Блинцито и Сорбистерит

Пре-В-клеточный отрицательный по филадельфийской хромосоме рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ).

• лечение гиперкалиемии у пациентов с острой и хронической почечной недостаточностью, включая пациентов, находящихся на лечении диализом.

Вводят в виде непрерывной в/в инфузии, доставляемой при постоянной скорости потока с использованием инфузионного насоса. Один цикл лечения составляет 28 дней (4 недели) непрерывной инфузии. Циклы разделены 14-дневными (2-недельными) перерывами в лечении. Пациенты могут получить 2 цикла индукции с последующими 3 дополнительными циклами консолидации.

Доза зависит от массы тела пациента.

Для пациентов с массой тела 45 кг доза составляет 9-28 мкг/сут в соответствии со схемой лечения.

Для пациентов с массой тела менее 45 кг доза составляет 5-15 мкг/м²/сут в соответствии со схемой лечения.

До и во время терапии блинатумомабом рекомендуется профилактика в виде интратекальной химиотерапии.

При развитии побочных реакций необходима коррекция дозы, которая проводится по специальной схеме.

Госпитализация рекомендуется как минимум в течение первых 9 дней первого цикла и в первые 2 дня второго цикла. Начинать введение во всех последующих циклах и начинать повторное лечение (например, если лечение прервано на 4 ч или более) необходимо под контролем врача или с госпитализацией.

Назначается перорально или в виде удерживающей клизмы. Рекомендации по дозированию должны рассматриваться как руководящие принципы Точная потребность должна быть рассчитана в зависимости от регулярного клинического и биохимического контроля.

Необходимая продолжительность лечения Сорбистеритом зависит от результатов ежедневных измерений сывороточного калия. Если сывороточный калий достигает значений ниже 5 ммоль/л, терапия должна быть приостановлена. Если калий сыворотки повышается более 5 ммоль/л, терапию следует возобновить.

Перорально

Взрослым, включая пожилых: 20 г порошка от 1 до 3 раз ежедневно (1 мерная ложка), размешанные приблизительно в 150 мл жидкости.

Детям: от 0.5 до 1 г/кг массы тела/сут в несколько приемов, размешанные приблизительно в 150 мл жидкости. Препарат следует принимать, по крайней мере, в 3 разделенных приема в течение 24 ч.

Сорбистерит следует принимать с пищей. Сорбистерит следует принимать после, по крайней мере, 3-часового интервала, если назначались антациды и слабительные средства, такие как гидроксид магния и алюминия, или карбонат кальция.

Жидкостями, которые подходят для растворения Сорбистерита для перорального приема, являются вода, чай и легкие безалкогольные напитки. Сорбистерит не должен использоваться с фруктовыми соками с высоким уровнем содержания калия (например, ананасовым, грейпфруговым, апельсиновым, томатным или виноградным).

Ректально (удерживающая клизма)

Взрослым, включая пожилых: после очистительной клизмы, 40 г (2 мерные ложки) растворяют в 150 мл раствора 5% глюкозы, вводят от 1 до 3 раз ежедневно. В начальной стадии лечения с использованием ректального введения, также возможен пероральный прием, что может помочь в быстром снижении сывороточного уровня калия.

Продолжительность удержания - 6 ч.

Дети

Если препарат нельзя давать перорально, доза может быть введена ректально, по крайней мере, в таком же количестве, как то, которое назначалось бы перорально, разведенное в тех же пропорциях, как описано для взрослых. После удержания клизмы рекомендуется промывание нижних отделов кишечника очистительной клизмой, чтобы гарантировать надлежащее удаление катионообменной смолы.

Однако особая осторожность требуется при ректальном назначении детям и новорожденным, т.к. избыточная доза или неадекватное разведение могут приводить к задержке катионообменной обменной смолы в кишечнике. Риск желудочно-кишечного кровотечения или некроза толстой кишки подразумевает, что специальное внимание (должно уделяться в случаях назначения недоношенным детям или новорожденным с низкой массой тела.

Почечная недостаточность тяжелой степени, тяжелая печеночная недостаточность, беременность, период грудного вскармливания, повышенная чувствительность к блинатумомабу.

