Блиссель и Перфалган

ЗГТ для лечения атрофии слизистой оболочки нижних отделов мочевых и половых путей, связанной с эстрогенной недостаточностью; пред- и послеоперационное лечение женщин в постменопаузном периоде при операциях влагалищным доступом; с диагностической целью при неясных результатах цитологического исследования шейки матки (подозрение на опухолевый процесс) на фоне атрофических изменений.

• болевой синдром умеренной интенсивности, особенно после хирургических вмешательств;
• лихорадочный синдром на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний.

Препарат показан для быстрого снятия боли и лихорадочного синдрома (в т.ч. при невозможности приема парацетамола внутрь).

Вводят интравагинально. Доза составляет 500 мкг/сут. Схема применения устанавливается индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Препарат применяют в виде в/в инфузии в течение 15 мин. Минимальный интервал между введениями должен составлять 4 ч.

Подросткам старше 12 лет и взрослым с массой тела более 50 кг максимальная разовая доза составляет 1 г парацетамола, т.е. 1 флакон (100 мл). Максимальная суточная доза - 4 г.

Подросткам старше 12 лет и взрослым с массой тела от 35 до 50 кг препарат назначают из расчета 15 мг/кг парацетамола на введение (т.е. 1.5 мл раствора на 1 кг массы тела). Максимальная суточная доза составляет 60 мг/кг.

Детям в возрасте от 1 года до 11 лет с массой тела до 34 кг назначают по 15 мг/кг парацетамола на инфузию, то есть 1.5 мл раствора на кг, до 4 раз/сут. Минимальный интервал между введениями составляет 4 ч. Максимальная суточная доза составляет 60 мг/кт.

У пациентов с нарушениями функции печени или почек, с синдромом Жильбера и у лиц пожилого возраста интервал между введениями препарата должен составлять не менее 8 ч, при этом суточную дозу следует уменьшить.

Препарат, содержащийся в открытом и в неиспользованном полностью флаконе, должен быть уничтожен. Допускается дополнительное разведение препарата 0.9% раствором натрия хлорида максимально в 10 раз. Приготовленный таким образом раствор следует использовать в течение 1 ч после его приготовления (включая время инфузии).

Установленный, имеющийся в анамнезе или подозреваемый рак молочных желез; диагностированные эстрогенозависимые опухоли или подозрение на них (например, рак эндометрия); кровотечение из влагалища неясной этиологии; нелеченная гиперплазия эндометрия; наличие венозных тромбозов в настоящее время и в анамнезе; активное или недавно перенесенное тромбоэмболическое заболевание артерий (например, стенокардия, инфаркт миокарда); заболевание печени в острой стадии или заболевание печени в анамнезе, после которого показатели функции печени не вернулись к норме; порфирия; установленная повышенная чувствительность к активному веществу.

• выраженные нарушения функции печени;
• детский возраст до 1 года;
• повышенная чувствительность к парацетамолу или пропацетамола гидрохлориду (пролекарство парацетамола) или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью препарат назначают при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), доброкачественной гипербилирубинемии (в т.ч. при синдроме Жильбера), при вирусном гепатите, больным хроническим алкоголизмом (в т.ч. при алкогольном поражении печени), лицам пожилого возраста, при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Возможно: может отмечаться чувствительность, напряженность, болезненность, увеличение размеров молочных желез, ациклические кровянистые выделения, прорывные кровотечения, метроррагия.

Со стороны пищеварительной системы: повышение активности печеночных ферментов (как правило, без развития желтухи).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения.

Дерматологические реакции: зуд, сыпь на коже и слизистых оболочках (обычно эритематозная или уртикарная).

Аллергические реакции: отек Квинке.

Эстроген, аналог естественного женского гормона. Восполняет дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузном периоде и ослабляет симптомы постменопаузы. Наиболее эффективен при лечении мочеполовых расстройств. При атрофии слизистой оболочки нижних отделов мочеполовых путей эстриол способствует нормализации эпителия мочеполового тракта и способствует восстановлению нормальной микрофлоры и физиологического рН во влагалище. Повышает сопротивляемость эпителиальных клеток мочеполового тракта к инфекциям и воспалению, снижая такие жалобы, как болезненность при половом акте, сухость, зуд во влагалище, уменьшает вероятность возникновения вагинальных инфекций и инфекций мочевыводящих путей, способствует нормализации мочеиспускания, предотвращает недержание мочи.

В отличие от других эстрогенов, эстриол обладает коротким периодом действия, поскольку в ядрах клеток эндометрия он удерживается в течение короткого промежутка времени. Предполагается, что одноразовое введение суточной дозы не вызывает пролиферации эндометрия. Поэтому не требуется циклического введения прогестагена и не возникает кровотечений отмены. Кроме того, показано, что эстриол не увеличивает маммографической плотности.

