Блинцито и Доренем

Пре-В-клеточный отрицательный по филадельфийской хромосоме рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ).

Внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония, включая пневмонию, связанную с ИВЛ; осложненные интраабдоминальные инфекции; осложненные инфекции мочевыделительной системы, включая осложненный и неосложненный пиелонефрит, в т.ч. с сопутствующей бактериемией.

Вводят в виде непрерывной в/в инфузии, доставляемой при постоянной скорости потока с использованием инфузионного насоса. Один цикл лечения составляет 28 дней (4 недели) непрерывной инфузии. Циклы разделены 14-дневными (2-недельными) перерывами в лечении. Пациенты могут получить 2 цикла индукции с последующими 3 дополнительными циклами консолидации.

Доза зависит от массы тела пациента.

Для пациентов с массой тела 45 кг доза составляет 9-28 мкг/сут в соответствии со схемой лечения.

Для пациентов с массой тела менее 45 кг доза составляет 5-15 мкг/м²/сут в соответствии со схемой лечения.

До и во время терапии блинатумомабом рекомендуется профилактика в виде интратекальной химиотерапии.

При развитии побочных реакций необходима коррекция дозы, которая проводится по специальной схеме.

Госпитализация рекомендуется как минимум в течение первых 9 дней первого цикла и в первые 2 дня второго цикла. Начинать введение во всех последующих циклах и начинать повторное лечение (например, если лечение прервано на 4 ч или более) необходимо под контролем врача или с госпитализацией.

Вводят в/в в виде инфузии. Разовая доза - 500 мг. Интервал между введениями - 8 ч. Длительность терапии составляет 5-14 дней.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК от ≥30 до ≤50 мл/мин) препарат вводят в дозе 250 мг каждые 8 ч. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК от >10 до <30 мл/мин) препарат вводят в дозе 250 мг каждые 12 ч.

Почечная недостаточность тяжелой степени, тяжелая печеночная недостаточность, беременность, период грудного вскармливания, повышенная чувствительность к блинатумомабу.

Детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к дорипенему; повышенная чувствительность к другим препаратам группы карбапенемов, а также к бета-лактамным антибиотикам.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бактериальные инфекции, грибковые инфекции, вирусные инфекции, инфекции других патогенов; часто - сепсис, пневмония.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения; редко - гемофагоцитарный гистиоцитоз.

Со стороны иммунной системы: очень часто - синдром высвобождения цитокинов; часто - цитокиновая "буря", гиперчувствительность, снижение содержания иммуноглобулинов.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокалиемия, гипомагниемия, гипергликемия, снижение аппетита; часто - гипофосфатемия, гиноальбуминемия, увеличение массы тела, синдром лизиса опухоли. Чаще у детей - гипофосфатемия, гипокальциемия, повышение активности ЛДГ в крови.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, тремор, головокружение; часто - энцефалопатия, афазия, парестезия, судороги, когнитивное расстройство, расстройства речи, ухудшение памяти.

Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - спутанность сознания, дезориентация.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - понижение АД; часто - тахикардия; редко - синдром повышенной проницаемости капилляров. Чаще у детей - артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель. Чаще у детей - ринит носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, запор, диарея, боль в животе, рвота, повышение активности АЛТ, АСТ; часто - повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности ГГТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине, боль в конечности, артралгия, боль в костях.

Общие реакции: очень часто - гипертермия, периферические отеки, озноб, утомляемость, боль в груди.

Прочие: очень часто - инфузионные реакции (и связанные с ними симптомы, включая хрипы, гиперемию, отек лица, одышку, понижение АД и повышение АД).

Наиболее часто: головная боль (10%), диарея (9%) и тошнота (8%).

Со стороны ЦНС: очень часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - флебит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, повышение активности печеночных ферментов; иногда - колит, вызванный Clostridium difficile.

Дерматологические реакции: часто - зуд, сыпь.

Аллергические реакции: иногда - анафилактический шок; очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны системы кроветворения: иногда - нейтропения, тромбоцитопения.

Прочие: часто - кандидоз полости рта, вагинальный кандидоз.

