Блинцито и Декапептил

Пре-В-клеточный отрицательный по филадельфийской хромосоме рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ).

Для уменьшения размеров миомы матки в случаях предстоящего хирургического удаления миомы или гистерэктомии; эндометриоз, подтвержденный лапароскопически, при наличии показаний для подавления функции яичников и отсутствии необходимости хирургического вмешательства.

Женское бесплодие: проведение стимуляции яичников совместно с гонадотропинами (чМГ, чХГ, ФСГ) в программах экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона, а также других вспомогательных репродуктивных технологий.

Симптоматическое лечение гормонозависимой карциномы предстательной железы.

Вводят в виде непрерывной в/в инфузии, доставляемой при постоянной скорости потока с использованием инфузионного насоса. Один цикл лечения составляет 28 дней (4 недели) непрерывной инфузии. Циклы разделены 14-дневными (2-недельными) перерывами в лечении. Пациенты могут получить 2 цикла индукции с последующими 3 дополнительными циклами консолидации.

Доза зависит от массы тела пациента.

Для пациентов с массой тела 45 кг доза составляет 9-28 мкг/сут в соответствии со схемой лечения.

Для пациентов с массой тела менее 45 кг доза составляет 5-15 мкг/м²/сут в соответствии со схемой лечения.

До и во время терапии блинатумомабом рекомендуется профилактика в виде интратекальной химиотерапии.

При развитии побочных реакций необходима коррекция дозы, которая проводится по специальной схеме.

Госпитализация рекомендуется как минимум в течение первых 9 дней первого цикла и в первые 2 дня второго цикла. Начинать введение во всех последующих циклах и начинать повторное лечение (например, если лечение прервано на 4 ч или более) необходимо под контролем врача или с госпитализацией.

Препарат вводят п/к.

Лечение бесплодия у женщин методом ЭКО

Обычно вводят в дозе 0.1 мг в 1 день менструального цикла или ранней фолликулярной фазы до момента введения хорионического гонадотропина (чХГ) (короткий протокол) или с 1 дня менструального цикла или ранней фолликулярной фазы в течение 3 дней (ультракороткий протокол).

Миома матки, эндометриоз, карцинома простаты

В начале курса лечения в течение 7 дней 1 мл препарата Декапептил 0.5 мг (1 инъекция) вводится п/к 1 раз/сут. Начиная с 8-го дня лечения, для поддержания терапевтического эффекта следует ежедневно вводить Декапептил 0.1 мг. Место инъекции следует менять.

Для продолжительного курса лечения рекомендуется применять препарат Декапептил-депо (3.75 мг трипторелина в микрокапсулах замедленного высвобождения) - 1 инъекция каждые 28 дней.

Почечная недостаточность тяжелой степени, тяжелая печеночная недостаточность, беременность, период грудного вскармливания, повышенная чувствительность к блинатумомабу.

Для женщин

• беременность;
• период лактации;
• клинические проявления или риск возникновения остеопороза;

Следует с осторожностью применять препарат при выполнении программы вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО) у пациенток с поликистозом яичников, когда число фолликулов, определяемых при помощи УЗИ, более 10.

Для мужчин

• гормонально независимая карцинома простаты;
• предшествующая хирургическая кастрация.

Общее

• повышенная чувствительность к трипторелину или другим компонентам препарата.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бактериальные инфекции, грибковые инфекции, вирусные инфекции, инфекции других патогенов; часто - сепсис, пневмония.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения; редко - гемофагоцитарный гистиоцитоз.

Со стороны иммунной системы: очень часто - синдром высвобождения цитокинов; часто - цитокиновая "буря", гиперчувствительность, снижение содержания иммуноглобулинов.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокалиемия, гипомагниемия, гипергликемия, снижение аппетита; часто - гипофосфатемия, гиноальбуминемия, увеличение массы тела, синдром лизиса опухоли. Чаще у детей - гипофосфатемия, гипокальциемия, повышение активности ЛДГ в крови.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, тремор, головокружение; часто - энцефалопатия, афазия, парестезия, судороги, когнитивное расстройство, расстройства речи, ухудшение памяти.

Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - спутанность сознания, дезориентация.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - понижение АД; часто - тахикардия; редко - синдром повышенной проницаемости капилляров. Чаще у детей - артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель. Чаще у детей - ринит носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, запор, диарея, боль в животе, рвота, повышение активности АЛТ, АСТ; часто - повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности ГГТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине, боль в конечности, артралгия, боль в костях.

Общие реакции: очень часто - гипертермия, периферические отеки, озноб, утомляемость, боль в груди.

Прочие: очень часто - инфузионные реакции (и связанные с ними симптомы, включая хрипы, гиперемию, отек лица, одышку, понижение АД и повышение АД).

Побочные эффекты обусловлены снижением уровня половых гормонов в крови, что может привести к появлению у мужчин и женщин таких симптомов как: лабильность настроения, депрессия, ослабление либидо, частые головные боли, нарушения сна, увеличение массы тела, приливы, повышенная потливость.