Анальгетик-антипиретик для инфузионного введения. Оказывает анальгезирующее и жаропонижающее действие, механизм которого обусловлен блокированием ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в ЦНС (преимущественно) и воздействием на центры боли и терморегуляции. В участках воспаления клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на циклооксигеназу, что объясняет практически полное отсутствие у него противовоспалительного эффекта.

Препарат не влияет на синтез простагландинов в периферических тканях, что обусловливает отсутствие отрицательного влияния на водно-электролитный баланс (не вызывает задержки натрия и воды) и на слизистую оболочку ЖКТ.

При применении препарата внутрь, а также местно эстриол быстро и почти полностью абсорбируется.

С_max эстриола в плазме достигается через 1-2 ч после интравагинального применения.

В плазме почти весь (90%) эстриол связан с альбумином и в отличие от других эстрогенов практически не связан с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ).

Выведение эстриола (в связанной форме) осуществляется, главным образом, почками; около 2% выводится через кишечник в неизмененном виде. Выведение метаболитов с мочой начинается уже через несколько часов после применения и продолжается 18 ч.

Всасывание и распределение

C_max в плазме крови достигается через 15 мин и составляет 15-30 мкг/мл. V_d составляет 1 л/кг. Проникает через ГЭБ. Парацетамол слабо связывается с белками плазмы.

Метаболизм и выведение

Парацетамол биотрансформируется в печени с образованием глюкуронидов и сульфатов. Небольшая часть (около 4%) метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома Р₄₅₀ с образованием промежуточного метаболита (N-ацетилбензохинонимина), который в нормальных условиях быстро обезвреживается восстановленным глутатионом и выводится с мочой после связывания с цистеином и меркаптопуриновой кислотой. Однако при массивной интоксикации количество этого токсичного метаболита возрастает.

T_1/2 составляет 2.7 ч, общий клиренс - 18 л/ч.

Парацетамол выводится главным образом с мочой; при этом 90% принятой дозы выводится почками в течение 24 ч в основном в виде глюкуронида (60-80%) и сульфата (20-30%), менее 5% выводится в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 у детей – 1.5-2 ч, у новорожденных – 3.5 ч.

При выраженной почечной недостаточности (КК 10-30 мл/мин) выведение парацетамола несколько замедляется, а T_1/2 составляет 2-5.3 ч. Скорость выведения глюкуронида и сульфата у пациентов с выраженной почечной недостаточностью в 3 раза ниже, чем у здоровых пациентов.

Применение при беременности противопоказано. В случае возникновения беременности во время терапии эстриолом, лечение необходимо немедленно отменить.

Результаты большинства эпидемиологических исследований, проведенных к настоящему времени относительно непреднамеренного воздействия эстрогенов на плод, свидетельствуют об отсутствии тератогенных или фетотоксических эффектов.

Не рекомендуется применение в период лактации (грудного вскармливания). Эстриол выводится с грудным молоком и может уменьшать образование молока.

С осторожностью назначают препарат при беременности.

Не отмечено каких-либо нежелательных явлений у детей при применении парацетамола в период лактации (грудного вскармливания)

Во время лечения эстриолом возможен рецидив или ухудшение следующих заболеваний и состояний: лейомиома (фибромы матки) или эндометриоз; перенесенные тромбоэмболические нарушения или имеющиеся факторы риска таких нарушений; факторы риска эстрогенозависимых опухолей, например, 1-я степень наследственности для рака молочных желез; артериальная гипертензия; доброкачественные опухоли печени (например, аденома печени); сахарный диабет с наличием или отсутствием сосудистого компонента; желчнокаменная болезнь; желтуха (в т.ч. в анамнезе во время предшествующей беременности); печеночная недостаточность; мигрень или тяжелая головная боль; системная красная волчанка; гиперплазия эндометрия в анамнезе; эпилепсия; астма; отосклероз; семейная гиперлипопротеинемия; панкреатит.

Для лечения постменопаузных симптомов, ЗГТ необходимо начинать только в отношении симптомов, которые неблагоприятно влияют на качество жизни. Во всех случаях, необходимо не менее одного раза в год проводить тщательную оценку риска и пользы лечения. ЗГТ следует продолжать только в течение периода времени, когда польза превышает риск.

Терапию следует прекратить в случае выявления противопоказания и/или при возникновении следующих состояний: желтуха и/или ухудшение функции печени; значительное повышение АД; возобновление головной боли по типу мигрени; беременность.