Противоопухолевое средство, биспецифический активатор Т-клеток (BiTE ). Представляет собой антитело-конструкт, селективно связывающееся с антигеном CD19, экспрессируемым на поверхности В-клеток, и антигеном CD3, экспрессируемым на поверхности Т-клеток. Он активирует эндогенные Т-клетки, соединяя CD3 в комплексе Т-клеточного рецептора (ТКР) с CD19 на доброкачественных и злокачественных В-клетках. Противоопухолевая активность блинатумомаба является поликлональной по природе и не зависит от молекул человеческого лейкоцитарного антигена (ЧЛА) на клетках-мишенях. Опосредованное блинатумомабом образование цитолитического синапса между Т-клеткой и опухолевой клеткой приводит к высвобождению протеолитических ферментов, разрушающих клетки-мишени как в стадии пролиферации, так и в стадии покоя. Блинатумомаб транзиторно активирует повышение экспрессии молекул клеточной адгезии, выработку цитологических белков, высвобождение воспалительных цитокинов и пролиферацию Т-клеток, и приводит к ликвидации клеток CD19+.

У пациентов в исследованиях наблюдались стабильные иммунные фармакодинамические ответы.

Как и все терапевтические белки, блинатумомаб обладает потенциальной иммуногенностью. Образование антител к блинатумомабу может повлиять на фармакокинетику лекарственного средства. Связи между развитием антител и развитием нежелательных реакций отмечено не было.

Синтетический антибиотик из группы карбапенемов широкого спектра действия, близкий по структуре к другим бета-лактамным антибиотикам. Дорипенем in vitro активен в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2-4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa.

Дорипенем оказывает бактерицидное действие за счет нарушения биосинтеза клеточной стенки бактерий. Он инактивирует большое число важных пенициллин-связывающих белков (ПСБ), что приводит к нарушению синтеза клеточной стенки бактерий и последующей гибели бактериальных клеток. Дорипенем обладает наибольшим аффинитетом в отношении ПСБ Staphylococcus aureus. В клетках Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa дорипенем прочно связывается с ПСБ, который участвует в поддержании формы бактериальной клетки.

Опыты in vitro показали, что дорипенем уменьшает активность других антибиотиков незначительно, другие антибиотики не уменьшают активность дорипенема. Описаны аддитивная активность или слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином в отношении Pseudomonas aeruginosa, а также с даптомицином, линезолидом, левофлоксацином и ванкомицином в отношении грамположительных бактерий.

Механизмы резистентности бактерий к дорипенему включают инактивацию препарата мутантными или приобретенными (ПСБ) ферментами, гидролизующими карбапенемы, снижение проницаемости наружной мембраны и активный выброс дорипенема из бактериальных клеток. Дорипенем устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, которые продуцируют грамположительные и грамотрицательными бактерии; исключение составляют относительно редкие β-лактамазы, способные гидролизовать дорипенем.

Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьировать в разных географических регионах и в разное время, поэтому очень важно наличие информации о структуре местной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случаях необходимости следует обратиться за консультацией к микробиологам, если структура местной резистентности такова, что целесообразность применения конкретного препарата, по крайней мере, при некоторых типах инфекции, вызывает сомнения.

Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus haemolyticus (штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae (включая штаммы, резистентные к макролидам), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы, резистентные к пенициллину или цефтриаксону), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (включая штаммы, умеренно чувствительные и резистентные к пенициллину); аэробных грамотрицательных бактерий: Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы, или резистентные к ампициллину штаммы, которые не вырабатывают β-лактамазы), Escherichia coli (включая штаммы, резистентные к левофлоксацину и штаммы, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра), Klebsiella pneumonia (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis (включая штаммы, продуцирующие ESBL), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Salmonella spp., Serratia marcescens (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Shigella spp.; анаэробных бактерий: Bacteroides fragilis, Bacteroides caccae, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bilophora wadsworthia, Clostridium spp., Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Porphyromonas spp., Prevotella spp., Suterella wadsworthia.

Устойчивы аэробные грамположительные бактерии: стафилококки, резистентные к метициллину, Enterococcus faecium; аэробные грамотрицательные бактерии: Stenotrophomonas maltophila; приобретенную резистентность могут иметь и Burkholderia cepacia.

