Блинцито и Сердол

Пре-В-клеточный отрицательный по филадельфийской хромосоме рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ).

• артериальная гипертензия;
• профилактика приступов стенокардии напряжения;
• вторичная профилактика инфаркта миокарда;
• нарушения сердечного ритма: суправентрикулярные (тахикардия, трепетание предсердий, мерцательная аритмия) и желудочковые аритмии (желудочковые экстрасистолы, желудочковая тахикардия).

Вводят в виде непрерывной в/в инфузии, доставляемой при постоянной скорости потока с использованием инфузионного насоса. Один цикл лечения составляет 28 дней (4 недели) непрерывной инфузии. Циклы разделены 14-дневными (2-недельными) перерывами в лечении. Пациенты могут получить 2 цикла индукции с последующими 3 дополнительными циклами консолидации.

Доза зависит от массы тела пациента.

Для пациентов с массой тела 45 кг доза составляет 9-28 мкг/сут в соответствии со схемой лечения.

Для пациентов с массой тела менее 45 кг доза составляет 5-15 мкг/м²/сут в соответствии со схемой лечения.

До и во время терапии блинатумомабом рекомендуется профилактика в виде интратекальной химиотерапии.

При развитии побочных реакций необходима коррекция дозы, которая проводится по специальной схеме.

Госпитализация рекомендуется как минимум в течение первых 9 дней первого цикла и в первые 2 дня второго цикла. Начинать введение во всех последующих циклах и начинать повторное лечение (например, если лечение прервано на 4 ч или более) необходимо под контролем врача или с госпитализацией.

Средняя суточная доза препарата составляет 200 мг 1 раз/сут утром в разовой дозе 200 мг (4 таб. по 50 мг или 2 таб. по 100 мг) или 2 раза/сут утром и вечером в разовой дозе 100 мг (по 2 таб. по 50 мг или по 1 таб. по 100 мг).

Терапию начинают с низких доз с постепенным повышением в течение 1-2 недель.

При артериальной гипертензии суточная доза составляет 100-200 мг (2-4 таб. по 50 мг или 1-2 таб. по 100 мг) в 1-2 приема. Сердол применяется как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. Дозу подбирают в зависимости от терапевтической эффективности, при необходимости ее можно уменьшить до 50 мг/сут или увеличить.

Действие препарата развивается через 2-5 дней приема, стабильный терапевтический эффект отмечается через 1-2 мес.

Для профилактики приступов стенокардии напряжения начальная доза составляет 50 мг/сут (1 таб. 50 мг или 0.5 таб. по 100 мг) в 1-2 приема. В зависимости от клинического эффекта возможно постепенное (1 раз в неделю) повышение дозы.

При остром инфаркте миокарда после купирования приступа аритмии больных переводят на прием Сердола по 50 мг 4 раза/сут, причем первую дозу следует принять через 15 мин после прекращения в/в введения метопролола.

Для вторичной профилактики инфаркта миокарда рекомендуемая доза Сердола составляет 100-200 мг/сут в 2-3 приема.

Резкое прекращение приема препарата недопустимо, поскольку это может привести к тяжелым нарушениям сердечного ритма, инфаркту миокарда, внезапной смерти. Лечение следует прекращать постепенно, уменьшая дозу в течение не менее 10 дней. Пациенты с ИБС должны в этот период находиться под тщательным медицинским наблюдением.

В случае развития выраженной брадикардии (ЧСС ниже 50-55 уд./мин) доза Сердола должна быть снижена.

Таблетки принимают во время или после приема пищи, в одно и то же время суток.

Почечная недостаточность тяжелой степени, тяжелая печеночная недостаточность, беременность, период грудного вскармливания, повышенная чувствительность к блинатумомабу.

