Блинцито и Йоверскан

Пре-В-клеточный отрицательный по филадельфийской хромосоме рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ).

Взрослые: проведение ангиографии головного мозга, ангиографии периферических сосудов и сосудов брюшной полости, в т.ч. при цифровой вычитающей в/а и в/в ангиографии (ВА-ЦВА и ВВ-ЦВА), венографии, в/в урографии и компьютерной томографии (КТ) головы и тела пациента.

Дети: проведение ангиографии головного мозга, периферических сосудов и сосудов брюшной полости, в/в урографии.

Вводят в виде непрерывной в/в инфузии, доставляемой при постоянной скорости потока с использованием инфузионного насоса. Один цикл лечения составляет 28 дней (4 недели) непрерывной инфузии. Циклы разделены 14-дневными (2-недельными) перерывами в лечении. Пациенты могут получить 2 цикла индукции с последующими 3 дополнительными циклами консолидации.

Доза зависит от массы тела пациента.

Для пациентов с массой тела 45 кг доза составляет 9-28 мкг/сут в соответствии со схемой лечения.

Для пациентов с массой тела менее 45 кг доза составляет 5-15 мкг/м²/сут в соответствии со схемой лечения.

До и во время терапии блинатумомабом рекомендуется профилактика в виде интратекальной химиотерапии.

При развитии побочных реакций необходима коррекция дозы, которая проводится по специальной схеме.

Госпитализация рекомендуется как минимум в течение первых 9 дней первого цикла и в первые 2 дня второго цикла. Начинать введение во всех последующих циклах и начинать повторное лечение (например, если лечение прервано на 4 ч или более) необходимо под контролем врача или с госпитализацией.

В/в или в/а, струйно или капельно. Доза зависит от возраста, веса, состояния гемодинамики и общего состояния пациента, а также площади сосудов, которые обследуются. На вводимую дозу влияет также технология обследования и выбранная концентрация йода в препарате (160, 240, 300, 320, 350 мг/мл).

Йоверсол (160 мг/мл):ВА-ЦВА - 5-80 мл.

Йоверсол (240, 300, 320 мг/мл)

Ангиография сонной или позвоночной артерии - 2-12 мл; ангиография четырех сосудов - 20-50 мл. При необходимости возможно повторное введение разовой дозы.

Ангиография периферических сосудов: разветвление аорты - 20-90 мл, общая подвздошная или бедренная артерия - 10-50 мл, подключичная/плечевая артерия - 15-30 мл. При необходимости возможно повторное введение разовой дозы.

Ангиография сосудов брюшной полости: чревная артерия - 12-60 мл, верхняя брыжеечная артерия - 15-60 мл, нижняя брыжеечная артерия - 6-15 мл, ангиография почек - 6-15 мл. При необходимости возможно повторное введение разовой дозы.

ВА-ЦВА - 5-40 мл, ВВ-ЦВА - 30-50 мл. При необходимости возможно повторное введение разовой дозы.

Венография - 30-80 мл. В/в урография - 65-80 мл. При сомнениях в получении хорошего контрастирования, в т.ч. при обследовании пожилых пациентов или пациентов с хронической почечной недостаточностью допускается повышение дозы контрастного вещества до 1.6 мл/кг массы тела.

КТ головы - 65-150 мл, КТ туловища - 65-150 мл. У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется.

Дети: ангиография головного мозга - 1-3 мл/кг, ангиография периферических сосудов - 1-3 мл/кг, ангиография сосудов брюшной полости - 1-3 мл/кг, в/в урография - 2 мл/кг (у детей старше 1 года) и 3 мл/кг (у детей до 1 года).

Йоверсол (350 мг/мл)

Ангиография периферических сосудов: разветвление аорты - 60-90 мл, общая подвздошная или бедренная артерия - 10-50 мл, подключичная/плечевая артерия - 15-30 мл.

Ангиография сосудов брюшной полости: чревная артерия - 12-60 мл, верхняя брыжеечная артерия - 15-60 мл, нижняя брыжеечная артерия - 6-15 мл.

Ангиография почек - 6-15 мл.