Фармакокинетика блинатумомаба у взрослых пациентов носит линейный характер в диапазоне доз от 5 до 90 мкг/м²/сут(приблизительно эквивалентных от 9 до 162 мкг/сут). После непрерывной в/в инфузии, C_ss в сыворотке достигается в течение суток и остается стабильной со временем. Увеличение средних значений C_ss приблизительно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз. При клинических дозах 9 мкг/сут и 28 мкг/сут для лечения рецидивирующего/рефрактерного острого лимфобластного лейкоза средняя (SD) C_ss составляла 211 (258) пг/мл и 621 (502) пг/мл соответственно.

Расчетный средний (SD) V_d в терминальной фазе (V_z) при непрерывной в/в инфузии блинатумомаба составляет 4.52 (2.89) л.

Расчетный средний (SD) системный клиренс при непрерывной в/в инфузии у пациентов, получающих блинатумомаб в клинических исследованиях, составлял 2.92 (2.83) л/ч. Средний (SD) T_1/2 составляет 2.11 (1.42) ч. При изучаемых клинических дозах незначительное количество блинатумомаба выводилось из организма с мочой.

В диапазоне доз от 500 мг до 1 г при в/в инфузии в течение 1 или 4 ч C_max и AUC изменяются линейно.

У пациентов с нормальной функцией почек не обнаружено признаков кумуляции дорипенема после многократных в/в инфузий 500 мг или 1 г каждые 8 ч на протяжении 7 – 10 дней.

Связывание дорипенема с белками плазмы в среднем составляет 8.1% и не зависит от его концентрации в плазме крови. V_d равен приблизительно 16.8 л, что близко к объему внеклеточной жидкости у человека (18.2 л). Дорипенем хорошо проникает в ткани матки, предстательной железы, желчного пузыря и мочу, а также ретроперитонеальную жидкость, достигая там концентраций, превышающих МИК.

Активное вещество биотрансформируется в микробиологически неактивный метаболит преимущественно под действием дегидропептидазы-I.

In vitro наблюдался метаболизм дорипенема под действием изоферментов системы CYP450 и других ферментов, как в присутствии, так и в отсутствии НАДФ.

Дорипенем выводится в основном почками в неизмененном виде. У здоровых молодых взрослых конечный T_1/2 дорипенема составляет около 1 ч, а клиренс из плазмы равен примерно 15.9 л/ч. Средний почечный клиренс составляет 10.3 л/ч. Величина этого показателя, наряду со значимым снижением элиминации дорипенема при его введении одновременно с пробенецидом свидетельствует о том, что дорипенем подвергается как клубочковой фильтрации, так и почечной секреции. У здоровых молодых взрослых после однократного приема дорипенема в дозе 500 мг 71% дозы обнаружено в моче в виде неизмененного дорипенема и 15% - в виде метаболита с раскрытым циклом соответственно. После введения здоровым взрослым молодого возраста одной дозы (500 мг) радиоактивно меченного дорипенема в кале было обнаружено менее 1% общей радиоактивности.

После введения дорипенема в дозе 500 мг однократно пациентам с нарушениями функции почек AUC увеличивается по сравнению с AUC у здоровых людей с нормальной функцией почек (КК ≥80 мл/мин):

По сравнению со взрослыми молодого возраста, у пациентов пожилого возраста AUC дорипенема была увеличена на 49%. Эти изменения объясняют главным образом возрастными изменениями КК.

При применении дорипенема у небольшого числа беременных женщин не наблюдалось негативного влияния на беременность, а также на здоровье плода и новорожденного. При необходимости применения при беременности необходима осторожность, а также оценка соотношения ожидаемой пользы терапии для матери и потенциального риска для плода.

При необходимости применения дорипенема в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

До начала и во время лечения блинатумомабом необходим мониторинг концентраций АЛТ, ACT, ГГТ и общего билирубина в крови.

Следует контролировать состояние пациентов для выявления признаков и симптомов инфекции проведения соответствующего лечения. Лечение инфекций может потребовать временного приостановления или полного прекращения терапии блинатумомабом.