• хронические обструктивные заболевания легких;
• сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• кардиогенный шок;
• AV-блокада II и III степени;
• стенокардия Принцметала;
• СССУ;
• синоатриальная блокада;
• выраженная брадикардия;
• тяжелые формы синдрома Рейно;
• облитерирующие заболевания периферических сосудов;
• нелеченная феохромоцитома;
• артериальная гипотензия;
• сахарный диабет типа 1 (инсулинзависимый);
• депрессия;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к метопрололу или к другим компонентам препарата.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бактериальные инфекции, грибковые инфекции, вирусные инфекции, инфекции других патогенов; часто - сепсис, пневмония.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения; редко - гемофагоцитарный гистиоцитоз.

Со стороны иммунной системы: очень часто - синдром высвобождения цитокинов; часто - цитокиновая "буря", гиперчувствительность, снижение содержания иммуноглобулинов.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокалиемия, гипомагниемия, гипергликемия, снижение аппетита; часто - гипофосфатемия, гиноальбуминемия, увеличение массы тела, синдром лизиса опухоли. Чаще у детей - гипофосфатемия, гипокальциемия, повышение активности ЛДГ в крови.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, тремор, головокружение; часто - энцефалопатия, афазия, парестезия, судороги, когнитивное расстройство, расстройства речи, ухудшение памяти.

Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - спутанность сознания, дезориентация.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - понижение АД; часто - тахикардия; редко - синдром повышенной проницаемости капилляров. Чаще у детей - артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель. Чаще у детей - ринит носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, запор, диарея, боль в животе, рвота, повышение активности АЛТ, АСТ; часто - повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности ГГТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине, боль в конечности, артралгия, боль в костях.

Общие реакции: очень часто - гипертермия, периферические отеки, озноб, утомляемость, боль в груди.

Прочие: очень часто - инфузионные реакции (и связанные с ними симптомы, включая хрипы, гиперемию, отек лица, одышку, понижение АД и повышение АД).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: повышенная утомляемость, головная боль, замедление скорости психических и двигательных реакций; редко - парестезии, судороги, депрессия, снижение внимания, сонливость, бессонница, кошмарные сновидения, спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия (головокружение), ортостатическая гипотензия (иногда с потерей сознания); редко - застойная сердечная недостаточность (отеки, отечность стоп и/или нижней части голеней, одышка), аритмии, синдром Рейно, AV-блокада, кардиалгии.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, сухость во рту, диарея, запор; в отдельных случаях – нарушение функции печени.

Дерматологические реакции: сыпь, обострение псориаза, фотодерматоз, гипергидроз, обратимая алопеция.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм (в т.ч. при отсутствии обструктивных заболеваний легких в анамнезе), вазомоторный ринит.

Со стороны эндокринной системы: гипергликемические состояния у больных сахарным диабетом.

Со стороны половой системы: редко – снижение либидо, импотенция.

Со стороны органов чувств: редко – снижение зрения, снижение секреции слезной жидкости, конъюнктивит, шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения.

Аллергические реакции: крапивница, кожный зуд.

Прочие: боль в спине или суставах, увеличение массы тела; при резком прекращении применения – синдром отмены.

Противоопухолевое средство, биспецифический активатор Т-клеток (BiTE ). Представляет собой антитело-конструкт, селективно связывающееся с антигеном CD19, экспрессируемым на поверхности В-клеток, и антигеном CD3, экспрессируемым на поверхности Т-клеток. Он активирует эндогенные Т-клетки, соединяя CD3 в комплексе Т-клеточного рецептора (ТКР) с CD19 на доброкачественных и злокачественных В-клетках. Противоопухолевая активность блинатумомаба является поликлональной по природе и не зависит от молекул человеческого лейкоцитарного антигена (ЧЛА) на клетках-мишенях. Опосредованное блинатумомабом образование цитолитического синапса между Т-клеткой и опухолевой клеткой приводит к высвобождению протеолитических ферментов, разрушающих клетки-мишени как в стадии пролиферации, так и в стадии покоя. Блинатумомаб транзиторно активирует повышение экспрессии молекул клеточной адгезии, выработку цитологических белков, высвобождение воспалительных цитокинов и пролиферацию Т-клеток, и приводит к ликвидации клеток CD19+.