Аортография - 10-80 мл.

Коронарная артериография - 4-10 мл.

Левая вентрикулография - 30-50 мл.

ВА-ЦВА - 5-80 мл. ВВ-ЦВА - 30-50 мл.

Венография - 50-100 мл.

В/в урография - 50-75 мл.

КТ головы - 50-150 мл. КТ - 25-150 мл.

Почечная недостаточность тяжелой степени, тяжелая печеночная недостаточность, беременность, период грудного вскармливания, повышенная чувствительность к блинатумомабу.

Выраженный тиреотоксикоз, декомпенсированная почечная и/или печеночная недостаточность, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, эпилепсия, множественная миелома, интратекальное введение, период лактации. Острые воспалительные заболевания органов малого таза, беременность - для проведения гистеросальпингографии. Острый панкреатит - для проведения эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии.

Повышенная чувствительность (в т.ч. к другим йодсодержащим контрастным веществам).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бактериальные инфекции, грибковые инфекции, вирусные инфекции, инфекции других патогенов; часто - сепсис, пневмония.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения; редко - гемофагоцитарный гистиоцитоз.

Со стороны иммунной системы: очень часто - синдром высвобождения цитокинов; часто - цитокиновая "буря", гиперчувствительность, снижение содержания иммуноглобулинов.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокалиемия, гипомагниемия, гипергликемия, снижение аппетита; часто - гипофосфатемия, гиноальбуминемия, увеличение массы тела, синдром лизиса опухоли. Чаще у детей - гипофосфатемия, гипокальциемия, повышение активности ЛДГ в крови.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, тремор, головокружение; часто - энцефалопатия, афазия, парестезия, судороги, когнитивное расстройство, расстройства речи, ухудшение памяти.

Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - спутанность сознания, дезориентация.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - понижение АД; часто - тахикардия; редко - синдром повышенной проницаемости капилляров. Чаще у детей - артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель. Чаще у детей - ринит носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, запор, диарея, боль в животе, рвота, повышение активности АЛТ, АСТ; часто - повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности ГГТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине, боль в конечности, артралгия, боль в костях.

Общие реакции: очень часто - гипертермия, периферические отеки, озноб, утомляемость, боль в груди.

Прочие: очень часто - инфузионные реакции (и связанные с ними симптомы, включая хрипы, гиперемию, отек лица, одышку, понижение АД и повышение АД).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: периферическая вазодилатация, выраженное снижение АД, коллапс, тахикардия, одышка, возбуждение, цианоз, потеря сознания, преходящая брадикардия. При применении в кардиологии - стенокардия, аритмии, изменения на ЭКГ. При недостаточности правых отделов сердца и легочной гипертензии - брадикардия и снижение АД.

Со стороны ЦНС: нарушение зрительного восприятия, спутанность сознания, судороги, гемипарез (в основном после введения препарата в артерии головного мозга).

Со стороны мочевыделительной системы: нарушения функции почек, в т.ч. острая почечная недостаточность (у пациентов с хронической почечной недостаточностью, комбинированные заболевания печени и почек, анурия, сахарный диабет, серповидноклеточная анемия, множественная миелома, макроглобулинемия, особенно при введении в высоких дозах).

Аллергические реакции: менее 0.1% - одышка, бронхоспазм, кожная сыпь, эритема, крапивница, зуд кожи, отек Квинке, отек гортани, отек легких. Аллергические проявления могут возникать как непосредственно после введения контрастного средства, так и через несколько дней. Имеются сообщения о токсических кожных реакциях. Очень редко - анафилактические реакции (у пациентов с предрасположенностью к аллергии, а также принимающих бета-адреноблокаторы).

Местные реакции: спазм сосудов, некроз подлежащих тканей (при возникновения экстравазата).

Общие реакции: ощущение дискомфорта, жара или холода (10-50%), боль (зависят от дозы, концентрации контрастного средства и участка тела, где была проведена инъекция).

Прочие: псевдоаллергические реакции - тошнота (0.4%), крапивница (0.3%), рвота (0.1%).

