может потребоваться отмена терапии.

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ), который может быть жизнеугрожающим или со смертельным исходом, регистрировался у пациентов, получающих блинатумомаб. Серьезные нежелательные явления, которые могут быть ассоциированы с СВЦ, включают гипертермию, астению, головную боль, повышение АД, повышение общего билирубина и тошноту; эти явления приводили к отмене терапии блинатумомабом. В некоторых случаях, на фоне СВЦ были зарегистрированы ДВС-синдром, синдром повышенной проницаемости капилляров (СППК), и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз/синдром активации макрофагов (ГЛГ/САМ). Пациентов следует тщательно наблюдать на признаки и симптомы этих явлений.

Инфузионные реакции могут быть клинически неотличимы от СВЦ.

Пациентов следует тщательно наблюдать на возникновение инфузионных реакций, особенно во время первой инфузии первого цикла, и обеспечивать соответствующее лечение. Контроль инфузионных реакций может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии блинатумомабом.

Для предотвращения синдрома лизиса опухоли во время лечения блинатумомабом следует принять соответствующие профилактические меры, включая гидратацию. Пациентов следует тщательно наблюдать на возникновение признаков или симптомов синдрома лизиса опухоли. Контроль этих явлений может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии блинатумомабом.

Необходимо наблюдение пациентов, у которых развились симптомы панкреатита. Лечение панкреатита может потребовать временной приостановки или отмены терапии блинатумомабом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за возможности неврологических реакций у пациентов, получавших блинатумомаб, при лечении следует воздерживаться от вождения, участия в опасных профессиональных или иных видах деятельности, таких как эксплуатация тяжелой или потенциально опасной техники. Пациенты должны быть уведомлены о возможном возникновении неврологических реакций.

Длительное применение хлордиазепоксида приводит к постепенному ослаблению его действия в результате развития толерантности, способствует развитию психофизической лекарственной зависимости и абстинентного синдрома в случае резкой его отмены. Нельзя резко отменять хлордиазепоксид. Необходимо постепенное, контролируемое врачом, уменьшение дозы. Синдром "отмены" может возникнуть в перерывах между приемом отдельных доз.

При длительном применении хлордиазепоксида необходим контроль картины периферической крови и активности печеночных ферментов.

При длительном применении в высоких дозах возможно развитие привыкания и лекарственной зависимости.

Требуется особая осторожность при применении хлордиазепоксида, особенно в начале лечения, у пациентов, длительно получавших антигипертензивные препараты центрального действия, бета-адреноблокаторы, антикоагулянты, сердечные гликозиды.

Хлордиазепоксид, так же как бензодиазепины и подобные препараты, может вызвать антеградную амнезию.

Хлордиазепоксид следует применять с большой осторожностью у пациентов с симптомами эндогенной депрессии. У этих пациентов могут появляться суицидальные мысли. В связи с возможностью умышленной передозировки, этим пациентам следует назначать хлордиазепоксид в возможно наименьших дозах.

Бензодиазепины и подобные препараты не следует применять в монотерапии депрессии или тревоги, связанной с депрессией из-за увеличения риска возникновения суицидальных мыслей.

Не рекомендуется применять бензодиазепины и подобные препараты у пациентов с психозами.

Хлордиазепоксид необходимо с осторожностью применять у пациентов с мозжечковой и спинномозговой атаксией.

Хлордиазепоксид необходимо с осторожностью применять у пациентов с порфирией. Применение хлордиазепоксида может вызвать усиление симптомов этого заболевания.

Хлордиазепоксид следует отменить при развитии парадоксальных реакций (повышенная агрессивность, острые состояния возбуждения, чувство страха, мысли о самоубийстве, галлюцинации, усиление мышечных судорог, трудное засыпание, поверхностный сон).

Бензодиазепины и подобные препараты необходимо с большой осторожностью применять у пациентов с алкогольной и лекарственной зависимостью (в т.ч. наркотическая зависимость) в анамнезе. Такие пациенты во время приема хлордиазепоксида должны находиться под строгим контролем, т.к. находятся в группе риска развития привыкания и психической зависимости.

В период лечения хлордиазепоксидом и в течение 3 дней после его завершения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения хлордиазепоксидом и в течение 3 дней после его завершения пациентам следует избегать вождения транспортных средств и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

При одновременном применении с антипсихотическими средствами (нейролептиками), антидепрессантами, седативными, снотворными, анестезирующими средствами, анальгетиками, этанолом усиливается угнетающее действие на ЦНС, особенно при парентеральном введении.

Одновременное применение антацидов может отсрочить, но не уменьшить всасывание хлордиазепоксида.

При одновременном приеме внутрь гормональных контрацептивов усиливается эффективность хлордиазепоксида. Повышается частота случаев развития прорывных кровотечений.

При одновременном применении с миорелаксантами возможно усиление действия миорелаксантов; с леводопой - возможно подавление противопаркинсонического действия.

При одновременном применении теофиллин в низких дозах извращает седативное действие хлордиазепоксида.

При одновременном применении фенобарбитал и фенитоин могут ускорять метаболизм хлордиазепоксида. В редких случаях хлордиазепоксид подавляет метаболизм и усиливает действие фенитоина.

Имеются данные, что при одновременном применении хлордиазепоксид может усиливать токсичность циклофосфамида.

При одновременном применении с циметидином, омепразолом, дисульфирамом возможно увеличение интенсивности и длительности действия хлордиазепоксида.

При одновременном применении наркотические анальгетики усиливают эйфорию, что приводит к нарастанию психической зависимости.

При одновременном применении хлордиазепоксида и гипотензивных средств может усиливаться выраженность снижения АД.

При одновременном применении хлордиазепоксида и клозапина возможно усиление угнетения дыхания.

При одновременном применении хлордиазепоксида возможно повышение токсичности зидовудина.

Противоэпилептические препараты, применяемые одновременно с хлордиазепоксидом, могут потенцировать нежелательные действия и токсичность хлордиазепоксида.

Курение может ослаблять действие хлордиазепоксида.