• уровень калия плазмы ниже 5 ммоль/л;
• состояния, связанные с гиперкальциемией (например, гипертиреоз, миеломная болезнь, саркоидоз и метастатический рак);
• обструктивные заболевания кишечника;
• гипомоторика ЖКТ;
• сопутствующая терапия сорбитом;
• риск некроза толстой кишки;
• синдром недостаточности сахаразы-изомальтазы, непереносимость фруктозы и глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к активной субстанции или к любому из компонентов.

Сорбистерит нельзя назначать перорально у новорожденных, а также препарат противопоказан для любого пути введения у новорожденных с пониженной подвижностью кишки (например, послеоперационной или лекарственной).

С осторожностью

Лечение Сорбистеритом должно быть прекращено, если возникают клинически значимые запоры.

Сорбит не следует использовать в качестве слабительного средства (ни перорально, ни ректально) во время терапии Сорбистеритом, из-за риска развития некроза толстой кишки. Принимать Сорбистерит перорально следует с осторожностью, чтобы избежать попадания в дыхательные пути. Пациенту следует принимать Сорбистерит в положении "сидя", если это возможно.

В 20 г Сорбистерита содержится 4.81 г сахарозы, что соответствует приблизительно 0.41 хлебных единиц (ХЕ). Это следует учитывать у пациентов с сахарным диабетом.

У новорожденных сульфонат полистирола кальция нельзя применять перорально. При ректальном введении детям и новорожденным необходима особая осторожность, т.к. избыточная доза или неадекватное разведение могут приводить к образованию конкрементов. Из-за риска кровотечения из пищеварительного тракта и некроза толстой кишки, у недоношенных младенцев и новорожденных с низкой массой тела при рождении, следует соблюдать особую осторожность.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бактериальные инфекции, грибковые инфекции, вирусные инфекции, инфекции других патогенов; часто - сепсис, пневмония.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения; редко - гемофагоцитарный гистиоцитоз.

Со стороны иммунной системы: очень часто - синдром высвобождения цитокинов; часто - цитокиновая "буря", гиперчувствительность, снижение содержания иммуноглобулинов.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокалиемия, гипомагниемия, гипергликемия, снижение аппетита; часто - гипофосфатемия, гиноальбуминемия, увеличение массы тела, синдром лизиса опухоли. Чаще у детей - гипофосфатемия, гипокальциемия, повышение активности ЛДГ в крови.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, тремор, головокружение; часто - энцефалопатия, афазия, парестезия, судороги, когнитивное расстройство, расстройства речи, ухудшение памяти.

Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - спутанность сознания, дезориентация.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - понижение АД; часто - тахикардия; редко - синдром повышенной проницаемости капилляров. Чаще у детей - артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель. Чаще у детей - ринит носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, запор, диарея, боль в животе, рвота, повышение активности АЛТ, АСТ; часто - повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности ГГТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине, боль в конечности, артралгия, боль в костях.

Общие реакции: очень часто - гипертермия, периферические отеки, озноб, утомляемость, боль в груди.

Прочие: очень часто - инфузионные реакции (и связанные с ними симптомы, включая хрипы, гиперемию, отек лица, одышку, понижение АД и повышение АД).

Частота побочных реакций представлена в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), иногда (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестные (невозможно оценить из доступных данных)

Нарушения метаболизма и питания: часто - гиперкальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия.

Со стороны дыхательной системы: очень редко -острый бронхит и/или бронхопневмония, связанная с случайным в, сульфоната полистирола кальция.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота; иногда - запор, диарея, кишечная непроходимость, желудочные язвы, некроз толстой кишки, ведущий к перфорациям, анорексия; редко - в тяжелых случаях - кишечная непроходимость из-за склеивания катионообменной смолы и образования сгустков в кишечнике, уплотнение фекалий после ректального введения у детей, желудочно-кишечные конкременты после перорального приема у новорожденных. У недоношенных младенцев и новорожденных с низкой массой тела при рождении, наблюдалась гематохезия после назначения клизм, содержащих смолу сульфоната полистирола.