У пациентов в исследованиях наблюдались стабильные иммунные фармакодинамические ответы.

Как и все терапевтические белки, блинатумомаб обладает потенциальной иммуногенностью. Образование антител к блинатумомабу может повлиять на фармакокинетику лекарственного средства. Связи между развитием антител и развитием нежелательных реакций отмечено не было.

Кардиоселективный бета₁-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности. Обладает незначительным мембраностабилизирующим эффектом.

Оказывает антигипертензивное, антиангинальное, антиаритмическое действие. Уменьшает стимулирующее действие катехоламинов на сердце при физической и психоэмоциональной нагрузке, приводит к уменьшению ЧСС, сократимости миокарда, сердечного выброса. Снижает повышенное АД в покое, при физическом напряжении и стрессе.

В первые дни применения препарат увеличивает ОПСС, которое в дальнейшем при длительном применении нормализуется или даже снижается.

Снижая потребность миокарда в кислороде (за счет урежения ЧСС и снижения сократимости миокарда), уменьшает число и тяжесть приступов стенокардии и повышает толерантность к физической нагрузке.

При суправентрикулярной тахикардии, мерцании предсердий, синусовой тахикардии, функциональных заболеваниях сердца и гипертиреозе урежает ЧСС и может привести к восстановлению синусового ритма. Антиаритмическое действие обусловлено подавлением автоматизма сердца (в т.ч. в патологическом очаге) и замедлением AV-проводимости.

Предупреждает развитие мигрени.

В меньшей степени, чем неселективные бета-адреноблокаторы, влияет на высвобождение инсулина и углеводный обмен, маскирует симптомы гипогликемии у больных сахарным диабетом, повышает содержание в крови триглицеридов, уменьшает содержание свободных жирных кислот и ЛПВП.

Фармакокинетика блинатумомаба у взрослых пациентов носит линейный характер в диапазоне доз от 5 до 90 мкг/м²/сут(приблизительно эквивалентных от 9 до 162 мкг/сут). После непрерывной в/в инфузии, C_ss в сыворотке достигается в течение суток и остается стабильной со временем. Увеличение средних значений C_ss приблизительно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз. При клинических дозах 9 мкг/сут и 28 мкг/сут для лечения рецидивирующего/рефрактерного острого лимфобластного лейкоза средняя (SD) C_ss составляла 211 (258) пг/мл и 621 (502) пг/мл соответственно.

Расчетный средний (SD) V_d в терминальной фазе (V_z) при непрерывной в/в инфузии блинатумомаба составляет 4.52 (2.89) л.

Расчетный средний (SD) системный клиренс при непрерывной в/в инфузии у пациентов, получающих блинатумомаб в клинических исследованиях, составлял 2.92 (2.83) л/ч. Средний (SD) T_1/2 составляет 2.11 (1.42) ч. При изучаемых клинических дозах незначительное количество блинатумомаба выводилось из организма с мочой.

Всасывание и распределение

После приема препарата внутрь метопролол практически полностью абсорбируется из ЖКТ.

C_max в плазме крови достигается через 1.5-2 ч. Биодоступность увеличивается при приеме пищи и возрастает в ходе курсового лечения. Связывание с белками плазмы - 10%. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизм и выведение

Метопролол интенсивно биотрансформируется в печени с образованием неактивных метаболитов. T_1/2 из плазмы составляет около 3.5 ч. Выводится в основном почками, около 3% - в неизмененном виде, остальное – в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При нарушении функции почек снижается выведение метаболитов и практически не меняется выведение неизмененного метопролола.

При циррозе печени биодоступность метопролола увеличивается.