Опыт применения блинатумомаба у пациентов с неврологическими явлениями в анамнезе ограничен. Пациентам, получающим блинатумомаб необходимо клиническое наблюдение для выявления неврологических реакций, при которых может потребоваться отмена терапии.

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ), который может быть жизнеугрожающим или со смертельным исходом, регистрировался у пациентов, получающих блинатумомаб. Серьезные нежелательные явления, которые могут быть ассоциированы с СВЦ, включают гипертермию, астению, головную боль, повышение АД, повышение общего билирубина и тошноту; эти явления приводили к отмене терапии блинатумомабом. В некоторых случаях, на фоне СВЦ были зарегистрированы ДВС-синдром, синдром повышенной проницаемости капилляров (СППК), и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз/синдром активации макрофагов (ГЛГ/САМ). Пациентов следует тщательно наблюдать на признаки и симптомы этих явлений.

Инфузионные реакции могут быть клинически неотличимы от СВЦ.

Пациентов следует тщательно наблюдать на возникновение инфузионных реакций, особенно во время первой инфузии первого цикла, и обеспечивать соответствующее лечение. Контроль инфузионных реакций может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии блинатумомабом.

Для предотвращения синдрома лизиса опухоли во время лечения блинатумомабом следует принять соответствующие профилактические меры, включая гидратацию. Пациентов следует тщательно наблюдать на возникновение признаков или симптомов синдрома лизиса опухоли. Контроль этих явлений может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии блинатумомабом.

Необходимо наблюдение пациентов, у которых развились симптомы панкреатита. Лечение панкреатита может потребовать временной приостановки или отмены терапии блинатумомабом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за возможности неврологических реакций у пациентов, получавших блинатумомаб, при лечении следует воздерживаться от вождения, участия в опасных профессиональных или иных видах деятельности, таких как эксплуатация тяжелой или потенциально опасной техники. Пациенты должны быть уведомлены о возможном возникновении неврологических реакций.

У пациентов, получающих бета-лактамные антибиотики, могут возникать серьезные, иногда с летальным исходом, реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции). Перед началом лечения дорипенемом пациента необходимо подробно расспросить о том, были ли у него ранее реакции гиперчувствительности на другие карбапенемы или на бета-лактамные антибиотики. В случае возникновения реакции гиперчувствительности на дорипенем его необходимо сразу же отменить и провести соответствующее лечение. Серьезные реакции гиперчувствительности (анафилактический шок) требуют проведения неотложной терапии, включающей введение ГКС и прессорных аминов (адреналина), а также проведение других мер, включающих оксигенотерапию, в/в введение жидкостей, а также при необходимости - введение антигистаминных препаратов и поддержание проходимости дыхательных путей.

Псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile, может возникать при лечении почти всеми антибактериальными препаратами и варьировать от легкого до угрожающего жизни. Именно поэтому необходимо помнить об этом осложнении, если у пациента, получающего дорипенем, возникает диарея.

Следует избегать длительного применения дорипенема для предотвращения избыточного размножения резистентных к нему микроорганизмов.

Перед применением дорипенема рекомендуется провести бактериологическое исследование. При этом необходимо отобрать соответствующие образцы для проведения бактериологического исследования с целью выделения возбудителей, их идентификации и определения их чувствительности к дорипенему. При отсутствии таких данных эмпирический выбор препаратов следует проводить на основании местных эпидемиологических данных и местной структуры чувствительности микроорганизмов.

Пробенецид конкурирует с дорипенемом за секрецию почечными канальцами и снижает почечный клиренс дорипенема. Пробенецид увеличивает AUC дорипенема на 75% и T_1/2 из плазмы - на 53%. Данная комбинация не рекомендуется.

У здоровых добровольцев дорипенем снижал концентрацию вальпроевой кислоты в плазме до субтерапевтического уровня (значение AUC уменьшалось на 63%), что также согласуется с результатами, полученными для других карбапенемов. Фармакокинетика дорипенема при этом не изменялась. При одновременном применении дорипенема и вальпроевой кислоты или вальпроата семинатрия следует проводить мониторинг концентрации последних и рассмотреть возможность назначения другого лечения.