Противоопухолевое средство, биспецифический активатор Т-клеток (BiTE ). Представляет собой антитело-конструкт, селективно связывающееся с антигеном CD19, экспрессируемым на поверхности В-клеток, и антигеном CD3, экспрессируемым на поверхности Т-клеток. Он активирует эндогенные Т-клетки, соединяя CD3 в комплексе Т-клеточного рецептора (ТКР) с CD19 на доброкачественных и злокачественных В-клетках. Противоопухолевая активность блинатумомаба является поликлональной по природе и не зависит от молекул человеческого лейкоцитарного антигена (ЧЛА) на клетках-мишенях. Опосредованное блинатумомабом образование цитолитического синапса между Т-клеткой и опухолевой клеткой приводит к высвобождению протеолитических ферментов, разрушающих клетки-мишени как в стадии пролиферации, так и в стадии покоя. Блинатумомаб транзиторно активирует повышение экспрессии молекул клеточной адгезии, выработку цитологических белков, высвобождение воспалительных цитокинов и пролиферацию Т-клеток, и приводит к ликвидации клеток CD19+.

У пациентов в исследованиях наблюдались стабильные иммунные фармакодинамические ответы.

Как и все терапевтические белки, блинатумомаб обладает потенциальной иммуногенностью. Образование антител к блинатумомабу может повлиять на фармакокинетику лекарственного средства. Связи между развитием антител и развитием нежелательных реакций отмечено не было.

Фармакокинетика блинатумомаба у взрослых пациентов носит линейный характер в диапазоне доз от 5 до 90 мкг/м²/сут(приблизительно эквивалентных от 9 до 162 мкг/сут). После непрерывной в/в инфузии, C_ss в сыворотке достигается в течение суток и остается стабильной со временем. Увеличение средних значений C_ss приблизительно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз. При клинических дозах 9 мкг/сут и 28 мкг/сут для лечения рецидивирующего/рефрактерного острого лимфобластного лейкоза средняя (SD) C_ss составляла 211 (258) пг/мл и 621 (502) пг/мл соответственно.

Расчетный средний (SD) V_d в терминальной фазе (V_z) при непрерывной в/в инфузии блинатумомаба составляет 4.52 (2.89) л.

Расчетный средний (SD) системный клиренс при непрерывной в/в инфузии у пациентов, получающих блинатумомаб в клинических исследованиях, составлял 2.92 (2.83) л/ч. Средний (SD) T_1/2 составляет 2.11 (1.42) ч. При изучаемых клинических дозах незначительное количество блинатумомаба выводилось из организма с мочой.

С осторожностью применять при беременности.

При необходимости применения у матери в период лактации необходимо прервать грудное вскармливание на 24 ч.

Особое внимание следует уделять пожилым пациентам в связи с повышением риска развития брадикардии, повышения или снижения АД.

У пожилых пациентов перед исследованием следует устранить нарушение водно-электролитного баланса и обеспечить достаточное поступление жидкости и электролитов.

До начала и во время лечения блинатумомабом необходим мониторинг концентраций АЛТ, ACT, ГГТ и общего билирубина в крови.

Следует контролировать состояние пациентов для выявления признаков и симптомов инфекции проведения соответствующего лечения. Лечение инфекций может потребовать временного приостановления или полного прекращения терапии блинатумомабом.

Опыт применения блинатумомаба у пациентов с неврологическими явлениями в анамнезе ограничен. Пациентам, получающим блинатумомаб необходимо клиническое наблюдение для выявления неврологических реакций, при которых может потребоваться отмена терапии.

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ), который может быть жизнеугрожающим или со смертельным исходом, регистрировался у пациентов, получающих блинатумомаб. Серьезные нежелательные явления, которые могут быть ассоциированы с СВЦ, включают гипертермию, астению, головную боль, повышение АД, повышение общего билирубина и тошноту; эти явления приводили к отмене терапии блинатумомабом. В некоторых случаях, на фоне СВЦ были зарегистрированы ДВС-синдром, синдром повышенной проницаемости капилляров (СППК), и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз/синдром активации макрофагов (ГЛГ/САМ). Пациентов следует тщательно наблюдать на признаки и симптомы этих явлений.