При беременности препарат противопоказан. В связи с возможным развитием у новорожденного брадикардии, артериальной гипотензии, гипогликемии, паралича дыхания назначение возможно только в отдельных случаях по строгим показаниям. Лечение препаратом необходимо прерывать за 48-72 ч до родов. Требуется тщательное медицинское наблюдение за новорожденными в первые 3-5 дней жизни.

При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях не отмечен тератогенный эффект метопролола.

До начала и во время лечения блинатумомабом необходим мониторинг концентраций АЛТ, ACT, ГГТ и общего билирубина в крови.

Следует контролировать состояние пациентов для выявления признаков и симптомов инфекции проведения соответствующего лечения. Лечение инфекций может потребовать временного приостановления или полного прекращения терапии блинатумомабом.

Опыт применения блинатумомаба у пациентов с неврологическими явлениями в анамнезе ограничен. Пациентам, получающим блинатумомаб необходимо клиническое наблюдение для выявления неврологических реакций, при которых может потребоваться отмена терапии.

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ), который может быть жизнеугрожающим или со смертельным исходом, регистрировался у пациентов, получающих блинатумомаб. Серьезные нежелательные явления, которые могут быть ассоциированы с СВЦ, включают гипертермию, астению, головную боль, повышение АД, повышение общего билирубина и тошноту; эти явления приводили к отмене терапии блинатумомабом. В некоторых случаях, на фоне СВЦ были зарегистрированы ДВС-синдром, синдром повышенной проницаемости капилляров (СППК), и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз/синдром активации макрофагов (ГЛГ/САМ). Пациентов следует тщательно наблюдать на признаки и симптомы этих явлений.

Инфузионные реакции могут быть клинически неотличимы от СВЦ.

Пациентов следует тщательно наблюдать на возникновение инфузионных реакций, особенно во время первой инфузии первого цикла, и обеспечивать соответствующее лечение. Контроль инфузионных реакций может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии блинатумомабом.

Для предотвращения синдрома лизиса опухоли во время лечения блинатумомабом следует принять соответствующие профилактические меры, включая гидратацию. Пациентов следует тщательно наблюдать на возникновение признаков или симптомов синдрома лизиса опухоли. Контроль этих явлений может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии блинатумомабом.

Необходимо наблюдение пациентов, у которых развились симптомы панкреатита. Лечение панкреатита может потребовать временной приостановки или отмены терапии блинатумомабом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за возможности неврологических реакций у пациентов, получавших блинатумомаб, при лечении следует воздерживаться от вождения, участия в опасных профессиональных или иных видах деятельности, таких как эксплуатация тяжелой или потенциально опасной техники. Пациенты должны быть уведомлены о возможном возникновении неврологических реакций.

При AV-блокаде I степени препарат назначают с осторожностью, учитывая оказываемый им дромотропный эффект.

При стенокардии Принцметала бета-адреноблокаторы могут увеличить число и продолжительность приступов.

У больных с заболеваниями периферических артерий (болезнь или синдром Рейно, артериит, хроническая облитерирующая артериопатия нижних конечностей) в более легких формах назначение бета-адреноблокаторов может привести к обострению течения этих заболеваний, поэтому препарат следует применять с осторожностью и с одновременным назначением альфа-адреноблокаторов.

Применение Сердола для лечения артериальной гипертензии, вызванной феохромоцитомой, требует постоянного контроля АД.

С осторожностью следует применять препарат при бронхиальной астме и других ХОБЛ.

У пациентов пожилого возраста лечение препаратом начинают с низких доз и проводят под постоянным медицинским наблюдением, рекомендуется регулярный контроль функции почек.

У больных сахарным диабетом типа 2 (инсулиннезависимым) следует контролировать содержание глюкозы в плазме крови.

У пациентов с псориазом на фоне приема Сердола возможно обострение заболевания.