При интравагинальном применении эстриола риск возникновения рака молочной железы не известен. Показано, что применение эстриола в отличие от других эстрогенов не связывалось с повышением риска развития рака молочной железы.

Если эстриол применяется по показанию "пред- и послеоперационное лечение женщин в постменопаузном периоде при операциях влагалищным доступом" необходимо предусмотреть профилактическое лечение для предупреждения тромбозов.

Если после начала применения эстриола развивается ВТЭ, то лечение необходимо прекратить.

Эстриол является слабым ингибитором гонадотропина и не оказывает других значимых влияний на эндокринную систему.

Риск развития повреждений печени возрастает у больных с алкогольным гепатозом.

При применении Перфалгана показатели лабораторных исследований при количественном определении содержания мочевой кислоты в плазме искажаются.

При продолжительном применении препарата необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени.

Во время применения препарата не следует употреблять алкоголь.

Метаболизм эстрогенов может усиливаться при их применении в сочетании с соединениями, которые индуцируют ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных средств, в особенности, изоферменты цитохрома Р450, например, такие как противосудорожные средства (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и противомикробные средства (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).

Ритонавир и нелфинавир проявляют индуцирующие свойства при применении в сочетании со стероидными гормонами.

Растительные препараты, содержащие зверобой, могут индуцировать метаболизм эстрогенов.

Повышенный метаболизм эстрогенов может привести к снижению их клинического эффекта.

Эстриол усиливает действие гиполипидемических средств.

Ослабляет эффекты мужских половых гормонов, антикоагулянтов, антидепрессантов, диуретических, гипотензивных, гипогликемических средств.

Средства для общей анестезии, опиоидные анальгетики, анксиолитики, некоторые гипотензивные средства, этанол снижают эффективность препарата.

Фолиевая кислота и препараты щитовидной железы усиливают действия эстриола.

При совместном применении индукторы микросомальных ферментов печени (фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты) увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов парацетамола, что обусловливает возможность развития тяжелых интоксикаций при небольшом превышении дозы.

При совместном применении с парацетамолом этанол повышает вероятность развития острого панкреатита.

При совместном применении ингибиторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. циметидин) снижают риск гепатотоксического действия.

Длительное использование барбитуратов снижает эффективность парацетамола.

Длительное совместное применение парацетамола и НПВС повышает риск развития анальгетической нефропатии и почечного папиллярного некроза, наступления терминальной стадии почечной недостаточности.

Одновременное длительное применение парацетамола в высоких дозах и салицилатов повышает риск возникновения рака почки или мочевого пузыря.

При совместном применении дифлунисал повышает концентрацию в плазме крови парацетамола на 50% и повышает риск развития гепатотоксических реакций.

Клиническая картина острой передозировки развивается в первые 24 ч после приема парацетамола в высокой дозе. Симптомы хронической передозировки проявляются через 2-4 сут после повышения дозы препарата.

Симптомы острой передозировки: диарея, снижение аппетита, тошнота, рвота, дискомфорт и/или боль в животе, бледность кожных покровов. При одномоментном введении парацетамола взрослым в дозе 7.5 г и более, а детям - более 140 мг/кг происходит цитолиз гепатоцитов с полным и необратимым некрозом печени, развитием печеночной недостаточности, метаболического ацидоза и энцефалопатии, которые могут привести к коме и летальному исходу. Через 12.8 ч после введения парацетамола отмечается повышение активности печеночных трансаминаз, ЛДГ и уровня билирубина и снижение уровня протромбина.

Симптомы хронической передозировки: развивается гепатотоксический эффект, характеризующийся общими симптомами (боль, слабость, адинамия, повышенное потоотделение) и специфическими, характеризующими поражение печени. В результате может развиваться гепатонекроз. Гепатотоксический эффект парацетамола может осложняться развитием печеночной энцефалопатии (нарушения мышления, угнетение ЦНС, ажитация и ступор), возникновением судорог, угнетением дыхания, комой, отеком мозга, нарушением свертываемости крови, развитием ДВС-синдрома, гипогликемией, метаболическим ацидозом, аритмией, коллапсом. Редко нарушение функции печени развивается молниеносно и может осложняться почечной недостаточностью (тубулярный некроз).

Лечение: введение донаторов SH-групп и предшественников синтеза глутатиона метионина через 8-9 ч после передозировки и N-ацетилцистеина - через 12 ч. Необходимость в проведении дополнительных терапевтических мероприятий (дальнейшее введение метионина, в/в введение N-ацетилцистеина) определяется концентрацией парацетамола в крови, а также временем, прошедшим после его введения.