В случае перорального применения, у пациентов могут возникать трудности при глотании достаточно большого количества растворенного порошка. Степень этой проблемы зависит от индивидуальной установки, заболевания, назначения и продолжительности лечения.

Противоопухолевое средство, биспецифический активатор Т-клеток (BiTE ). Представляет собой антитело-конструкт, селективно связывающееся с антигеном CD19, экспрессируемым на поверхности В-клеток, и антигеном CD3, экспрессируемым на поверхности Т-клеток. Он активирует эндогенные Т-клетки, соединяя CD3 в комплексе Т-клеточного рецептора (ТКР) с CD19 на доброкачественных и злокачественных В-клетках. Противоопухолевая активность блинатумомаба является поликлональной по природе и не зависит от молекул человеческого лейкоцитарного антигена (ЧЛА) на клетках-мишенях. Опосредованное блинатумомабом образование цитолитического синапса между Т-клеткой и опухолевой клеткой приводит к высвобождению протеолитических ферментов, разрушающих клетки-мишени как в стадии пролиферации, так и в стадии покоя. Блинатумомаб транзиторно активирует повышение экспрессии молекул клеточной адгезии, выработку цитологических белков, высвобождение воспалительных цитокинов и пролиферацию Т-клеток, и приводит к ликвидации клеток CD19+.

У пациентов в исследованиях наблюдались стабильные иммунные фармакодинамические ответы.

Как и все терапевтические белки, блинатумомаб обладает потенциальной иммуногенностью. Образование антител к блинатумомабу может повлиять на фармакокинетику лекарственного средства. Связи между развитием антител и развитием нежелательных реакций отмечено не было.

Сорбистерит представляет собой катионообменную смолу, которая высвобождает кальций в кишечнике и связывает калий. Это уменьшает абсорбцию и метаболическую доступность калия.

Фармакокинетика блинатумомаба у взрослых пациентов носит линейный характер в диапазоне доз от 5 до 90 мкг/м²/сут(приблизительно эквивалентных от 9 до 162 мкг/сут). После непрерывной в/в инфузии, C_ss в сыворотке достигается в течение суток и остается стабильной со временем. Увеличение средних значений C_ss приблизительно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз. При клинических дозах 9 мкг/сут и 28 мкг/сут для лечения рецидивирующего/рефрактерного острого лимфобластного лейкоза средняя (SD) C_ss составляла 211 (258) пг/мл и 621 (502) пг/мл соответственно.

Расчетный средний (SD) V_d в терминальной фазе (V_z) при непрерывной в/в инфузии блинатумомаба составляет 4.52 (2.89) л.

Расчетный средний (SD) системный клиренс при непрерывной в/в инфузии у пациентов, получающих блинатумомаб в клинических исследованиях, составлял 2.92 (2.83) л/ч. Средний (SD) T_1/2 составляет 2.11 (1.42) ч. При изучаемых клинических дозах незначительное количество блинатумомаба выводилось из организма с мочой.

Кальций, связанный в смоле, обменивается на калий, находящийся в кишечнике. Полистирольные смолы являются нерастворимыми и невсасывающимися. Они проходят через кишечник и почти полностью экскретируются с фекалиями. Связанный калий впоследствии экскретируется из организма вместе с обменной смолой в фекалиях. Кальций, высвобожденный из смолы, частично абсорбируется, Фармакокинетика электролитов протекает в соответствии с физиологическими путями абсорбции, распределения и экскреции.

Емкость Сорбистерита для калиевого обмена зависит в значительной степени от рН, потому что другие катионы, такие как аммоний и магний, наряду с липидами и белками, также обладают высокой аффинностью к обменной смоле, поскольку они проходят через кишечник.

Не имеется никаких данных относительно использования сульфоната полистирола кальция в течение беременности и в период лактации. Потенциальный риск для людей неизвестен.

Детям: от 0.5 до 1 г/кг массы тела/сут в несколько приемов, размешанные приблизительно в 150 мл жидкости. Препарат следует принимать, по крайней мере, в 3 разделенных приема в течение 24 ч.