Инфузионные реакции могут быть клинически неотличимы от СВЦ.

Пациентов следует тщательно наблюдать на возникновение инфузионных реакций, особенно во время первой инфузии первого цикла, и обеспечивать соответствующее лечение. Контроль инфузионных реакций может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии блинатумомабом.

Для предотвращения синдрома лизиса опухоли во время лечения блинатумомабом следует принять соответствующие профилактические меры, включая гидратацию. Пациентов следует тщательно наблюдать на возникновение признаков или симптомов синдрома лизиса опухоли. Контроль этих явлений может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии блинатумомабом.

Необходимо наблюдение пациентов, у которых развились симптомы панкреатита. Лечение панкреатита может потребовать временной приостановки или отмены терапии блинатумомабом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за возможности неврологических реакций у пациентов, получавших блинатумомаб, при лечении следует воздерживаться от вождения, участия в опасных профессиональных или иных видах деятельности, таких как эксплуатация тяжелой или потенциально опасной техники. Пациенты должны быть уведомлены о возможном возникновении неврологических реакций.

Не применять для интратекального введения. Помещения, в которых осуществляются процедуры с использованием рентгеноконтрастных препаратов, должны быть обеспечены оборудованием и лекарственных средств для неотложной помощи (кислородные баллоны, антигистаминные и сосудосуживающие препараты, ГКС). Диагностические процедуры с использованием йодсодержащих контрастных веществ для внутрисосудистого введения необходимо проводить под руководством персонала, прошедшего обучение и имеющего опыт по выполнению этого обследования.

C осторожностью применять при почечной и/или печеночной недостаточности, заболеваниях сердсено-сосудситой системы, эмфиземе легких, тяжелом общем состоянии, выраженном атеросклерозе сосудов головного мозга, декомпенсированном сахарном диабете, скрытом гипертиреозе, узловом зобе легкой и средней степени тяжести, серповидноклеточной анемии, феохромоцитоме, для введения в правые полости сердца у новорожденных с легочной гипертензией и сердечной недостаточностью.

Применение йодоконтрастного средства может повлиять на результаты исследований йода, связанного с протеином, и исследования поглощения радиоактивного йода в течение 16 дней после введения.

Перед введением контрастного средства необходимо получить точную информацию о пациенте, включая лабораторные данные (креатинин в сыворотке крови, ЭКГ), аллергологический анамнез, наличие беременности. Перед исследованием следует устранить нарушение водно-электролитного баланса и обеспечить достаточное поступление жидкости и электролитов, особенно у пациентов с множественной миеломой, сахарным диабетом, полиурией, олигурией или подагрой, а также новорожденных, грудных детей и детей раннего возраста, пациентов пожилого возраста. Прием пищи должен быть прекращен за 2 ч до процедуры.

Не рекомендуется проводить предварительное определение индивидуальной чувствительности с использованием малых доз препарата ввиду риска возникновения тяжелых аллергических реакций. При введении препарата больной должен находиться в горизонтальном положении.

Пациентам, испытывающим страх ожидания, необходима премедикация. Пациенты с предрасположенностью к аллергическим реакциям должны находиться под постоянным наблюдением. Для профилактики или снижения тяжести течения аллергических реакций при введении препарата следует рассмотреть вопрос о целесообразности предварительного введения антигистаминных препаратов и ГКС, что не всегда позволяет предупредить возникновение серьезных побочных реакций.

В течение 30 мин после окончания процедуры осуществляют наблюдение за пациентом. Для оказания неотложной помощи при возникновении побочных реакций следует обеспечить безопасный доступ к сосуду (постоянная канюля).

Пациента следует предупредить о том, что аллергические реакции могут развиться не сразу, а через несколько дней после введения препарата, и в этом случае необходимо немедленно обратиться к врачу.

Для своевременного выявления отсроченных нарушений гемодинамики, связанных с временным увеличением осмотической нагрузки на сердечно-сосудистую систему, наблюдение за пациентами с хронической сердечной недостаточностью следует продолжать в течение нескольких часов после процедуры. В связи с опасностью возникновения гипертонического криза у пациентов, страдающих феохромоцитомой, рекомендуется предварительно ввести альфа-блокаторы до введения контрастного вещества.