При предрасположенности к тяжелым анафилактическим реакциям независимо от их происхождения (особенно после назначения йодоконтрастных препаратов или во время десенсибилизирующего лечения) применение бета-адреноблокаторов может привести к усилению аллергических реакций и к отсутствию эффекта от применения адреналина (эпинефрина) в средних дозах.

Перед проведением радиологического исследования с йодосодержащими контрастными препаратами лечение Сердолом должно быть заблаговременно прекращено. В случаях, когда применение метопролола абсолютно необходимо и его нельзя отменить, необходимо назначать соответствующее лечение.

При проведении общей анестезии на фоне приема бета-адреноблокаторов повышается риск развития артериальной гипотензии. При необходимости проведения хирургического вмешательства следует предупредить анестезиолога о приеме бета-адреноблокаторов. При этом у пациентов с коронарной недостаточностью предпочтительно продолжение лечения до хирургического вмешательства из-за риска, связанного с отменой препарата. При проведении общей анестезии следует выбирать средство для наркоза с минимальным отрицательным инотропным действием.

При назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью необходим периодический контроль ЧСС.

Следует учитывать, что бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии и тиреотоксикоза.

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне лечения бета-адреноблокаторами возможно уменьшение продукции слезной жидкости.

Препарат может давать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Совместное применение Сердола с амиодароном может привести к нарушению сердечного ритма (комбинация не рекомендуется).

При совместном применении с блокаторами кальциевых каналов (в т.ч. бепридил, дилтиазем, верапамил, нифедипин), сердечными гликозидами, резерпином, нитратами, клонидином, антиаритмическими средствами возможно увеличение выраженности брадикардии, угнетение проводимости, артериальной гипотензии (такие комбинации требуют осторожности, лечение проводят под медицинским наблюдением с мониторингом ЭКГ, особенно у пожилых пациентов и в начале терапии).

Применение средств для ингаляционного наркоза на фоне приема метопролола может привести к угнетению сократительной функции миокарда и спровоцировать развитие артериальной гипотензии.

При совместном применении баклофен усиливает антигипертензивный эффект метопролола (требуется контроль АД и, возможно, коррекция дозы метопролола).

При одновременном применении с Сердолом циметидин увеличивает концентрацию метопролола в плазме крови (применение данной комбинации требует проведения медицинского наблюдения; в случае необходимости дозу метопролола следует уменьшить на время лечения циметидином и увеличить после его отмены).

Антацидные препараты (производные алюминия, магния, кальция) снижают всасываемость метопролола, поэтому промежуток времени между приемом Сердола и антацидных препаратов должен составлять не менее 2 ч.

При совместном применении НПВС, эстрогены, бета-адреностимуляторы, теофиллин, кокаин ослабляют гипотензивный эффект Сердола.

Одновременное применение Сердола с трициклическими имипраминовыми антидепрессантами и с антипсихотическими препаратами повышает риск развития артериальной и тяжелой ортостатической гипотензии.

При совместном применении ГКС и тетракозактид снижают антигипертензивный эффект препарата.

При одновременном применении с Сердолом фенобарбитал и рифампицин уменьшают концентрацию метопролола в плазме крови, снижая, таким образом, его эффективность.

Симптомы: тошнота, рвота, цианоз, снижение АД, синусовая брадикардия, AV-блокада, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, бронхоспазм, потеря сознания, кома.

Лечение: в случае тяжелой артериальной гипотензии, брадикардии, сердечной недостаточности – в/в бета-адреностимуляторы с интервалом в 2-5 мин до достижения желаемого эффекта. При отсутствии бета-адреностимуляторов – в/в 0.5-2 мг атропина сульфата; при отсутствии положительного эффекта – введение допамина, добутамина или норэпинефрина. Затем возможно назначение глюкагона (1-10 мг). Может потребоваться установка электрокардиостимулятора. При бронхоспазме рекомендуют в/в введение бета₂-адреностимуляторов; при желудочковой экстрасистолии – лидокаин (препараты I А класса не применяются); при судорогах – в/в введение диазепама.