Сорбистерит следует принимать с пищей. Сорбистерит следует принимать после, по крайней мере, 3-часового интервала, если назначались антациды и слабительные средства, такие как гидроксид магния и алюминия, или карбонат кальция.

Жидкостями, которые подходят для растворения Сорбистерита для перорального приема, являются вода, чай и легкие безалкогольные напитки. Сорбистерит не должен использоваться с фруктовыми соками с высоким уровнем содержания калия (например, ананасовым, грейпфруговым, апельсиновым, томатным или виноградным).

Ректально (удерживающая клизма)

Если препарат нельзя давать перорально, доза может быть введена ректально, по крайней мере, в таком же количестве, как то, которое назначалось бы перорально, разведенное в тех же пропорциях, как описано для взрослых. После удержания клизмы рекомендуется промывание нижних отделов кишечника очистительной клизмой, чтобы гарантировать надлежащее удаление катионообменной смолы.

Однако особая осторожность требуется при ректальном назначении детям и новорожденным, т.к. избыточная доза или неадекватное разведение могут приводить к задержке катионообменной обменной смолы в кишечнике. Риск желудочно-кишечного кровотечения или некроза толстой кишки подразумевает, что специальное внимание (должно уделяться в случаях назначения недоношенным детям или новорожденным с низкой массой тела.

У новорожденных сульфонат полистирола кальция нельзя применять перорально. При ректальном введении детям и новорожденным необходима особая осторожность, т.к. избыточная доза или неадекватное разведение могут приводить к образованию конкрементов. Из-за риска кровотечения из пищеварительного тракта и некроза толстой кишки, у недоношенных младенцев и новорожденных с низкой массой тела при рождении, следует соблюдать особую осторожность.

До начала и во время лечения блинатумомабом необходим мониторинг концентраций АЛТ, ACT, ГГТ и общего билирубина в крови.

Следует контролировать состояние пациентов для выявления признаков и симптомов инфекции проведения соответствующего лечения. Лечение инфекций может потребовать временного приостановления или полного прекращения терапии блинатумомабом.

Опыт применения блинатумомаба у пациентов с неврологическими явлениями в анамнезе ограничен. Пациентам, получающим блинатумомаб необходимо клиническое наблюдение для выявления неврологических реакций, при которых может потребоваться отмена терапии.

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ), который может быть жизнеугрожающим или со смертельным исходом, регистрировался у пациентов, получающих блинатумомаб. Серьезные нежелательные явления, которые могут быть ассоциированы с СВЦ, включают гипертермию, астению, головную боль, повышение АД, повышение общего билирубина и тошноту; эти явления приводили к отмене терапии блинатумомабом. В некоторых случаях, на фоне СВЦ были зарегистрированы ДВС-синдром, синдром повышенной проницаемости капилляров (СППК), и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз/синдром активации макрофагов (ГЛГ/САМ). Пациентов следует тщательно наблюдать на признаки и симптомы этих явлений.

Инфузионные реакции могут быть клинически неотличимы от СВЦ.

Пациентов следует тщательно наблюдать на возникновение инфузионных реакций, особенно во время первой инфузии первого цикла, и обеспечивать соответствующее лечение. Контроль инфузионных реакций может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии блинатумомабом.

Для предотвращения синдрома лизиса опухоли во время лечения блинатумомабом следует принять соответствующие профилактические меры, включая гидратацию. Пациентов следует тщательно наблюдать на возникновение признаков или симптомов синдрома лизиса опухоли. Контроль этих явлений может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии блинатумомабом.

Необходимо наблюдение пациентов, у которых развились симптомы панкреатита. Лечение панкреатита может потребовать временной приостановки или отмены терапии блинатумомабом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за возможности неврологических реакций у пациентов, получавших блинатумомаб, при лечении следует воздерживаться от вождения, участия в опасных профессиональных или иных видах деятельности, таких как эксплуатация тяжелой или потенциально опасной техники. Пациенты должны быть уведомлены о возможном возникновении неврологических реакций.