Со стороны мочеполовой системы: обструкция мочевых путей, боли во время полового акта. У женщин - сухость влагалища, маточные кровотечения. У мужчин - снижение потенции, гинекомастия, уменьшение размеров яичек.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: парестезии, нарушения зрения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, снижение аппетита, повышение активности печеночных трансаминаз, гиперхолестеринемия.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине, боли в костях, вызванные метастазами, компрессии спинного мозга, мышечная слабость, миалгии, артралгии, деминерализация костей (при длительном приеме).

Аллергические реакции: зуд, покраснение кожи, лихорадка, анафилаксия.

Местные реакции: редко - боль в месте введения препарата.

Прочие: тромбофлебит, увеличение лимфоузлов, отеки ног, у мужчин - уменьшение роста бороды и потеря волос на груди, руках и ногах.

Все описанные побочные реакции исчезают после окончания курса лечения.

Противоопухолевое средство, биспецифический активатор Т-клеток (BiTE ). Представляет собой антитело-конструкт, селективно связывающееся с антигеном CD19, экспрессируемым на поверхности В-клеток, и антигеном CD3, экспрессируемым на поверхности Т-клеток. Он активирует эндогенные Т-клетки, соединяя CD3 в комплексе Т-клеточного рецептора (ТКР) с CD19 на доброкачественных и злокачественных В-клетках. Противоопухолевая активность блинатумомаба является поликлональной по природе и не зависит от молекул человеческого лейкоцитарного антигена (ЧЛА) на клетках-мишенях. Опосредованное блинатумомабом образование цитолитического синапса между Т-клеткой и опухолевой клеткой приводит к высвобождению протеолитических ферментов, разрушающих клетки-мишени как в стадии пролиферации, так и в стадии покоя. Блинатумомаб транзиторно активирует повышение экспрессии молекул клеточной адгезии, выработку цитологических белков, высвобождение воспалительных цитокинов и пролиферацию Т-клеток, и приводит к ликвидации клеток CD19+.

У пациентов в исследованиях наблюдались стабильные иммунные фармакодинамические ответы.

Как и все терапевтические белки, блинатумомаб обладает потенциальной иммуногенностью. Образование антител к блинатумомабу может повлиять на фармакокинетику лекарственного средства. Связи между развитием антител и развитием нежелательных реакций отмечено не было.

Синтетический аналог гонадотропин-рилизиг гормона (ГнРГ). Результатом замены 6-го аминокислотного остатка в молекуле природного ГнРГ явились более выраженное сродство к рецепторам ГнРГ и более продолжительный период полураспада.

Сразу после введения трипторелин вызывает повышение уровня ФСГ и ЛГ в крови, что приводит к кратковременному повышению концентрации половых гормонов. Продолжительная стимуляция гипофиза (при постоянной концентрации трипторелина в крови) приводит к блокаде гонадотропной функции, результатом этого является снижение уровня половых гормонов в крови до посткастрационного или менопаузного уровня.

Описанные эффекты являются обратимыми.

Исследования на животных не выявили тератогенного или мутагенного действия.

Фармакокинетика блинатумомаба у взрослых пациентов носит линейный характер в диапазоне доз от 5 до 90 мкг/м²/сут(приблизительно эквивалентных от 9 до 162 мкг/сут). После непрерывной в/в инфузии, C_ss в сыворотке достигается в течение суток и остается стабильной со временем. Увеличение средних значений C_ss приблизительно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз. При клинических дозах 9 мкг/сут и 28 мкг/сут для лечения рецидивирующего/рефрактерного острого лимфобластного лейкоза средняя (SD) C_ss составляла 211 (258) пг/мл и 621 (502) пг/мл соответственно.

Расчетный средний (SD) V_d в терминальной фазе (V_z) при непрерывной в/в инфузии блинатумомаба составляет 4.52 (2.89) л.

Расчетный средний (SD) системный клиренс при непрерывной в/в инфузии у пациентов, получающих блинатумомаб в клинических исследованиях, составлял 2.92 (2.83) л/ч. Средний (SD) T_1/2 составляет 2.11 (1.42) ч. При изучаемых клинических дозах незначительное количество блинатумомаба выводилось из организма с мочой.

Всасывание и распределение

В первые часы после в/м введения препарата регистрируется C_max трипторелина в крови. Затем концентрация трипторелина заметно снижается в течение 24 ч.

Метаболизм и выведение

T_1/2 трипторелина в плазме составляет 18.7 мин (T_1/2 природного ГнРГ составляет 7.7 мин). Клиренс трипторелина (503 мл/мин) в 3 раза медленнее, чем у природного ГнРГ (1766 мл/мин) и состоит из двух компонентов - быстрого и медленного выведения.

Менее 4% трипторелина в неизмененном виде выделяется с мочой.