Учитывая вероятность развития гипотиреоза у новорожденных, особенно у недоношенных, при введении препарата рекомендуется провести контрольный анализ уровня ТТГ и Т4 через 7-10 дней и через 1 мес после введения йодсодержащего контрастного вещества.

При обследовании некоторых больных с помощью контрастного средства может быть показана общая анестезия. В этих случаях следует учитывать, что побочные реакции у пациентов могут быть связаны с гипотоническим действием ЛС для общей анестезии.

При ангиографии следует иметь в виду вероятность повреждения сосуда во время манипуляций с катетером и при введении контрастного вещества. Во избежание тромбоэмболии необходимо тщательно отработать методику обследования, особенно при артериографии. Использование при обследовании специальных направляющих для катетера, трехходового запорного крана, частое промывание катетера солевым раствором с добавлением гепарина и своевременное завершение обследования позволяют снизить опасность тромбоэмболии. По возможности не следует назначать ангиографическое обследование пациентам, страдающим гомоцистинурией в связи с повышенной опасностью тромбоза или эмболии. У больных, подвергающихся ангиокардиографическим процедурам, особое внимание следует уделять состоянию правых отделов сердца и легочной циркуляции.

Введение органического йодсодержащего раствора при недостаточности правых отделов сердца и легочной гипертензии может вызвать брадикардию и снижение АД. В связи с этим повышенную осторожность следует соблюдать при введении контрастного средства в правые полости сердца новорожденным с легочной гипертензией и ослабленной сердечной функцией.

При применении у пациентов с хронической почечной недостаточностью тяжелой степени, сочетанным заболеванием печени и почек, анурией, сахарным диабетом, серповидноклеточной анемией, множественной миеломой, макроглобулинемией, особенно при введении больших доз, перед применением препарата необходимо ввести достаточное количество жидкости, что позволит снизить вероятность нарушения функции почек.

Анафилактоидные реакции могут возникать вне зависимости от дозы и способа введения. В этом случае следует немедленно прекратить введение контрастного средства и начать при необходимости неотложную терапию.

Особое внимание следует уделять пациентам, страдающим прогрессирующим атеросклерозом, выраженной артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, при наличии тромбоза, эмболии сосудов головного мозга или мигрени в анамнезе, а также пожилым пациентам в связи с повышением риска развития брадикардии, повышения или снижения АД. При проведении венографии у пациентов с подозрением на флебит, местное воспаление, выраженную ишемию или полную облитерацию венозной системы следует соблюдать особую осторожность. Во избежание возникновения экстравазата при введении контрастного средства рекомендуется контролировать процесс с помощью рентгеноскопии. При ангиографии периферических сосудов необходимо убедиться в наличии пульсации на артерии, в которую вводят рентгеноконтрастный препарат. Проведение ангиографии у пациентов с облитерирующим тромбангиитом или восходящей инфекцией в сочетании с выраженной ишемией, следует соблюдать особую осторожность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с вероятностью возникновения побочных реакций водителям автомашин и других технических средств рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортом в течение 1 ч после введения.

Антипсихотические средства, анальгетики и антидепрессанты могут снижать судорожный порог, увеличивая риск возникновения побочных реакций.

Бигуаниды повышают риск развития преходящего нарушения функции почек и лактатацидоза. Необходимо прекратить прием бигуанидов за 48 ч до введения контрастного вещества. Для возобновления приема бигуанидов следует убедиться в отсутствии нарушения функции почек.

Бета-адреноблокаторы увеличивают риск развития реакций гиперчувствительности. Интерлейкин повышает риск возникновения отсроченных реакций (лихорадка, сыпь, зуд, артралгия, гриппоподобный синдром).

Пероральные препараты для холецистографии - возможно развитие нефротоксического действия.

При в/а введении рентгеноконтрастного вещества после применения сосудосуживающих средств возрастает риск развития нейротоксического действия.

Не смешивать с другими лекарственными средствами.