Сорбистерит недостаточно эффективен в случаях гиперкалиемии с уровнем калия, превышающим 6.5 ммоль/л и/или при наличии изменений на ЭКГ. В этой ситуации следует проводить неотложную терапию (назначение бикарбоната натрия, глюкозо-инсулиновая смесь капельно) или рассмотреть возможность лечения диализом.

Необходимо принять во внимание вероятность развития тяжелого истощения калия, поэтому адекватный клинический и биохимический контроль являются первостепенными в течение всего лечения, особенно у пациентов, получающих препараты дигиталиса. Назначение катионообменной смолы должно быть прекращено, если калий сыворотки достигает значений ниже 5 ммоль/л.

В результате приема кальция, существует шанс чрезмерного увеличения концентрации сывороточного кальция, особенно в тех случаях, когда пациент получает диету богатую кальцием или использует другие препараты, содержащие кальций, например, фосфатсвязывающие препараты или аналоги витамина D. Следовательно, рекомендуется постоянно мониторировать сывороточные концентрации кальция.

Одновременно с приемом Сорбистерита терапия должна включать и другие меры, такие как ограничение потребления калия, контроль ацидоза и использование высококалорийных пищевых продуктов.

Сорбистерит следует принимать, по крайней мере, спустя 3 ч после приема антацидов и слабительных средств, таких как, гидроксид магния, гидроксид алюминия или карбонат кальция, так как их совместное назначение может вызывать метаболический алкалоз.

Поскольку Сорбистерит - подобно другим смолам сульфоната полистиропа - не является полностью селективным в отношении калия, может возникать гипомагни Следовательно, рекомендуется мониторировать уровень магния сыворотки в течение лечения Сорбистеритом.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и управлению механизмами

Сорбистерит не оказывает никакого влияния на способность управлять автомобилем и механизмами.

Сопутствующее использование противопоказано:

Сорбит (перорально или ректально): сопутствующее назначение сорбита с сульфонатом полистирола кальция может вызывать некроз толстой кишки. Поэтому их coвместное применение противопоказано.

Следует использовать с осторожностью:

Катионообменные средства: могут снижать эффективность связывания калия сульфонатом полистирола кальция.

Нерастворимые катионообменные антациды и слабительные средства: имелись сообщения о системном алкалозе после совместного применения катионообменных смол и нерастворимых катионообменных антацидов и слабительных средств, таких как гидроксид магния и алюминия, карбоната кальция. Некоторый интервал времени следует соблюдать в отношении этих препаратов при приеме Сорбистерита.

Гидроксид алюминия: сообщалось о кишечной непроходимости в результате осаждения гидроокиси алюминия (образования конкрементов), когда гидроксид алюминия соединялась со смолой (соединение натрия).

Лекарственные препараты дигиталиса и другие сердечные гликозиды: токсические эффекты дигиталиса на сердце, особенно различные желудочковые аритмии и атриовентрикулярная узловая диссоциация, тяжесть которых, вероятно, будет нарастать при возникновении гипокалиемии и/или гиперкальциемии.

Литий: возможное снижение абсорбции лития.

Левотироксин: возможное снижение абсорбции левотироксина.

Тетрациклины: возможное уменьшение всасывания тетрациклинов в результате высвобождения ионов кальция из смолы в ЖКТ.

Тиазидные и "петлевые" диуретики: сопутствующее использование тиазидных и петлевых диуретиков может увеличивать риск гипокалиемии.

Антихолинергические средства: повышенный риск желудочно-кишечных побочных эффектов от Сорбистерита в результате угнетения перистальтики.

Биохимические расстройства в результате передозировки могут вызывать клинические признаки гипокалиемии, включая изменения ЭКГ, нарушение функции сердца, раздражительность, спутанность сознания, замедление мышления, мышечную слабость, гипорефлексию и вялый паралич. Электрокардиографические изменения могут быть связаны с гипокалиемией или гиперкалиемией; может возникать аритмия.

Дополнительными признаками передозировки могут быть запоры и непроходимость кишечника, а также задержка натрия и воды. Должны быть приняты надлежащие меры для коррекции электролитов сыворотки крови, а смолу следует удалить из пищеварительного тракта с помощью соответствующего использования слабительных средств или клизм.