Фармакокинетические тесты выполнялись у пациенток с подтвержденным диагнозом эндометриоза или миомы матки, пациентах с карциномой простаты и здоровых мужчинах-добровольцах.

Возможно применение у детей соответствующих возрастных категорий строго по показаниям, в рекомендуемых дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов трипторелина по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм трипторелина.

До начала и во время лечения блинатумомабом необходим мониторинг концентраций АЛТ, ACT, ГГТ и общего билирубина в крови.

Следует контролировать состояние пациентов для выявления признаков и симптомов инфекции проведения соответствующего лечения. Лечение инфекций может потребовать временного приостановления или полного прекращения терапии блинатумомабом.

Опыт применения блинатумомаба у пациентов с неврологическими явлениями в анамнезе ограничен. Пациентам, получающим блинатумомаб необходимо клиническое наблюдение для выявления неврологических реакций, при которых может потребоваться отмена терапии.

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ), который может быть жизнеугрожающим или со смертельным исходом, регистрировался у пациентов, получающих блинатумомаб. Серьезные нежелательные явления, которые могут быть ассоциированы с СВЦ, включают гипертермию, астению, головную боль, повышение АД, повышение общего билирубина и тошноту; эти явления приводили к отмене терапии блинатумомабом. В некоторых случаях, на фоне СВЦ были зарегистрированы ДВС-синдром, синдром повышенной проницаемости капилляров (СППК), и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз/синдром активации макрофагов (ГЛГ/САМ). Пациентов следует тщательно наблюдать на признаки и симптомы этих явлений.

Инфузионные реакции могут быть клинически неотличимы от СВЦ.

Пациентов следует тщательно наблюдать на возникновение инфузионных реакций, особенно во время первой инфузии первого цикла, и обеспечивать соответствующее лечение. Контроль инфузионных реакций может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии блинатумомабом.

Для предотвращения синдрома лизиса опухоли во время лечения блинатумомабом следует принять соответствующие профилактические меры, включая гидратацию. Пациентов следует тщательно наблюдать на возникновение признаков или симптомов синдрома лизиса опухоли. Контроль этих явлений может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии блинатумомабом.

Необходимо наблюдение пациентов, у которых развились симптомы панкреатита. Лечение панкреатита может потребовать временной приостановки или отмены терапии блинатумомабом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за возможности неврологических реакций у пациентов, получавших блинатумомаб, при лечении следует воздерживаться от вождения, участия в опасных профессиональных или иных видах деятельности, таких как эксплуатация тяжелой или потенциально опасной техники. Пациенты должны быть уведомлены о возможном возникновении неврологических реакций.

Курс лечения Декапептилом следует проводить под контролем уровня половых гормонов в плазме крови.

Для женщин

Следует провести исследование с целью исключения возможной беременности на момент начала лечения. Во время терапии недопустимо применение гормональных контрацептивов. При эндометриозе или миоме матки лечение следует продолжать до полного восстановления менструального цикла.

При проведении терапии Декапептилом не следует применять препараты, содержащие эстрогены.

Во время курса лечения обязателен ультразвуковой контроль размеров миомы и эндометриозных узлов. Быстрое уменьшение размеров матки может привести к развитию кровотечения.

Женщина должна быть предупреждена о том, что во время курса лечения Декапептилом менструации будут отсутствовать. При наличии регулярных менструаций во время терапии Декапептилом пациентка должна обратиться к врачу.

Для мужчин

Транзиторное увеличение уровня тестостерона в плазме у некоторых пациентов может привести к временному ухудшению состояния: наблюдаются обструкция мочевых путей, боли в костях, вызванные метастазами, симптомы компрессии спинного мозга, мышечная слабость, увеличение лимфатических узлов, отечность ног. При появлении одного из этих симптомов пациенту следует обратиться к врачу.

В начальной стадии лечения следует рассмотреть целесообразность применения антиандрогенного препарата с целью подавления симптомов, вызванных повышением уровня тестостерона.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не влияет на способность к вождению автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Не рекомендуется назначать трипторелин одновременно с препаратами, повышающими концентрацию пролактина в плазме крови, так как данные препараты уменьшают число рецепторов ГнРГ в гипофизе.

Рекомендуется принятие специальных мер предосторожности и проведение контроля концентрации половых гормонов в плазме крови при применении трипторелина в комбинации с препаратами, которые влияют на секрецию гипофизом ганадотропинов.

Длительная андрогенная депривация может удлинять интервал QT. Необходимо проводить оценку соотношения риск/польза перед назначением трипторелина пациентам с синдромом врожденного удлиненного интервала QT, с электролитными нарушениями или хронической сердечной недостаточностью, или пациентам, принимающим лекарственные препараты, способные удлинить интервал QT, или лекарственные препараты, которые могут вызвать развитие двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии, такие как антиаритмические лекарственные препараты классов IA (например, хинидин, дизопирамид) и III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксицин, нейролептики и т.п.

Случаев передозировки препарата не наблюдалось. При возникновении передозировки следует проводить симптоматическое лечение.